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Westliche Kost löst in neuem Tiermodell für Morbus Crohn Dysbiose und E.-coli-Invasion aus

Martinez-Medina M et al. Western diet induces dysbiosis with increased E coli in CEABAC10 mice, alters host barrier function favouring AIEC colonisation. Gut 2014;63:116-124

Hold GL. Western lifestyle: a ‚master‘ manipulator of the intestinal microbiota? Gut 2014;63-1 (Kommentar zu Martinez-Medina M et al. 2014)

Gegenstand der Studie an einem neuen Maus-Modell für Morbus Crohn: Auswirkungen fett- und zuckerreicher „westlicher Kost“ auf die Zusammensetzung der Darmflora, den Zustand der Darmschleimhaut und die Anfälligkeit für AIEC-Infektionen in CEABAC10-Mäusen, die bestimmte humane Zelladhäsionsmoleküle (CEACAMs) exprimieren. AIEC = adhärent-invasive Escherichia coli.

Westliche Kost ist mit reduzierter Darmflora bei gleichzeitiger Zunahme von schleimabbauenden Bakterien aus dem Stamm Bacteroidetes (Gruppe Bacteroides/Prevotella) sowie Ruminococcus torques (Familie Lachnospiraceae, Stamm Firmicutes) assoziiert, wobei die genetischen Anlagen des Wirts sein Mikrobiom ebenfalls beeinflussen.

Zunahme der AIEC in den Mäusen entspricht der Situation in Morbus-Crohn-Patienten, vor allem, wenn deren Ileum (Krummdarm) betroffen ist: AIEC haben Typ-I-Pili und Geißeln, die an CEACAM6 binden – ein typisches Oberflächenprotein, das durch das Bakterium und auch durch proinflammatorische Zytokine des Wirts hochreguliert wird. Hochregulierung -> noch mehr von diesen Bakterien in der Lamina propria (Bindegewebsschicht unter dem Epithel der Schleimhaut) und in Makrophagen; Bakterien überleben in deren Phagolysosomen.

Verschiebung der Mikrobiom-Zusammensetzung -> Darmschleimhaut wird durchlässiger, Barrierefunktion (Zahl der Becherzellen, Mucin-Expression, Dicke der Schleimschicht) beeinträchtigt, Expression von Genen der angeborenen Abwehr verstärkt, Entzündungskaskaden hochgeregelt: mehr Nod2 (intrazellulärer Rezeptor, der Bakterienzellwandbestandteile erkennt) und TLR5 (Rezeptor, der Flagellin erkennt) -> MAP-Kinase-Weg und NF-κB-Signalweg -> Sekretion entzündungsfördernder Zytokine wie TNFα.

AIEC profitiert als opportunistisches Pathogen (Pathobiont) von den lokalen Bedingungen, die bei entsprechender genetischer Disposition durch westliche Kost geschaffen werden.

Zusammenfassung des Morbus-Crohn-Modells in Abb. 6: Westliche Kost (Ursache 1) -> Dysbiose -> leichte Entzündung (TNFα hochreguliert); bei genetischer Disposition des Wirts (CEACAM-Überexpression, Ursache 2) -> stärkere Dysbiose; bei Gegenwart von AIEC-Keimen (Ursache 3) -> Besiedlung des Darms durch den Pathobionten -> Entzündung verstärkt (TNFα noch weiter hochreguliert). Barrierefunktion wird immer schwächer, Immunreaktion immer stärker.

Offene Frage: Übertragbarkeit der Tierversuchsergebnisse auf Menschen; anderes Mikrobiom, andere Immunreaktionen …

Mikrobiom und Autoimmunerkrankungen, V

Lora V. Hooper et al.: Interactions Between the Microbiota and the Immune System. Science 336(6086), 1268-1273, DOI: 10.1126/science.1223490

(Notizen nur zu den Teilen, in denen es um AIE geht)

In Tiermodellen, in denen Tregs fehlen, fördern Th1- und Th17-Zellen sowie IL-23-abhängige lymphoide Zellen der angeborenen Immunabwehr (innate lymphoid cells = ILCs) Colitis. Vermutlich werden auch beim Menschen CEDs durch ein Ungleichgewicht zwischen den verschiedenen Immunzelltypen ausgelöst, das wiederum von den Kommensalen beeinflusst wird. Dafür sprechen z. B. die starke Kopplung von Morbus Crohn an IL23R-Polymorphismen und von schwerer Enterocolitis an IL10– und IL10R-Mutationen.

