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Fische sind cool: Eine Just-so-Story über die Konsequenzen der Warmblütigkeit

Vor gut 120 Jahren, im Jahr 1902, veröffentlichte der britische Autor Rudyard Kipling eine Geschichtensammlung mit dem Titel „Just So Stories for Little Children“: logisch klingende, aber frei erfundene Erklärungen dafür, wie Tiere zu ihren auffälligsten Merkmalen gekommen sind, etwa das Kamel zu seinem Höcker oder der Elefant zu seinem Rüssel. Ihren Titel verdankt die Sammlung der Forderung seiner jungen Tochter, dass er die Geschichten „genau so“ erzählen oder vorlesen müsse, jeden Abend exakt gleich. In Anlehnung an Kipling bezeichnen Evolutionsbiologen schwer überprüfbare (oder zumindest noch nicht überprüfte), aber verführerisch einleuchtend klingende Erklärungen für die evolutionäre Herausbildung von tierischen Merkmalen oder menschlichen Eigenschaften als Just-so-Stories.

Die roten Blutkörperchen oder Erythrozyten der Säugetiere sind scheibenförmig und in der Mitte dünner als am Rand, denn sie enthalten keinen Zellkern und keine Organellen, dafür aber viel Hämoglobin, um Sauerstoff aus den Lungen über die Blutbahn in die Organe zu transportieren:

In Fischen, Amphibien und Reptilien haben die Erythrozyten dagegen einen Kern, und sie übernehmen wichtige Aufgaben im Immunsystem. So helfen sie bei der Bekämpfung von Viren-, Bakterien- und Pilz-Infektionen, etwa durch die Ausschüttung von Botenstoffen und reaktiven Sauerstoffspezies oder durch die Bindung, Aufnahme, Verarbeitung und Präsentation von Antigenen. Zwar enthalten sie auch Hämoglobin und dienen dem Sauerstofftransport, aber daneben sind sie vollwertige, wehrhafte Immunzellen:

Dass die roten Blutkörperchen der Säugetiere ihre Kerne kurz nach der Entstehung im Knochenmark abstoßen, klingt zunächst nach einem Rückschritt. Denn da sie ohne Kerne und Organelle keine Proteine mehr produzieren können, spielen sie im Immunsystem der Säuger eine so untergeordnete Rolle, dass sie in Listen der Zelltypen des Immunsystems meist gar nicht aufgeführt werden. Stattdessen konzentrieren sich die abgeflachten Zellen ganz auf den Sauerstofftransport; das Hämoglobin macht 90 Prozent ihres Trockengewichts aus.

Über den Grund für den Verlust des Zellkerns der Säugetier-Erythrozyten kursiert eine Just-so-Story: Fische, Amphibien und Reptilien sind wechselwarme (poikilotherme oder ektotherme) Tiere, deren Körpertemperatur von der Umgebungstemperatur abhängt. Säugetiere sind dagegen gleichwarme (homoiotherme oder endotherme) Tiere, umgangssprachlich auch Warmblüter genannt. In dem meisten Lebenslagen müssen sie viel Energie aufwenden, um ihren Körper aufzuheizen. Dadurch sind sie weniger abhängig vom Wetter, können beispielsweise ihre Jungen im Leib austragen und vielfach auch im Winter aktiv bleiben. Um die Wärme zu generieren, braucht ihr Gewebe viel Energie, und um Energieträgermoleküle wie ATP aufzubauen, braucht es sehr viel Sauerstoff. Den schaffen die roten Blutkörperchen herbei. Also weg mit deren Zellkernen, her mit Unmengen an Hämoglobin, um den Körper mit Sauerstoff zu versorgen!

Klingt logisch – zumal Säugetiere ja zumeist an Land leben und nicht ständig in einer Bakterien- und Virensuppe herumschwimmen, während Fische und auch Amphibienlarven das Wasser sogar durch ihre Kiemen filtern, also ständig sehr eng mit vielen Krankheitserregern in Berührung kommen.

