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Schmerz

Achtung, lang – aber am Ende ist man wirklich schlauer!

Ein schwieriges Thema

Viele Menschen mit Autoimmunerkrankungen leiden unter Schmerzen, die ihre Lebensqualität erheblich mindern und schwer zu bekämpfen sind. Ich bin von starken Schmerzen in den letzten Jahren zum Glück weitgehend verschont geblieben und hatte – wohl auch deshalb – in meinem Buch kein Kapitel über die Zusammenhänge zwischen Schmerz und Autoimmunstörungen vorgesehen. Schließlich ist mein Thema ohnehin schon furchtbar vielschichtig, auch wenn man die Wechselwirkungen zwischen dem (gesunden oder entgleisten) Immunsystem und dem (intakten oder beschädigten) Nervensystem ausklammert.

Aber dann erreichte mich eine ziemlich verzweifelte Anfrage von jemandem, der gerade höllische Schmerzen durchlitt und einen Zusammenhang mit einer Autoimmunerkrankung vermutete. Zwar konnte ich ihm leider nicht helfen; ich gebe grundsätzlich keine Diagnose- oder Therapieempfehlungen ab, da das meine Kompetenzen weit überschreiten würde. Aber mein Interesse war geweckt, und ungefähr zur selben Zeit wies mich ein Freund auf eine gute neue Übersichtsarbeit zu Schmerz bei Autoimmunerkrankungen hin. Und so habe ich mich doch in dieses Feld gestürzt, viel dazu gelesen, mit der fremden Fachterminologie gekämpft und einiges gelernt.

Was ist Schmerz?

Intuitiv weiß jeder, was mit Schmerz gemeint ist, aber es hilft ungemein, sich die genaue Definition anzusehen. Die Internationale Gesellschaft zur Erforschung des Schmerzes (IASP) spricht von einem „unangenehmen, heftigen Sinnes- und Gefühlserlebnis, das mit tatsächlichen oder potenziellen Gewebeschäden einhergeht“. Schmerz ist also kein unmittelbarer Sinnesreiz, sondern das Ergebnis einer aufwändigen Signalverarbeitung in der Peripherie (also etwa am Ort der auslösenden Verletzung), im Rückenmark und im Gehirn. An dieser Signalverarbeitung beteiligen sich neben den Nervenzellen oder Neuronen auch die sogenannten Gliazellen (ein Sammelbegriff für alle Zellen im zentralen Nervensystem, die keine Neuronen sind) und, wie sich inzwischen gezeigt hat, etliche Zellen des Immunsystems.

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An der Schmerzentstehung sind die Nervenendigungen im peripheren Nervensystem (1), das Hinterhorn des Rückenmarks (2) und das Gehirn (3) beteiligt. Das Rückenmark zählt zum zentralen Nervensystem.

Etwas enger gefasst ist ein dem Schmerz verwandter Begriff, die Nozizeption. Noxen (vom lateinischen nocere = schaden) sind potenziell schädliche Reizauslöser physikalischer, chemischer, mikrobieller oder auch psychosozialer Natur, also etwa Hitze, ätzende Stoffe oder Krankheitserreger. Deren rein sinnesphysiologische, also ohne Beteiligung von Bewusstsein oder Gefühlen erfolgende Wahrnehmung (Perzeption) im zentralen Nervensystem (ZNS) heißt Nozizeption.

Die Alarmsignale, die im ZNS ankommen, gehen von spezialisierten freien Nervenendigungen in der Peripherie aus, also zum Beispiel in der Haut eines Fingers, in den sich gerade ein Dorn gebohrt hat. Diese für Schmerzreize empfindlichen Nervenendigungen, die Nozizeptoren, registrieren die Gewebeschädigung und senden dann elektrische Signale aus.

