Schlagwort-Archiv: humane endogene Retroviren

Vom Immunsystem der Viren (doch, doch!) und Amöben (echt!)

Letzte Woche wurde ich auf einem Kongress, bei dem es um ganz andere Themen ging, von zwei Menschen auf dieses Blog, auf die offenbar ansprechenden Zeichnungen und auf das Werden bzw. Stagnieren des Autoimmunbuch angesprochen. Das hat mich gefreut und motiviert – und daraufhin bin ich erst mal wieder krank geworden. Auch wenn ich geistig heute zu nichts Großem imstande bin, will ich wenigstens drei Literaturfunde der letzten Woche notieren.

Kerry Grens: Giant Virus Has CRISPR-like Immune Defense (02.03.2016)

Die damals frisch entdeckte, inzwischen routinemäßig zur gezielten genetischen Veränderung von Organismen eingesetzte erworbene Immunabwehr der Bakterien, CRISPR/CAS, habe ich bereits im August 2012 skizziert. Wie sich jetzt zeigt, schützt sich ein Stamm des Riesenvirus namens Mimivirus mit einem ganz ähnlichen System vor Infektionen mit dem Virophagen (also dem Viren befallenden Virus) Zamilon: Der Stamm hat mehrere Wiederholungen eines 15 Basen langen Abschnitts aus dem Zamilon-Erbgut in sein eigenes Genom integriert, die ihn – im Unterschied zu den übrigen beiden Mimivirus-Stämmen – gegen einen Befall mit Zamilon immunisieren. Die Details des Mechanismus müssen noch aufgeklärt werden.

Interessant fände ich auch, ob dieses als MIMIVIRE bezeichnete Abwehrsystem ebenso nach hinten losgehen, also zu Autoimmunreaktionen führen kann wie CRISPR/CAS bei den Bakterien. Evolutionsbiologisch und konzeptionell verschwimmt die einst scharfe Grenze zwischen den Viren und den übrigen Domänen des Lebens jedenfalls zusehends. Es steht zu vermuten, dass sich genetische Parasiten – und Abwehrmechanismen gegen solche Schwarzfahrer, also Proto-Immunsysteme – herausgebildet haben, sobald es selbstreplizierende Einheiten gab, mithin lange vor der Entstehung vollständiger Zellen.

Jef Akst: Amoebae Have Human-Like Immunity (02.03.2016)

Sogenannte soziale Amöben wie Dictyostelium discoideum – gelegentlich irreführend als Schleimpilze bezeichnet – leben meist als Einzeller. Werden die Ressourcen knapp, schließen sie sich zu Abertausenden zu einem nacktschneckenartigen, kriechenden Gebilde zusammen, das sich schließlich aufrichtet und Sporen bildet, die vom Wind davongetragen werden – an Orte, an denen es für die Zellen hoffentlich mehr zu fressen gibt. Etwa ein Prozent des Gebildes besteht aus Wächterzellen, die die Aufgabe haben, eindringende Bakterien auszuschalten, die das Überleben der Kolonie gefährden könnten.

Die Mittel, mit denen diese sentinel cells arbeiten, erinnern stark an die angeborene Abwehr des Menschen: Phagozytose, also das Vertilgen der Eindringlinge, und Netze aus der eigenen DNA, die ruckartig ausgeworfen werden und die Bakterien festkleben lassen – ähnlich den NETs unserer neutrophilen Granuzlozyten. Bisher hatte man geglaubt, solche Netze kämen nur im Immunsystem mehrzelliger Tieren vor. Offenbar ist auch diese Entwicklung erheblich älter als gedacht.

Jyoti Madhusoodanan: Viral Remnants Help Regulate Human Immunity (03.03.2016)

Dass humane endogene Retroviren oder HERVs zu wichtigen Neuerungen in der Evolution der Säugetiere geführt haben, etwa zur Ausbildung des Synzytiotrophoblasten in der Plazenta, ist schon länger bekannt. Überreste eines humanen endogenen Retrovirus, das vor etwa 45-60 Millionen Jahren in unser Genom integriert wurde, regulieren offenbar auch die Reaktion unserer angeborenen Abwehr auf eine Interferon-Ausschüttung. Rings um die Gene, deren Ablesung durch Interferon induziert wird, gibt es mindestens 27 sogenannte Transposons, die wahrscheinlich von den langen Wiederholungen oder LTRs an den Enden retroviraler Sequenzen stammen.