Aber … Moment mal! Was ist denn mit den Vögeln? Auch sie sind gleichwarm, brauchen also meistens viel Energie, um sich gegenüber der Umgebung aufzuheizen. Und ihre roten Blutkörperchen?

Tja: Die haben trotzdem Zellkerne. Damit fällt die einleuchtende Erklärung für den Kernverlust der Säugetier-Erythrozyten in sich zusammen wie ein Kartenhaus.

Nicht immer sind Just-so-Stories so leicht zu erkennen. Wir Menschen haben das Bedürfnis, Dinge zu begreifen, und verspüren oft eine tiefe Befriedigung, wenn wir auf eine nachvollziehbare Erklärung für ein Phänomen stoßen. Im Autoimmunbuch und im Friendly-Fire-Blog bin ich besonders anfällig für Just-so-Stories, denn ich schreibe dies alles ja in erster Linie, um mir selbst und anderen Interessierten unser Immunsystem und die Entstehung von Autoimmunerkrankungen begreiflich zu machen. Denn je besser ich die unheimlichen Entgleisungen meines Immunsystems verstehe, desto weniger ängstigen sie mich. Auch wenn ich skeptisch und wachsam zu bleiben versuche, wird bestimmt die eine oder andere evolutionsbiologische oder ökologische Herleitung im Buch und im Blog schlecht altern. Aber das nehme ich in Kauf.

Jack/Du Pasquier: Evolutionary Concepts in Immunology, Teil 3: erworbene Abwehr

Biomphalaria glabrata, Quelle: Fred A. Lewis, Yung-san Liang, Nithya Raghavan & Matty Knight, CC BY 2.5

Teil 1Teil 2

Aus dem dicken 4. Kapitel des Buchs notiere ich hier nur diejenigen Stellen, die für Band 2 des Autoimmunbuchs relevant werden könnten. Wie in den bisherigen Notizen zum Buch löse ich Abkürzungen nicht auf usw.; daher liest sich das Folgende nicht schön und bleibt für Leute, die sich mit der Biologie des Immunsystems nicht auskennen, kryptisch.

Somatische Evolution von Immunsystemen, die Protein-Sensoren verwenden: Wird die Schnecke Biomphalaria glabrata von parasitären Würmern angegriffen, sammeln die Rezeptorgene aus der FREP-Familie (fibrinogen-related protein) zufällige somatische Mutationen (Genkonversion sowie Punktmutationen) an, was offenbar hilft, die Parasiten abzuwehren, deren Antigene sich rasch ändern. [Adema C.M. 2015, Fibrinogen-Related Proteins (FREPs) in Mollusks: FREPs sind Plasma-Lektine, die auf Antigene reagieren und 1-2 Immunglobulin-Domänen enthalten. Sie sind sehr polymorph, jede Schnecke hat ein anderes, zudem dynamisches Repertoire. Da nichts auf eine Selektion besonders wirksamer Varianten oder ein immunologisches Gedächtnis hinwiest, verleiht die FREP-Diversifizierung der Schnecke wohl eine antizipative, aber nicht adaptive Immunität.] Dieser Mechanismus blieb eine Fußnote in der Geschichte des Immunsystems; echte proteinbasierte adaptive Abwehr kam erst bei den Wirbeltieren auf.

Toleranz bei Kieferlosen: Jedes hinreichend große Antigen-Repertoire, das durch zufällige Mutationen entsteht, geht zwangsläufig mit tödlichen Autoimmunreaktionen einher. Mit jeder adaptiven Abwehr muss also zugleich ein mächtiger Mechanismus entstehen, der Rezeptoren, die auf Elemente des Selbst reagieren, unterdrückt oder eliminiert. Auch bei den Neunaugen und Schleimaalen muss es einen solchen Toleranzmechanismus geben; er ist aber noch völlig unbekannt!