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Große Unterschiede im Immunsystem eineiiger Zwillinge

Nur wenige Forscher beschäftigen sich mit der Entwicklung des gesamten Immunsystems, also all der Komponenten sowohl der angeborenen als auch der erworbenen Abwehr, über das ganze Leben hinweg: von der Geburt bis ins hohe Alter. Hier stelle ich eine dieser wenigen Arbeiten vor:

Petter Brodin et al. (2015): Variation in the Human Immune System Is Largely Driven by Non-Heritable Influences (Open Access)

Die Autoren haben an 105 gesunden Zwillingspaaren, also 210 Personen, 204 Immunsystem-Parameter untersucht, darunter die Häufigkeit von 95 verschiedenen Immunzelltypen, die Konzentration von 51 Zytokinen, Chemokinen und Wachstumsfaktoren im Serum und die Veränderungen dieser Werte nach Anregung der Immunzellen durch Botenstoffe. 78 Zwillingspaare waren eineiig, 27 zweieiig. Bei der großen Mehrheit, nämlich 77 Prozent der Parameter waren die Unterschiede zwischen den Zwillings-Messwerten überwiegend (nämlich zu mehr als der Hälfte) nicht erblich, sondern durch unterschiedliche Umwelteinflüsse bedingt. Die Unterschiede bei 58 Prozent der Immunsystem-Parameter waren sogar ganz überwiegend (zu mehr als 80 Prozent) nicht erblich bedingt. Außerdem unterschieden sich die Immunsysteme älterer Zwillingspaare deutlich stärker als die jüngerer: Der Umwelteinfluss nimmt mit den Jahren zu.

Mit den Jahren entwickeln sich Zwillinge immunologisch immer weiter auseinander, weil unterschiedliche Umwelteinflüsse auf sie einwirken, etwa Impfungen, Infektionen, Allergene oder Nahrung

Mit den Jahren entwickeln sich Zwillinge immunologisch immer weiter auseinander, weil unterschiedliche Umwelteinflüsse auf sie einwirken, etwa Impfungen, Infektionen, Zellgifte oder ihre Kost.

Die Erblichkeit der Parameter wurde anhand von Messungen an eineiigen und zweieiigen Zwillingspaaren ermittelt. Zwischen eineiigen Zwillingen sollten erbliche Faktoren (also Gene und dauerhafte epigenetische Markierungen des Erbguts) zu 100 Prozent übereinstimmen, zwischen zweieiigen Zwillingen dagegen – wie bei anderen Geschwisterpaaren – nur zu 50 Prozent. Umweltfaktoren (darunter auch stochastische epigenetische Veränderungen) sollten dagegen ein- und zweieiige Zwillinge gleichermaßen beeinflussen.

Unter den Immunzelltypen gab es einige wenige, deren Häufigkeit im Blut der Probanden stark erblich bedingt war, also zwischen eineiigen Zwillingen sehr gut übereinstimmte – vor allem naive CD27+-T-Zellen und CD4+-Gedächtnis-T-Zellen. Die Häufigkeit der meisten Zellen der erworbenen (T- und B-Zellen) sowie der angeborenen Abwehr (Granulozyten, Monozyten und NK-Zellen) unterschied sich dagegen zwischen eineiigen Zwillingen praktisch ebenso stark wie zwischen zweieiigen Zwillingen, sodass man annehmen muss, dass Zufälle und Umweltreize wie Infektionen die Werte prägen.

Unter den Zytokinen erwies sich IL-12p40 als besonders stark erblich. Varianten im Gen dieses Proteins werden mit Krankheiten wie Psoriasis oder Asthma in Verbindung gebracht, an denen das Immunsystem beteiligt ist. Bei vielen anderen Zytokinen war der erbliche Einfluss gering.

Schon im Ruhezustand (oben) unterscheiden sich viele Immunparameter zwischen Zwillingen. Eine Anregung des Immunsystems löst bei den wenigen erblich dominierten Parametern gleich starke Veränderungen aus (Zeile 2), bei vielen nicht erblich dominierten Parametern aber ungleich starke Veränderungen, die die Unterschiede zwischen den Basiswerten ausgleichen oder verstärken können.

