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Abb. 234: Steuerungssequenzen und Enhancer beeinflussen Krankheitasrisiken

Ob ein Gen abgelesen wird und wie stark, hängt nicht nur von den DNA-Sequenzen in seiner Promotor-Region ab, an die die Transkriptionsmaschinerie andockt (Auto mit mRNA-Schwänzchen). Die DNA muss auch dekondensieren, sich also von den Nukleosomen (Zylinder im Hintergrund) lösen und zum lockeren Faden werden. Oft steuern auch sogenannte Enhancer
aus größerer Entfernung die Gen-Ablesung. Diese Fernsteuerung erfolgt über Proteine, die sich an die DNA anlagern und sie krümmen (Rinne links), in Schlingen legen (Figürchen in der Mitte) oder zusammenfalten (Büroklammern rechts). Dadurch gelangen DNA-gebundene Signale in die Nähe der zu beeinflussenden DNA-Sequenz (Startfahne und Stopzeichen).

Kleine Varianten in Steuerungssequenzen können das Risiko von Autoimmunerkrankungen
erhöhen, indem sie die Transkription eines Gens erleichtern oder erschweren. Wegen der oft beträchtlichen Entfernung zwischen Steuerungssequenz und Wirkungsort sind solche Zusammenhänge nicht leicht nachzuzweisen.

Sie dürfen diese Zeichnung gerne in Folien etc. übernehmen, sofern Sie die Quelle angeben: Dr. Andrea Kamphuis, https://autoimmunbuch.de

Abb. 188: Toleranz oder Entzündung – eine Frage der Position

Oben: Nehmen Rezeptoren vom Typ TLR-9 an der apikalen Seite ein Bakterium, ein Bakterien-Bruchstück oder bakterielle DNA wahr (1), wird im Zytoplasma ein Transkriptionsfaktor enzymatisch von seinem Inhibitor abgetrennt (2). Der so aktivierte Transkriptionsfaktor wandert in den Zellkern und dockt an die DNA an (3). Daraufhin werden bestimmte Gene transkribiert; es entstehen also bestimmte mRNA-Moleküle (4). Diese mRNA wird aus dem Kern ins Zytoplasma geschleust und dort von der Translationsmaschinerie in Polypeptide übersetzt (5). Die Polypeptidketten falten sich zu Proteinen zusammen und werden an ihren Wirkungsort transportiert. Im Falle einer apikalen Stimulation der Rezeptoren durch die harmlose Darmflora sorgen sie dafür, dass die Rezeptoren auf weitere Reize nicht mehr reagieren (Toleranz, 6) und dass die Bakterien mehr Abstand zum Epithel halten (7).

Unten: Bei einer basalen Reizung reagieren die Enterozyten ganz anders: Nehmen die Rezeptoren an der dem Gewebe zugewandten Seite Bakterienbestandteile wahr (1), weist das auf eine Infektion hin. Daher wird ein anderer Transkriptionsfaktor aktiviert (2) und bewirkt im Zellkern (3) die Ablesung anderer Gene. Die mRNA gelangt ins Zytoplasma (4) und wird dort zu anderen Proteinen transkribiert (5), z. B. zu entzündungsfördernden Zytokinen. Diese werden ins Gewebe abgeschieden (6) und alarmieren die Immunzellen (7), sodass eine Abwehrreaktion in Gang kommt.

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Abb. 75: Transkription und Translation

Bei der Transkription wird die Erbinformation im Zellkern von DNA auf mRNA übertragen – so, wie man eine Anleitung aus einem Buch abschreibt.

Bei der Translation wird außerhalb des Zellkerns mithilfe der mRNA ein Protein synthetisiert, Aminosäure für Aminosäure – so, wie man auf der Basis einer Strickanleitung einen Pullover strickt.

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Abb. 62: Der Grundbaustein der DNA

Das DNA-Nukleotid Desoxycytidinphosphat (links) ist die Entsprechung zum RNA-Nukleotid aus der vorigen Abbildung. Seine Base Cytosin (C) kann von einem Enzymen methyliert werden. Dabei wird ein Wasserstoffatom an einem der Kohlenstoffatome des Rings durch eine Methylgruppe (CH3) ersetzt (Mitte). Das Enzym methyliert allerdings nur Cytosin in Nukleotiden, an die sich ein Nukleotid mit der Base Guanin (G) anschließt (rechts, CpG; das p steht für die Phosphatgruppe zwischen den beiden Nukleosiden). Durch diese Methylierung wird das entsprechende Gen schwer ablesbar.