MHC-Polymorphismus: MHC Klasse I wird auf jeder Zelle mit Zellkern exprimiert, MHC Klasse II auf APC und weiteren Zelltypen -> massives Investment von Energie und Metaboliten. Die Zahl der MHC-Varianten in einem Individuum ist ein Trade-off zwischen diesem Ressourceneinsatz und dem Fitnessgewinn durch ein Peptid-erkennendes T-Zell-System. [Buch: siehe Fische, bei denen Weibchen durch die Partnerwahl die MHC-Diversität im Nachwuchs nicht zu maximieren, sondern auf ein optimales = mittleres Niveau zu bringen versuchen!]

Wechselwarme Wirbeltiere, die keine Keimzentren in den Lymphknoten haben, haben entsprechende Schwierigkeiten, ihre Immunantwort „reifen“ zu lassen (somatische Hypermutation usw.).

Vinuesa C. G. et al. 2016: „Immunity operates on the edge of autoimmunity. The more potent an immune response is, the greater the risk of auto-reactivity an self-harm.“

Gute Erklärung für Klassenwechsel in B-Zellen von Kiefermäulern: B-Zellen sammeln und analysieren Informationen über Zytokine u. a. Faktoren in ihrer direkten Umgebung und entscheiden anhand dessen, welches Effektorsystem  mit dem antigenbindenden Teil des BCR verknüpft wird: Aktivierung Komplementsystem, Phagozytose durch Makrophagen, Schleimhaut mit löslichen Rezeptoren = Antikörpern präparieren, AK durch Plazenta schicken … Das lässt sich am besten erreichen, wenn der ganze antigenbindende Teild es BCR als Modul auf eine Reihe verschiedener konstanter Regionen gepfropft wird, die die Effektorfunktion des Moleküls festlegen -> Klassenwechsel-Rekombination.

Diversität der V-, D-, J-Module, durch deren Rekombination BCR, AK und TCR entstehen: Je größer die Genfamilien werden, desto geringer ist der Selektionsdruck auf jede einzelne Variante -> Mutationen sammeln sich an -> Verfall zu Pseudogenen. Kaninchen und Hühner sowie weitere Wirbeltiere haben nur ein einziges intaktes V-Segment. Sie lösen das Problem der zu geringen Vielfalt mit der „Methode Neunauge“: Nachdem RAG-Rekombinase das letzte verbleibende V-Gensegment mit D und J verbunden hat, wird durch AID-vermittelte Genkonversion Information aus den Pseudogenen in das rearrangierte VDJ-Gensegment hineinkopiert.

Selektive Nische, in der mehrfach adaptive Abwehr entstand: Proteinbasiertes antizipatives adaptives IS erfordert sehr große Zahl unterschiedlicher Rezeptoren. Da jeder Lymphozyt nur 1 spezifischen Rezeptor trägt, müssen ständig sehr viele Lymphozyten produziert werden, von denen die meisten gleich wieder einkassiert werden und unter den Überlebenden die meisten nie dem passenden Antigen begegnen. Metabolisch kostspielig, lohnt sich nicht für kleine, kurzlebige Vielzeller mit wenigen Immunzellen wie Würmer oder Taufliegen. Erst zu Beginn der Wirbeltier-Evolution wurde die Generationslücke zwischen sich schnell reproduzierenden Pathogenen und immer größeren und langlebigeren Tieren groß genug, dass sich der Unterhalt eines adaptiven IS lohnte.

Evolutionäre Beziehung zwischen adaptiven Abwehrsystemen der Kieferlosen und der Kiefermäuler: Analogie oder Homologie? Vergleich mit Augen-Evolution als Bsp. für „tiefe“ Homologie: Strukturell sehr verschiedene Systeme bauen alle auf Pax6-Transkriptionsfaktor-Kaskade auf. TF-Netzwerke sind sehr schwer evolutionär zu ändern, wenn erst die passenden Erkennungssequenzen an den Anfang der von ihnen gesteuerten Gene eingebaut sind -> hochgradig konserviert. Zugleich gibt es so viele unterschiedliche TF, dass es schon ein arg unwahrscheinlicher Zufall wäre, wenn in 2 so unterschiedlichen adaptiven Immunsystemen dieselben TF auftauchen. B-Zellen sind die einzigen Blutzellen, in denen TF Pax5 zum Einsatz kommt; in den Neunaugen wird Pax5 nur in den VLRB-Zellen exprimiert, die – wie B-Zellen – nach ihrer Aktivierung eine lösliche Form ihres Rezeptors herstellen. Auf vergleichbare Weise ähneln die TF-Profile der VLRA- und VLRC-Zellen jenen der Alpha-beta- und der Gamma-delta-T-Zellen -> Homologie. Die 2. starke Homologie ist die Existenz von spezialisierten FOXN1- und DLL4-exprimierenden sekundären Lymphorganen, nämlich Thymus und „Thymoid“.