Schon im Ruhezustand (oben) unterscheiden sich viele Immunparameter zwischen Zwillingen. Eine Anregung des Immunsystems löst bei den wenigen erblich dominierten Parametern (etwa den homöostatischen Zytokinen IL-2 und IL-7, die die Vermehrung von T-Zellen steuern) gleich starke Veränderungen aus (Zeile 2). Bei den vielen nicht erblich dominierten Parametern (etwa IL-6, IL-20 oder IL-21) können die unterschiedlichen Reaktionsstärken die Unterschiede zwischen den Basiswerten ausgleichen oder verstärken.

Das galt sowohl für die Basiswerte, die ohne Stimulation des Immunsystems erhoben wurden, als auch für viele Werte, die nach Anregung einer Immunreaktion ermittelt wurden. Eine stark erbliche Komponente fand sich bei den sogenannten homöostatischen Zytokinen IL-2 und IL-7, die bei einer Aktivierung des Immunsystems für die Vermehrung und die richtige Spezialisierung von T-Zellen sorgen. Die meisten Messwerte variierten jedoch nach der Immunsystem-Stimulation zwischen eineiigen Zwillingen fast ebenso unterschiedlich wie zwischen zweieiigen Zwillingen. Dabei waren schwache und starke Immunsystem-Reaktionen gleichermaßen nicht erblich, also durch Umweltfaktoren geprägt.

Stellt man alle gemessenen Immunsystem-Parameter als Netzwerk dar, in dem voneinander abhängige Größen durch Linien verbunden sind, zeigt sich: Die relativ wenigen Parameter mit starker Erblichkeit sind von Parametern umgeben, deren Variabilität durch die Umwelt bedingt ist. Das könnte erklären, warum bekannte Risiko-Genvarianten für bestimmte Krankheiten des Immunsystems oft nur für einen kleinen Teil des Erkrankungsrisikos verantwortlich zeichnen: Ihr Einfluss wird durch andere, nicht erbliche Faktoren abgepuffert, die zum Beispiel in denselben Signalketten oder Regelkreisen angesiedelt sind.

Der im Laufe des Lebens zunehmende Einfluss der Umwelt, vor allem wohl der Infektions- und Impfgeschichte auf den Zustand des Immunsystems war bei den regulatorischen T-Zellen oder Tregs am auffälligsten: Während ihre Häufigkeit bei jungen Zwillingspaaren gut übereinstimmte (Erblichkeit 0,78 von maximal 1,0), waren die Werte bei alten Zwillingspaaren so gut wie unkorreliert (Erblichkeit 0,24, also knapp über der Nachweisbarkeitsgrenze von 0,2). Besonders großen Einfluss auf das Immunsystem nimmt offenbar das Cytomegalovirus (CMV), das uns – wie andere Herpesviren – ein Leben lang erhalten bleibt. In 16 eineiigen Zwillingspaaren aus der Versuchspopulation war ein Geschwister mit CMV infiziert und das andere nicht. Viele ihrer Immunsystem-Parameter unterschieden sich stark, und zwar sowohl im Basiszustand als auch nach Stimulation.

Die Antikörperproduktion nach einer Grippeschutzimpfung war bei den Zwillingspaaren so gut wie gar nicht erblich beeinflusst, sondern fiel – wohl je nach Impf- und Infektionsgeschichte der Individuen – recht unterschiedlich aus.

Angesichts dieser Ergebnisse ist es kein Wunder, dass unter Geschwistern, die dieselben Risikogenvarianten für Autoimmunerkrankungen erben, oftmals nur eines wirklich erkrankt.

Neutrophile legen Brotkrumenspuren für T-Zellen aus

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Schon lange ist bekannt, dass aktivierte Zellen des Immunsystems mithilfe von Lockstoffen an die Stelle gelotst werden, an der sie benötigt werden – etwa an den Ort einer Infektion, im Fall einer Influenza also zu den virenbefallenen Epithelzellen der Atemwege. Allerdings sind diese Stoffe, Chemokine genannt, löslich; sobald sie in die Gewebsflüssigkeit oder in die Blutbahn ausgeschüttet wurden, werden sie verdünnt oder fortgespült. Daher hat man sich lange gefragt, wie beispielsweise zytotoxische T-Zellen bei einer Grippe so schnell an genau die richtige Stelle gelangen.

