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Frühe Antibiotika-Gaben verändern Mikrobiom, Gen-Expression im Darm, Immunsystem und Diabetes-Risiko

Bevor ich die vor dem Urlaub begonnene Artikelserie zum Immunsystem, Krebs und Autoimmunerkrankungen zu Ende bringe, möchte ich auf einige neuere Arbeiten über das Immunsystem und das Mikrobiom von Menschen- und Mäusekindern hinweisen. Den Anfang macht eine Studie an jungen NOD-Mäusen:

Antibiotic Therapy During Infancy Increases Type 1 Diabetes Risk in Mice: eine Meldung zu A. E. Livanos et al., „Antibiotic mediated gut microbiome perturbation accelerates development of type 1 diabetes in mice“ (Bezahlschranke, daher nur Abstract gelesen)

Für Typ-1-Diabetes gibt es genetische Risikofaktoren, aber auch Trigger in unserer Lebenweise – anders lässt sich der rasante Anstieg der Prävalenz in den westlichen Ländern im letzten halben Jahrhundert nicht erklären. Schon länger hat man die Veränderung der frühkindlichen Darmflora durch Antibiotika im Verdacht, den Ausbruch der Erkrankung in späteren Jahren zu fördern.

In dieser Studie erkrankten Mäuse des für Typ-1-Diabetes anfälligen NOD-Stamms mit höherer Wahrscheinlichkeit, wenn sie in der ersten Lebensphase mit Antibiotika behandelt wurden. Die Jungmäuse erhielten die erste Tylosin-Gabe, während sie noch gesäugt wurden, und zwei kurz danach. Diese Pulse sollten dem Timing vieler Antibiotika-Behandlungen von Kleinkindern entsprechen.

Mit 32 Wochen war der Anteil der an Diabetes erkrankten männlichen Mäuse im Tylosin-Arm doppelt so hoch wie im Vergleichsarm. Kurz nach den Antibiotika-Gaben veränderte sich zudem die Darmflora der männlichen Tiere; vor allem Bifidobacteria und die Bacteroidales der S247-Familie gingen zurück. Diese Bakterien-Taxa werden beim Menschen mit einer gesunden, ungestörten Darmflora assoziiert: Bifidobacteria helfen Säuglingen, den Zucker aus der Muttermilch abzubauen, und S247-Bacteroidales sind bei isoliert lebenden indigenen Gruppen viel stärker vertreten als bei US-Amerikanern.

Auch das Immunsystem der Mäuse veränderte sich infolge der Antibiotika-Gaben: In der Darmschleimhaut fanden sich weniger Th17-Helferzellen und weniger regulatorische T-Zellen (Tregs), zu deren Aufgaben die Abwehr von Pathogenen gehört. Im Darm der behandelten Mäuse wurde unter anderem das Gen für das Protein Serum-Amyloid A (SAA) schwächer exprimiert. Normalerweise regen Darmbakterien die Darmschleimhautzellen zur Produktion von SAA an, das wiederum Th17-Helferzellen anlockt. Auch der Lipidstoffwechsel der Bakterien und die Expression von Mäusegenen, die an der Cholesterinsynthese beteiligt sind, waren gestört. – Zu prüfen wäre nun, ob Antibiotika bei Menschenkindern ähnlich wirken.

Über- und Unterrepräsentation bakterieller Proteine bei Morbus Crohn

Juste C et al. Bacterial protein signals are associated with Crohn’s disease. Gut Online first, doi:10.1136/gutjnl-2012-303786 (2104)

(Zusammenfassung nur bzgl. der Funktionen der bei M. Crohn über-/unterrepräsentierten Bakterienproteine; deren Verwendbarkeit als qualitative oder gar quantitative diagnostische Marker interessiert mich nicht.)

Abstract: Analyse der bakteriellen Proteine aus dem Darm von Morbus-Crohn-Patienten zeigt: Viele Proteine aus Bacteroides überrepräsentiert (auch im Vergleich zur Zahl der Bacteroides, also echte Überexpression); Funktion: ermöglichen opportunistischen Bakterien Besiedlung der Schleimschichten, Überwindung der Barriere und Schleimhaut-Invasion. Mit der Überexpression der z. T. stark immunogenen Proteine geht eine stärkere IgA-Bedeckung der Bakterienzellen bei Morbus Crohn einher. Unterrepräsentiert (schwach exprimiert) sind v. a. Proteine von Firmicutes und einigen Prevotella-Arten sowie aus unserem eigenen Proteom das Pankreas-Zymogen-Granulamembran-Glykoprotein 2 (oder wie auch immer das auf Deutsch heißen mag), kurz GP2, das normalerweise an Bakterien bindet und so wohl deren Adhäsion am Schleim und damit eine Entzündungsreaktion verhindert.*  Weiterlesen

Zu viel Sauerstoff: Mikrobiom-Dysbiose bei Morbus Crohn

Weitere schnelle Notizen, wie immer noch nicht allgemein verständlich aufbereitet:

Gevers D et al. The treatment-naive microbiome in new-onset Crohn’s disease. Cell Host & Microbe 15, 382-392, March 12, 2014 

Zusammenfassung

Nach bisher widersprüchlichen Angaben über Art der Dysbiose bei Morbus Crohn hier Analyse des Mikrobioms in bislang größter pädiatrischer Morbus-Crohn-Kohorte. Zunahme von Enterobacteriaceae, Pasteurellaceae, Veillonellaceae sowie Fusobacteriaceae und Abnahme von Erysipelotrichales, Bacteroidales sowie
Clostridiales korreliert stark mit Krankheitsstatus. Antibiotika-Gaben verstärken die Abnahme der letztgenannten Bakterienordnungen und damit die Dysbiose – keine gute Idee. Für eine frühe und einfache Diagnose sind Analysen der rektalen schleimhautnahen Darmflora am besten geeignet; Krummdarm- und Fäkal-Mikrobiom sind anders zusammengesetzt und weniger aussagekräftig.