Evolution der AID-artigen Cytidin-Aminase-Funktionen: Zu Beginn der Wirbeltier-Evolution tauchte eine neue Familie von Cytidin-Deaminasen auf, die „aktivierungsinduzierten Deaminasen“ (AID). Im kieferlosen Neunauge spielen diese Enzyme die Schlüsselrolle bei der Genkonverson, die zum adaptiven Rezeptor-Repertoire führt. Bei den Kiefermäulern ist stattdessen die RAG-Rekombination dafür zuständig. Das sind zwei recht unterschiedliche Mechanismen; wie ist der Übergang gelaufen? Große Sprünge macht die Evolution nur selten. Es gibt tatsächlich Übergänge: Im Ammenhai, einem basalen Kiefermäuler, arbeiten RAG und AID offenbar noch zusammen, um das primäre Repertoire zu bilden. Auch später wurde diese Funktion der AID nicht völlig vergessen, wie das Bsp. der AID-vermittelten V-Genkonversion bei Hühnern und Kaninchen (s. o.) zeigt. Als RAG im Laufe der Kiefermäuler-Evolution die Rolle des primären Erzeugers der Rezeptordiversität zunehmend allein übernahm, wurde AID frei für neue Rollen wie die Initiation der Klassenwechsel-Rekombination und der somatischen Hypermutation bei B-Zellen in den Keimzentren, die bei den Kieferlosen kein Pendant haben.

Eigentümlichkeit bei den Knorpelfischen: nicht ein einziger großer Cluster von V, D, J, die dann rekombinieren, sondern mehrere Mini-Cluster, die jeweils wenige V-, D- und J-Segmente enthalten – oftmals schon in der Keimbahn rekombiniert zu D-J-, V-D- oder sogar V-D-J-Segmenten (Lee et al. 2000: Rearrangement of immunoglobuline genes in shark germ cells). Demnach muss RAG in den Vorfahren in der Keimbahn aktiv gewesen sein – evtl. eine Strategie, um neue keimbahncodierte Rezeptoren der angeborenen Abwehr zu erschaffen. Evtl. geht die RAG-basierte adaptive Abwehr in den Kiefermäulern also auf ein Versehen zurück, als RAG nicht in der Keimbahn, sondern in Lymphozyten-Vorläufern exprimiert wurde. Ähnliches kann mit der AID-Expression in den Kieferlosen geschehen sein.

Hashimoto-Thyreoiditis: Wenn das Immunsystem ein lebenswichtiges Organ angreift

Ich habe kürzlich einen Vortrag gehalten, auf dessen Folien neben Zeichnungen aus Band 1 und für Band 2 auch einige neue Zeichnungen vorkommen. Der Vortrag dauert etwa 45-60 Minuten, ist also für eine 90-minütige Veranstaltung geeignet, etwa bei Selbsthilfegruppen oder in Bildungseinrichtungen oder Kliniken. (Anfragen bitte an die im Impressum genannte Mailadresse!)


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Abb. 256: Menschwerdung und Evolution des Immunsystems

Ausblick auf Band 2. Aus dem Wald in die Savanne: eine Lebensraumveränderung, die sich auf die Pathogene unserer Urahnen auswirkte – und damit auf ihr Immunsystem. Warum heute so viele Menschen Autoimmunerkrankungen bekommen, das lässt sich nur evolutionsbiologisch und ökologisch verstehen.