Bei keimfrei aufgezogenen Mäusen ist der Verlauf von Arthritis, EAE (MS-Modell) oder Colitis i. A. schwerer als bei Mäusen mit normalem Mikrobiom. Bei Tiermodellen für Th17-abhängige Arthritis und EAE reicht eine Assoziation mit segmentierten filamentösen Bakterien (SFB) aus, um die Krankheit auszulösen. In all diesen Modellen hat die Vermehrung der Th17-Zellen im Darmschleimhaut-Immunsystem systemische Auswirkungen. Die Antigenspezifität dieser Zellen muss noch geklärt werden.   Weiterlesen

Die Architektur des Darmimmunsystems

A  Dünndarmlumen
B  Dünndarmzotte
C  Schleimschicht
D  Becherzelle mit ihren schleimbildenden Ausscheidungen
E  Darmepithelzelle
F  zuführende Lymphgefäße
G  mesenterialer Lymphknoten: Präsentation von Antigenen
H  Auswanderung aktivierter Lymphozyten in den Blutkreislauf
I  Krypta
J  Paneth-Zellen, die antibakterielle Substanzen absondern
K  M-Zelle, die Antigene aus dem Lumen einschleust
L  Peyer-Plaque mit Lymphfollikeln

(Erläuterungen folgen im Buch.)

Schleim: zäh, fesselnd und antibakteriell

Die Schleimstoffe oder Mucine, die von den Becherzellen im Darmepithel abgesondert werden, polymerisieren (= vernetzen sich) im Darmlumen zu einer Matrix.

In die innere Schleimschicht sind antibakterielle Substanzen aus den Epithelzellen eingebettet, die schädliche Bakterien bekämpfen, welche dem Epithel trotz der Zähigkeit des Schleims zu nahe gekommen sind – z. B. das „klebrige“ Lektin RegIIIy und das Peptid α-Defensin, das wegen seiner vielen positiv geladenen und hydrophoben Aminosäuren besonders gern an negativ geladene, cholesterinarme Bakterienmembranen andockt.

Januswürmer

Hakenwürmer und andere Darmparasiten können einerseits unsere Gesundheit beeinträchtigen, da sie sich in der Darmschleimhaut festbeißen und von unserem Blut leben. Andererseits deutet einiges darauf hin, dass sie unser Immunsystem am Überschießen hindern, indem sie die Produktion regulatorischer T-Zellen (Tregs) anregen, die die Aktivität der T-Helfer- und -Effektorzellen hemmen.

Ausgewachsene Würmer sind einfach zu groß, als dass Antikörper oder Phagozyten etwas gegen sie ausrichten können. Daher regelt unser Körper bei einem chronischen Wurmbefall die Immunantwort, die mehr Schaden als Nutzen anrichten würde, nach einer Weile herunter. Der Mangel an Tregs im Körper von Menschen, die in einer parasitenarmen Umgebung aufwachsen, könnte eine Mitursache etlicher Autoimmunerkrankungen und autoentzündlicher Erkrankungen sein.

Die Lebensräume der „bad guys“

Welche Maßnahmen das Immunsystem gegen einen Krankheitserreger ergreift, hängt auch von seinem Aufenthaltsort ab: Antikörper können Antigene zum Beispiel nur außerhalb von Zellen erkennen, zur Vernichtung markieren oder außer Gefecht setzen. Auch die Zellen der Immunabwehr können nur in den Zellzwischenräumen und in der Blutbahn patrouillieren und weder auf unsere Oberhaut noch in andere Zellen wandern. Befallene Körperzellen machen sich aber durch Oberflächenmarker bemerkbar und werden dann z. B. von Phagozyten vertilgt.

Oben links: Viele Bakterien leben auf unserer Haut. Die meisten sind gutartig, ja, sie verteidigen uns sogar gegen Krankheitserreger, indem sie ihnen den Platz wegnehmen oder chemische Substanzen ausscheiden, die den Erregern schaden oder unseren Körper frühzeitig vor einem Angriff warnen. Gelegentlich mischen sich jedoch Schurken unter unsere Hautflora.

Oben rechts: Im Darmlumen tummeln sich ebenfalls zahlreiche Bakterien. Solange sie dem Darmepithel und dem von den Epithelzellen ausgeschiedenen schützenden Schleim nicht zu nahe kommen, bleiben sie unbehelligt.

Mitte links: Auch in den Zellzwischenräumen können sich Erreger ansiedeln. Hier müssen sie allerdings vor patrouillierenden Immunzellen und vor Antikörpern auf der Hut sein.

Mitte rechts: Etliche Bakterien und Viren dringen in unsere Zellen ein. Die Bakterien leben dort im Zytoplasma, während …

Unten rechts: … das Erbgut der Viren in den Zellkern gelangt und sich dort unter unser eigenes Erbgut mischt, um die Vermehrungsmaschinerie unserer Zellen zu nutzen. (Die Virenhüllen bleiben draußen, anders als es diese Skizze suggeriert – aber nacktes Viren-Erbgut ist schwer zu visualisieren.)

Unten links: Die Phagozyten unseres Immunsystems verschlingen Erreger und sollen sie eigentlich in ihren Vesikeln mit Hilfe von Enzymen und aggressiven Sauerstoffverbindungen abtöten und verdauen. Etliche Erreger haben aber Abwehrmechanismen entwickelt, sodass sie in den Verdauungsvesikeln überleben können.