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Abb. 60: Geordnete Kondensation

Geordnete Kondensation: In ihrer kompakten Transportform während der Zellkernteilung ist die DNA um den Faktor 50.000 komprimiert. Die Chromosomen sind dann etwa 700-mal dicker als eine Doppelhelix. Die von DNA umwundenen Nukleosomen lagern sich dicht zusammen,
und dieses Chromatin bildet Schlaufen erster und zweiter Ordnung.

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Abb. 57: DNA-Replikationsgabel

An einer sogenannten Replikationsgabel entstehen aus einem DNA-Doppelstrang zwei, die genau dieselben Erbinformationen enthalten: Die Abfolge der Puzzleteile – Nukleotide genannt – bleibt gleich. Jedes Nukleotid besteht aus einem Zucker, einer Phosphatgruppe und einer Base (s. o.). An der Verdopplung sind zahlreiche Enzyme beteiligt: Die Topoisomerase (T) windet die Doppelhelix auseinander, damit der Doppelstrang zugänglich wird. Die Helikase (H) mach aus dem Doppelstrang zwei Einzelstränge. Die Polymerasen (P) ergänzen jedes Nukleotid um das passende Gegenstück. Dabei wachsen beide neuen Einzelstränge in 5′-zu-3′-Richtung: in Richtung der Puzzleteil-Pfeile. Die Gabelung verschiebt sich allmählich nach links. Der obere der beiden neuen DNA-Stränge wächst einfach in dieselbe Richtung. Der untere neue Strang muss von links nach rechts wachsen, also notgedrungen stückchenweise. Dazu stellt die Primase
(PR) in bestimmten Abständen sogenannte Primer bereit, an denen jeweils ein neues Fragment beginnt. Wenn ein Fragment an den vorhergehenden Primer stößt, werden die Stücke verbunden. Weiter rechts (nicht im Bild) winden sich die beiden neuen Doppelstränge wieder zu Doppelhelices.

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Abb. 56: DNA

Ausschnitt aus einem DNA-Einzelstrang mit den immer gleichen verketteten Zucker- und Phosphat-Einheiten (links) sowie vier unterschiedlichen Nukleobasen (rechts). Das obere
Ende, an dem eine Phosphatgruppe am 5. Kohlenstoffatom des letzten Zuckers hängt, wird 5′-Ende genannt. Am 3′-Ende unten ist das 3. Kohlenstoffatom des Zuckers mit der nächsten
Phosphatgruppe verknüpft. An den DNA-Strang mit der Basenfolge TAGC kann sich ein komplementärer Strang anlagern: T verbindet sich stets mit A, C mit G. Da die Basen nicht genau plan zu den Zuckern stehen, windet sich der Doppelstrang zur Schraube auf, der berühmten Doppelhelix.

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Abb. 54: Chromatin-Dekondensation

Das Chromatin in unseren Zellkernen besteht aus DNA (hier als schwarzes Kabel dargestellt; bei höherer Auflösung wäre die Doppelhelix zu erkennen) und Nukleosomen: kurzen Zylindern aus verschiedenen Histonen, die als Kabelrollen dienen. (a) Die DNA ist im Ruhezustand knapp zweimal gegen den Uhrzeigersinn um jedes Nukleosom gewickelt. Soll ein Gen abgelesen werden, lösen Zellkern-Enzyme die DNA von den Nukleosomen (sogenannte Dekondensation): Entweder rollen sie die Nukleosomen beiseite (b), oder sie drücken sie aus den DNA-Windungen heraus (c).

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Die DNA-Replikationsgabel

Ich überarbeite gerade ein Grundlagenkapitel des Buches, den „Crashkurs Biologie“. Was noch fehlte: eine Illustration zur Replikation, also zur Verdopplung der DNA-Doppelhelix. Die Darstellung ist stark vereinfacht; tatsächlich sind an dem Vorgang weit mehr Enzyme und Stützproteine beteiligt.

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Ein DNA-Einzelstrang hat chemisch unterschiedliche Enden, 5′ und 3′ genannt, und die beiden Einzelstränge in der Doppelhelix verlaufen in entgegengesetzte Richtung. Wachsen kann ein neuer Strang nur in 5′-zu-3′-Richtung: in Richtung der Pfeile an den Seiten der Puzzleteile. Die Gabelung, an der der alte Doppelstang in zwei Einzelstränge aufgeteilt wird, verschiebt sich allmählich nach links. Der obere der beiden neuen DNA-Stränge kann einfach kontinuierlich in dieselbe Richtung wachsen. Der untere neue Strang muss dagegen von links nach rechts wachsen, also notgedrungen stückchenweise. An jeder Startfahne beginnt ein neues Fragment; wenn es rechts an das vorige Fragment stößt, verbindet ein weiteres Enzym die Enden.

Die Enzyme: T = Topoisomerase, H = Helikase, Pr = Primase, P = Polymerasen