Sie dürfen diese Zeichnung gerne in Folien etc. übernehmen, sofern Sie die Quelle angeben: Dr. Andrea Kamphuis, https://autoimmunbuch.de

Abb. 175: Schutzmaßnahmen

Pathogene müssen, um in den Körper einzudringen, mechanische, chemische und physiologische Barrieren überwinden. Zum Beispiel verteidigt unsere gutartige Haut- oder Darmflora ihren Lebensraum; Haut- und Schleimhautzellen bilden geschlossene Schichten ohne Schlupflöcher; Flüssigkeiten spülen Keime weg; chemische Substanzen greifen sie an und warnen das Immunsystem vor der Gefahr. Im Lauf der Evolution haben Pathogene Methoden entwickelt, diese Hindernisse und Frühwarnsysteme auszutricksen – zum Beispiel durch biochemische Tarnung, die sie für das Immunsystem unsichtbar macht.

Sie dürfen diese Zeichnung gerne in Folien etc. übernehmen, sofern Sie die Quelle angeben: Dr. Andrea Kamphuis, https://autoimmunbuch.de

Abb. 0: Theodosius Dobzhansky – Im Lichte der Evolution betrachtet


»Im Lichte der Evolution betrachtet, ist die Biologie wohl die intellektuell befriedigendste
und anregendste Naturwissenschaft. Ohne dieses Licht wird sie zu einem Haufen verstreuter
Sachverhalte, von denen manche vielleicht Interesse oder Neugier wecken, ohne sich aber zu
einem sinnvollen Bild zusammenzufügen.«

Theodosius Dobzhansky (1900–1975)
»Nothing in Biology Makes Sense Except in the Light of Evolution«
Essay in The American Biology Teacher, 1973

Sie dürfen diese Zeichnung gerne in Folien etc. übernehmen, sofern Sie die Quelle angeben: Dr. Andrea Kamphuis, https://autoimmunbuch.de

Nothing in Oncology Makes Sense Except in the Light of Evolution

„Nichts in der Biologie ist sinnvoll außer im Lichte der Evolution“, schrieb der Evolutionsbiologe Theodosius Dobzhansky 1973: Ohne dieses Licht bleibe die Biologie ein Haufen unzusammenhängender Fakten, die kein stimmiges Bild ergeben.

Es lohnt sich, Widersprüchen zwischen Tatsachen und etablierten Vorstellungen nachzuspüren und dabei die Evolution als Richtschnur zu nehmen – also das Wechselspiel von Mutation und Selektion, durch das sich Arten in ihrer Umwelt, aber auch bestimmte Zellpopulationen in unserem Körper entwickeln.

Merkwürdigkeiten

Ein solcher Widerspruch ist Peto’s paradox: 1975 wies der Epidemiologe Richard Peto darauf hin, dass große Säugetiere wie Blauwale oder Elefanten trotz ihrer erheblich höheren Zellzahl und ihrer Langlebigkeit nicht wesentlich früher oder häufiger an Krebs erkranken als kleine, kurzlebige Arten wie Mäuse.

Petos Paradox: Obwohl Wale älter werden und sehr viel mehr Zellen enthalten als Mäuse, sterben sie nicht sehr viel öfter an Krebs.

Petos Paradox: Obwohl Wale und Elefanten mehr Zellen haben und älter werden als Mäuse, sterben sie nicht wesentlich öfter an Krebs.

Das passt nicht recht zu dem allgemein akzeptierten Mehrstufenmodell der Krebsentstehung. Nach diesem müsste Krebs nämlich ausbrechen, sobald sich in einer Zell-Linie nacheinander mehrere zufällige Mutationen ereignet haben, die zusammen zu einer unkontrollierten Zellvermehrung führen.

Wenn mehrere Mutationen zusammenkommen müssen, bevor Krebs ausbricht, steigt die Chance dafür in Zellen, die sich nach der ersten Mutation schneller teilen (oberer Zweig, Hase).

Wenn Krebs ausbricht, sobald bestimmte Mutationen zusammenkommen, müssten Zellen, die sich schneller teilen (oberer Zweig), krebsanfälliger sein. Aber das ist nicht immer der Fall.