Ein Forscherteam um Kihong Lim hat jetzt herausgefunden, dass die Neutrophilen – jene Zellen der angeborenen Anwehr, die als „erste Verteidigungslinie“ gegen eine Influenza besonders früh am Infektionsort eintreffen – bei ihrem geschäftigen Kommen und Gehen eine Art Membran-Schleppe ausbilden, von der sie ständig kleine Membransäckchen abschnüren, die mit dem Chemokin CXCL12 gefüllt sind. Sie legen gewissermaßen Brotkrumenspuren, die umso dichter sind, je näher der Infektionsort ist – einfach aufgrund der Zahl der dort verkehrenden Neutrophilen, ähnlich wie die Duftstraßen der Ameisen in der Nähe des Nests oder einer Nahrungsquelle.

Das Chemokin diffundiert dann langsam aus den Membrankügelchen heraus und steigt den sich nähernden T-Zellen gewissermaßen als Duft in die Nase: Es bindet an deren CXCL12-Rezeptor.

In Mäuse ohne Neutrophile werden die zytotoxischen T-Zellen bei einer Influenza-Infektion zwar aktiviert, aber sie finden die mit den Viren infizierten Zellen in der Luftröhre nur ganz schlecht und bekämpfen die Infektion daher sehr ineffizient.

Literatur: 

Kihong Lim et al.: Neutrophil trails guide influenza-specific CD8+ T cells in the airwaysScience, 4. September 2015, Vol. 349, no. 6252, DOI: 10.1126/science.aaa4352

 

Homing: Organspezifische Moleküle sorgen für den richtigen Passierschein

Nachdem ich in den letzten Wochen im Manuskript von Teil 3 typische Immunreaktionen im Darm und in der Haut geschildert habe, fasse ich hier noch mal grafisch zusammen, wie die T-Zellen, die in den jeweiligen lokalen Lymphorganen aktiviert werden, nach ihrer Rezirkulation durch den Körper an ihren Einsatzort finden:

P1180496_Homing_Darm_Haut_Vitamine_650Oben: Darmzellen – und nur sie – stellen aus unserer Nahrung Vitamin A bzw. Retinsäure her. Dieses Molekül löst in den örtlichen dendritischen Zellen die Herstellung bestimmter Zytokine aus, die wiederum in den T-Zellen, die von den dendritischen Zellen aktiviert werden, die Produktion darmspezifischer Lockstoff-Rezeptoren bewirken. Der Darm wird diesen T-Zellen gewissermaßen als Heimatort in den Pass eingetragen, und wenn sie bei ihrer Wanderung durch die Blutgefäße in eine Gegend kommen, die die entsprechenden Lockstoffe herstellt, beenden sie ihre Reise und nehmen ihre Arbeit auf.

Unten: In den Hautzellen – und nur in ihnen – entsteht durch die UV-B-Strahlung Vitamin D3. Dieses Molekül löst in den dendritischen Zellen der Haut die Herstellung von Substanzen aus, die dann in den aktivierten T-Zellen die Produktion hautspezifischer Lockstoff-Rezeptoren bewirken. In den Pass dieser T-Zellen wird also die Heimat Haut eingetragen. Entsprechend beenden sie ihre Reise durch die Blutgefäße, sobald sie hautspezifische Chemokine wahrnehmen.

Nach diesem Prinzip gelangen auch alle anderen T-Zellen an ihren jeweiligen Einsatzort. Durch die Rezirkulation nach ihrer Aktivierung können die T-Zellen organ- oder gewebespezifischen Pathogene nicht nur in der engsten Umgebung ihres Aktivierungsorts bekämpfen, sondern im gesamten Organ oder Gewebe. Und dass sie ihre Heimatadresse chemisch wiedererkennen, verhindert, dass sie an völlig falschen Orten ihr Pulver verschießen oder gar Schaden anrichten.

(Nachtrag: Wie die T-Zellen beim Homing vorgehen, habe ich hier schon mal skizziert.)