Einleitung + Ergebnisse

Studie an 668 Patienten (447 mit M. Crohn, 221 Kontrollen mit nicht-entzündlichen Darmproblemen) im Alter von 3-17 Jahren; Next-Generation-Sequencing und multivariate Analyse mit Berücksichtigung zahlreicher demografischer und klinischer Kovariaten wie Alter, Geschlecht, Ethnie, Krankheitsschwere, Verhalten und Ort; Mikrobiom-Proben wurden vor Behandlungsbeginn entnommen.

Entzündungen sind stark mit Rückgang des Artenreichtums und mit veränderter Häufigkeit einiger Taxa assoziiert. Neben den bereits etablierten Taxa-Assoziationen (Enterobacteriaceae, Bacteroidales, Clostridiales) wurden positive Korrelationen zwischen M. Crohn und Häufigkeit von Pasteurellaceae (Haemophilus sp.), Veillonellaceae, Neisseriaceae und Fusobacteriaceae gefunden. Ein paar dieser Taxa (darunter Pasteurellaceae und Neisseriaceae) korrelieren negativ mit dem Alter der Patienten, sind also bei den jüngsten am häufigsten.

Bacteroides und Clostridiales waren in der Kontrollgruppe häufiger. Spezifische negative Assoziationen mit M. Crohn: Gattungen Bacteroides, Faecalibacterium, Roseburia, Blautia, Ruminococcus und Coprococcus sowie eine Reihe von Taxa aus den Familien Ruminococcaceae und Lachnospiraceae. Vor allem der Rückgang des entzündungshemmenden Faecalibacterium prausnitzii im Ileum (Krummdarm) ist ein frühes Warnzeichen für Entzündungen.  Weiterlesen

Besonderheiten des Mikrobioms von Kindern, Schwangeren und Morbus-Crohn-Patienten

Lozupone CA et al. Meta-analyses of studies of the human microbiota. Genome Res. 2013 23: 1704-1714 (Open Access)

Da viele Mikrobiom-Studien auf Sequenzierungen derselben Targets im Gen für die bakterielle 16S rRNA (ribosomale RNA) beruhen, sind sie im Prinzip für Metaanalysen geeignet, aber unterschiedliche experimentelle Techniken/Protokolle können subtile biologische Unterschiede überdecken. Proben aus nicht-westlichen ländlichen Kulturen sowie von Kindern lassen sich gut von Proben Erwachsener aus westlichen Kulturen unterscheiden. Das Mikrobiom von Morbus-Crohn-Patienten und von Frauen im letzten Schwangerschaftsdrittel ähnelt eher dem typischen Kinder-Mikrobiom als dem erwachsener Kontrollen.

Für Körperteile typische Taxa: Ruminococcaceae, Bacteroidaceae und Lachnospiraceae im adulten Darm, Lactobacillaceae in der Vagina, Propionibacteraceae/Staphylococcaceae auf  der Haut, Streptococcaceae/Prevotellaceae im Mund.

Alter: Bei Kleinkindern viele Enterococcaceae, Enterobacteraceae, Streptococcaceae, Lactobacillaceae, Clostridiaceae und Bifidobacteraceae, dann innerhalb von 1-3 Jahren Übergang zu Dominanz von Lachnospiraceae, Ruminococcaceae, Bacteroidaceae, Prevotellaceae u. a.  Die Darmflora von Kleinstkindern ähnelt noch stärker der typischen Vaginal- und Hautflora als der Erwachsenen-Darmflora.

Lebensweise/Ernährung: viele Prevotellaceae in Erwachsenen aus ländlichen/nichtwestlichen Kulturen (Burkina Faso, Malawi, Venezuela), viele Bacteroidaceae in Erwachsenen aus westlichen Kulturen (USA, Italien).

Anreicherung kindertypischer Bakterien-Taxa bei Morbus Crohn und gegen Ende der Schwangerschaft: Bei Crohn-Patienten mehr Enterobacteraceae und Lactobacillaceae im Darm, dafür deutlich weniger Lachnospiraceae und unklassifizierte Bacteroidales (erwachsenentypisch) als bei gesunden Kontrollpersonen (Willing et al. 2010). Im letzten Schwangerschaftsdrittel mehr Enterobacteraceae, Streptococcaceae und Enterococcaceae, dafür sind einige erwachsenentypische Lachnospiraceae- und Ruminococcaceae-Familien unterrepräsentiert. Morbus Crohn = starke Entzündung im Darm; interessanterweise sind auch in Stuhlproben von Schwangeren im letzten Trimester Entzündungsmarker wie IFNG, IL2, IL6 und TNF signifikant erhöht.

Biologische Eigenschaften der bei Kindern, Schwangeren und Crohn-Patienten angereicherten Bakterien: Lachnospiraceae insgesamt unterrepräsentiert, aber bestimmte Clostridiales wie Clostridium bolteae gegenüber gesunden, nicht schwangeren Erwachsenen angereichert. Diese „infant/disturbance-adapted taxa“ zeichnen sich durch Gene aus, die vermutlich Resistenz gegen osmotischen und oxidativen Stress sowie bestimmte Stoffwechsel-Fähigkeiten vermitteln.