Eine zweite Merkwürdigkeit ist der oftmals späte Ausbruch von Krebs beim Menschen, typischerweise nach dem Ende der Reproduktionsphase, und zwar über die meisten Krebsarten und betroffenen Organe hinweg – ob es dort nun viele oder wenige Stammzellen gibt, aus denen die ersten Krebszellen hervorgehen, und ob sich diese Stammzellen nun häufig oder selten teilen. Denn nach dem Mehrstufenmodell müsste Krebs in Organen mit großem Stammzellpool und hohen Zellteilungsraten früher ausbrechen, da sich die tumorbildenden Mutationen dort früher anhäufen sollten – genau wie in größeren Tieren.

Was ist Krebs überhaupt?

Zum besseren Verständnis des Mehrstufenmodells und seiner Unzulänglichkeit blenden wir die beträchtlichen Unterschiede zwischen all den Krebsformen und individuellen Verläufen einmal aus und betrachten das große Ganze: Was ist Krebs?

Wenn im Erbgut einer Zelle etwas schief gelaufen, etwa bei der letzten Zellteilung ein Kopierfehler aufgetreten ist, gibt es mehrere Möglichkeiten. Die DNA kann von Enzymkomplexen im Zellkern repariert werden. Oder die Zelle kann unschädlich gemacht werden – entweder durch einen Ruhestandsmodus namens Seneszenz, in dem sie sich insbesondere nicht weiter teilt, oder durch ein Selbstmordprogramm namens Apoptose, das auch die Beseitigung der Überreste durch Zellen des Immunsystems einschließt.

Eine Zelle, in deren Erbgut etwas schief gelaufen ist (Alarm, Mitte), kann entweder repariert werden oder in Seneszenz verfallen oder Selbstmord begehen oder - wenn diese Schutzmechanismen versagen - zur Krebszelle werden.

Eine Zelle, in deren Erbgut etwas schief gelaufen ist (Alarm, Mitte), kann entweder repariert werden oder in Seneszenz verfallen oder Selbstmord begehen oder – wenn diese Schutzmechanismen versagen – zur Krebszelle werden.

Versagen diese Mechanismen, teilt sich die defekte Zelle unter Umständen unkontrolliert weiter. So entstehen im Gewebe Tumoren, also bösartige Geschwulste, oder im Fall von Blutzellen Blutkrebs. (Im Folgenden geht es überwiegend um Tumoren.)

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Austausch eines einzigen Gens versetzt Mäuse-Thymus um 500 Millionen Jahre zurück

So zumindest der plakative Teaser einer Meldung, die vor gut einem Jahr bei „Science Daily“ erschien. Ein Forscherteam um J. B. Swann an der Uni Freiburg hatte transgene Mäuse hergestellt, in deren Zellen das Gen Foxn1, das einen Regulator der Thymusentwicklung codiert, durch das verwandte, aber evolutionär ältere Wirbeltier-Gen Foxn4 ersetzt ist. Während ein normaler Mäuse-Thymus nur wenige B-Zellen enthält, entsteht bei einer Produktion des Regulators FOXN4 ein Lymphorgan, das sowohl T- als auch B-Zellen heranreifen lässt und an den daher als „bipotent“ bezeichneten Thymus-Vorläufer bei Fischen erinnert. Die Arbeit ist frei verfügbar:

Jeremy B. Swann et al.: Conversion of the Thymus into a Bipotent Lymphoid Organ by Replacement of Foxn1 with Its Paralog, Foxn4. Cell Reports, 2014; DOI: 10.1016/j.celrep.2014.07.017 (PDF)

Der Transkriptionsfaktor FOXN1 ist in Säugetieren unabdingbar für die Differenzierung von TEC-Vorläuferzellen in reife TECs. Er ist vermutlich in einem Wirbeltier-Urahn durch Duplikation des älteren Gens Foxn4 entstanden und hat eine sehr ähnliche, aber im Detail andere DNA-Bindungs-Domäne.