Low-Level-Lasertherapie bei Hashimoto-Thyreoiditis

Ich bin kein Fan der sogenannten Komplementär- oder Alternativmedizin, der die Low-Level-Lasertherapie (LLLT) bislang offenbar zugerechnet wird. Dennoch bespreche ich hier zwei Arbeiten, die aus der ersten klinischen Studie zur Behandlung von Hashimoto-Thyreoiditis mit LLLT hervorgegangen sind. Es bleibt abzuwarten, ob weitere klinische Studien anderer Forschergruppen – auch bei anderen Indikationen und mit längeren Nachbeobachtungszeiträumen – die Wirksamkeit bestätigen.

Der Bedarf an wirksamen ergänzenden Therapien neben der Gabe von L-Thyroxin und ggf. Selen ist bei Hashimoto-Thyreoiditis jedenfalls groß, denn vielen Patientinnen und Patienten geht es trotz sauber eingestellter Hormongaben nicht gut.

Beide Arbeiten stammen von einer Forschergruppe in São Paulo, Brasilien:

Danilo B. Höfling et al.: Clinical Study: Assessment of the Effects of Low-Level Laser Therapy on the Thyroid Vascularization of Patients with Autoimmune Hypothyroidism by Color Doppler Ultrasound. ISRN Endocrinology (2012), 9 Seiten (Open Access)

Danilo B. Höfling et al.: Low-level laser in the treatment of patients with hypothyroidism induced by chronic autoimmune thyroiditis: a randomized, placebo-controlled clinical trial. Lasers Med Sci (2013) 28:743-753 (Paywall)

Die Autoren nennen die Hashimoto-Thyreoiditis durchgängig „chronic autoimmune thyroiditis“ oder CAT. Gemeint ist, wie Definition und Diagnosekriterien zeigen, dasselbe.

Der mutmaßliche Wirkmechanismus hinter der LLLT: Das Laserlicht soll auf Photoakzeptoren in der Atmungskette der Zellen einwirken, wahrscheinlich auf die Cytochrom-c-Oxidase. Dadurch soll die Produktion von ATP, reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) und Stickstoffmonoxid (NO) angeregt werden und der innerzelluläre Kalziumspiegel steigen. Daraufhin sollen die Zellen mehr Wachstumsfaktoren und Zytokine produzieren, die die Gewebsreparatur fördern. Rotlicht- oder Nahinfrarot-Laser scheinen in vitro die Serumkonzentration proinflammatorischer Zytokine zu senken, darunter TNF-α, IFN-γ, IL-1β, IL-2, Il-6 und IL-8. Zugleich steigern LLL offenbar die Produktion von entzündungshemmenden, regulatorischen Zytokinen.

In der klinischen Studie wurden 43 Patienten mit Hashimoto-Thyreoiditis, die hormonell gut eingestellt waren, randomisiert einer Laserbehandlungsgruppe (23 Personen) und einer Placebogruppe (20 Personen) zugeordnet. Unter den 43 Personen, die den Einschlusskriterien genügten (u. a. TSH, T3 und T4 im Normbereich, kein zusätzlicher M. Basedow, keine andere schwere Erkrankung) und an der Studie teilnehmen konnten, war nur ein Mann. Die Behandlung bestand aus 10 Bestrahlungssitzungen innerhalb von 5 Wochen.   Weiterlesen

Dickdarmbakterien regulieren über kurzkettige Fettsäuren unser Immunsystem

J. K. Nicholson etl al: Host-Gut Microbiota Metabolic Interactions. Science 336, 08.06.2012, 1262-1267: Firmicutes wie Eubacterium, Roseburia, Faecalibacterium und Coprococcus zerlegen für den menschlichen Organismus unverdauliche Ballaststoffe wie Hemizellulosen im Dickdarm in kurzkettige Fettsäuren wie Buttersäure, Essigsäure oder Proprionsäure. Diese senken den pH-Wert im Dickdarm, hemmen durch die Ansäuerung das Wachstum von Pathogenen wie Salmonellen, stimulieren die Wasser- und Natriumabsorption, beteiligen sich an der Cholesterinsynthese, versorgen die Darmepithelzellen und einige Darmbakterien mit Energie und stimulieren die Leptinproduktion in Adipozyten (zumindest in Zellkulturen und Mäusen).   Weiterlesen