Die Vorfahren der Wirbeltiere waren sogenannte Schädellose. Von diesem Unterstamm der Chordatiere leben nur noch die Lanzettfischchen. Im Embryo des Lanzettfischchens Branchiostoma floridae, das kein Foxn1-Gen hat, wird im Rachen-Endoderm Foxn4 exprimiert. Das brachte die Forscher auf den Gedanken, dass in dieser Region des Embryos, aus der bei Wirbeltieren ja die Thymusanlage entsteht, vor der Entstehung von Foxn1 der ältere Transkriptionsfaktor FOXN4 für die Ausbildung eines Thymus-ähnlichen Lymphorgans gesorgt hat. In den TECs im Thymus stammesgeschichtlich „mittelalter“ Wirbeltiere wie der Katzenhaie, Zebrafische und Reisfische werden sowohl Foxn1 als auch Foxn4 exprimiert, in Säugetier-TECs normalerweise nur noch Foxn1.

Wenn man aber in transgenen Mäusen die Foxn1-Expression ausschaltet und zugleich die FOXN4-Produktion erhöht, kann dieses Protein FOXN1 bei der Thymusentwicklung zumindest teilweise ersetzen. Es entstehen normal funktionierende cTECs und mTECs. Allerdings ist ihre Keratin-Expression abnorm: Die meisten TECs exprimieren nun sowohl den Cortex-Marker Keratin 8 als auch das Mark-typische Keratin 5. Außerdem kommen im Thymus der FOXN4-produzierenden Mäuse zahlreiche unreife B-Zellen vor, die sich dort auch teilen. Sie halten sich vor allem rings um die Blutgefäße auf, die den Thymus durchziehen – vermutlich, weil die Fibroblasten dort FLT3-Ligand exprimieren, ein Schlüsselelement der B-Zell-Entwicklung, die sich normalerweise im Knochenmark abspielt. Das FOXN4-produzierende Thymus-Epithel ist also nicht nur zur T-Zell-Entwicklung imstande, sondern bietet auch B-Zellen ein entwicklungsfreundliches Umfeld. Bei Fischen, die von Natur aus sowohl Foxn1 als auch Foxn4 exprimieren, ist die Anwesenheit von B-Zellen im Thymus dann auch normal. Unklar bleibt, ob die im Thymus der transgenen Mäuse entstehenden B-Zellen und T-Zellen vom selben Vorläufer-Zelltyp abstammen, der sich erst im Thymus für einen Entwicklungsweg entscheidet, oder von zwei unterschiedlichen Vorläufern, die bereits „vorbestimmt“ aus dem Knochenmark in den Thymus einwandern.

Die T-Zell-Reifung im Säugetier-Thymus hängt von vier FOXN1-abhängigen Faktoren ab: CCL25, CXCL12, KITL und DLL4. DLL4 steht dabei an der Spitze der Hierarchie. Die B-Zell-Entwicklung im Thymus der genetisch veränderten, Foxn4 exprimierenden Mäuse ist zusätzlich vom allgemeinen Lymphopoese-Faktor IL-7 abhängig. Das Verhältnis von DLL4 zu IL-7 entscheidet darüber, ob der Thymus viele oder wenige unreife B-Zellen hervorbringt. DLL4 ist membrangebunden, das Zytokin IL-7 diffundiert.

Evolution: Man vermutet heute, dass es separate B- und T-Zell-ähnliche Zelltypen bereits in den Urahnen aller Wirbeltiere gab und die immense, durch somatische Rekombination entstehende B- und T-Zell-Rezeptorvielfalt erst später hinzukam. Die ersten Thymus-ähnlichen Lymphorgane entstanden wohl mit Hilfe des Transkriptionsfaktors FOXN4. Nach dessen Duplikation wurden FOXN4 und FOXN1 wohl gemeinsam exprimiert. Auf dem Weg zu den Säugetieren übernahm dann FOXN1 allein die Aufgabe; das Expressionsniveau von Dll4 in den TECs stieg an, und der Thymus war fortan nicht mehr bipotent, sondern nur noch für die T-Zell-Reifung zuständig.

Neue Literatur bis einschließlich Dezember 2013, Teil 3

Und weiter. Erläuterungen s. Teil 1 und 2.

Castillo-Morales A et al. (2013): Increased brain size in mammals is associated with size variations in gene families with cell signalling, chemotaxis and immune-related functions (Open Access) T5

Sachs JL et al. (2013): Evolutionary origins and diversification of proteobacterial mutualists (Abstract) T5

Castro LF et al. (2013): Recurrent gene loss correlates with the evolution of stomach phenotypes in gnathostome history (Abstract) T5

Liu B et al. (2013): Maternal hematopoietic TNF, via milk chemokines, programs hippocampal development and memory (Abstract) T4
Dazu auch: Breast Milk Programs Memory Skills

Palmer C (2013): Ye Old Parasites – Evidence of early-13th-century intestinal worms found in a medieval castle latrine yields clues about the lives and deaths of crusaders. T5

Kretschmer A (2013): Wirtskörper mit Vollpension. Endoparasiten genießen sichere Unterkunft und unbegrenzte Nahrung T3, T5

Vence T (2013): Gut Flora Boost Cancer Therapies. Germ-free or antibiotic-treated mice fare worse than those with rich gut microbiomes during cancer treatment, two studies show. T4

Raghavan M et al. (2013): Upper Palaeolithic Siberian genome reveals dual ancestry of Native Americans (Abstract) T5
Dazu auch: Europäer als Urahnen der Indianer? Genanalyse eines 24.000 Jahre alten sibirischen Kindes wirft Amerikas Vorgeschichte durcheinander. T5

Kokolus KM et al. (2013): Baseline tumor growth and immune control in laboratory mice are significantly influenced by subthermoneutral housing temperature (Open Access) T3
Dazu auch: Temperature-Dependent Immunity. Scientists show that mice housed at room temperature are less able to fight tumors.

Zwischenstand beim Buch

Kurz innehalten und innerlich jubeln: Heute habe ich den ersten Entwurf von „Teil 0“ des Autoimmunbuchs abgeschlossen. Na ja, es fehlen noch etliche Bildlegenden und Zeichnungen, aber der Haupttext, zahlreiche Zeichnungen und einige Infokästen liegen in einer ersten Fassung vor:

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Dieser Teil des Manuskripts enthält bereits gut 400.000 Anschläge; meine ersten Entwürfe sind immer viel zu lang. Ich werde diesen „Teil 0“, der ursprünglich nur eine Einleitung sein sollte, splitten und in Teil I und Teil II umbenennen. Es gibt eine schöne Sollbruchstelle: Der Überblick über das Immunsystem (seine Organe, seine Zellen und seine Moleküle), mit dem ich die letzten Monate zugebracht habe, ist gut 200.000 Anschläge lang – genau wie alle anderen schon geschriebenen Kapitel zusammen.

Für die restlichen drei Teile liegen schon etliche Zeichnungen, Gliederungen und Notizen vor. Da ich im Überblick über das Immunsystem (jetzt Teil II) schon vieles vorweggenommen habe, was ursprünglich für den nächsten (nun dritten) Teil vorgesehen war, hoffe ich, dass ich mit diesem flott vorankomme. In Teil III wird zum einen der normale Ablauf einer Immunreaktion geschildert, vom ersten Alarmzeichen bis zum Herunterfahren des Systems am Schluss, und zum anderen dargestellt, an welchen Stationen bei Autoimmunerkrankungen etwas schiefgehen kann.

Im Idealfall werden das auch wieder etwa 200.000 Anschläge, ebenso wie in Teil IV (individuelle Entwicklung des Immunsystems, von der Wiege – genau genommen der Zeugung – bis  zur Bahre) und Teil V (Evolution des Immunsystems, vom Einzeller bis zur modernen Menschheit). Die Kürzungsorgie kommt ganz am Schluss, wenn die Entwürfe aller fünf Teile vorliegen.