Eines dieser Elemente, MER41, enthält Interferon-induzierbare Bindungsstellen. Es findet sich unter anderem 220 Basenpaare oberhalb des Interferon-gesteuerten Gens AIM2, das in den Zellen eine Entzündungsreaktion in Gang setzt. Wird MER41 und damit die Induktion von AIM2 durch Interferon ausgeschaltet, sind die Zellen anfälliger für Viren-Infektionen. Ob dieser Steuerungsmechanismus ursprünglich den Retroviren dazu diente, die Immunreaktionen des Wirts zu manipulieren, oder unmittelbar nach der Integration der viralen Sequenzen vom Wirt für seine Zwecke requiriert wurde, lässt sich allerdings nicht sagen. Bei einigen Autoimmunerkrankungen und Krebserkrankungen können stillgelegte retrovirale Sequenzen noch heute reaktiviert werden. Aber ob dies die Erkrankungen verstärkt oder gar mit verursacht, ihrer Bekämpfung dient oder eine unbedeutende Nebenwirkung ist, bleibt nach wie vor offen.

Epstein-Barr-Viren kapern und überdauern in B-Zellen

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Etliche Bakterien und Viren entziehen sich der Abwehr, indem sie sich ausgerechnet im Inneren von Immunzellen einnisten. Eines der bekanntesten Beispiele ist das Humane Immundefizienz-Virus (HIV), das in T-Zellen überdauert. Viel häufiger und zum Glück weniger gefährlich ist das Epstein-Barr-Virus (EBV), das zu den Herpes-Viren gehört und sich in unseren B-Zellen versteckt. Einmal infiziert, trägt man es so ein Leben lang mit sich herum, und meistens bemerkt man davon nichts.

Bis zum 35. Lebensjahr haben sich über 95 Prozent aller Menschen das Virus zugezogen. Während sich in den Entwicklungsländern – wie früher auch bei uns – die meisten bereits als Kleinkinder symptomfrei anstecken, infizieren sich etliche Menschen in hoch entwickelten Ländern mit guter Hygiene erst als Jugendliche oder junge Erwachsene und entwickeln dann das Pfeiffer-Drüsenfieber. Nach einer akuten Infektionsphase in den Mandeln startet das Virus ein Latenzprogramm: Es nistet sich in langlebigen B-Gedächtniszellen ein, in denen es nicht weiter stört, aber die Funktion der B-Zellen subtil beeinflussen kann. Die B-Gedächtniszellen wandern über die Blutbahn in andere Organe.

Schon lange steht das Virus im Verdacht, bei Menschen mit entsprechender genetischer Veranlagung den Ausbruch von Autoimmunerkrankungen zu fördern, etwa Lupus, Multiple Sklerose, rheumatoide Arthritis, Hashimoto-Thyreoiditis, Sjögren-Syndrom, Typ-1-Diabetes, systemische Sklerose oder chronisch-entzündliche Darmerkrankungen. Gegen welches Organ oder Gewebe sich die Autoimmunreaktionen richten, scheint von ererbten Risikoallelen abzuhängen, insbesondere von bestimmten MHC-Klasse-II-Genvarianten und einer Veranlagung zu einem Mangel an regulatorischen T-Zellen (Tregs). Aber wie tragen die Viren zum Ausbruch der Autoimmunerkrankung bei? Alle möglichen Mechanismen werden in der Literatur diskutiert: molekulare Mimikry zwischen EBV-Proteinen wie EBNA-1 und menschlichen Proteinen wie dem Lupus-Autoantigen Ro, Bystander Activation autoreaktiver T-Zellen durch Entzündungssignale aus den infizierten B-Zellen, Epitope Spreading über das anfangs dominante EBV-Antigen hinaus oder polyklonale Antikörperbildung im Zuge der Vermehrung und Aktivierung der befallenen B-Zellen.

Außerdem wurde spekuliert, die Viren könnten naive autoreaktive B-Zellen so umprogrammieren, dass sie sich auch ohne Aktivierung durch Autoantigen-Kontakt in sehr langlebige Gedächtnis-B-Zellen umwandeln, die dann später Autoimmunreaktionen auslösen. Die Viren könnten auch endogene Retroviren wie HERV-K18 oder HERV-W aktivieren, die normalerweise untätig in unserem Genom schlummern, nach ihrer Erweckung durch EBV aber Superantigene herstellen, die zahlreiche T-Zellen polyklonal aktivieren könnten. Bewiesen ist aber nichts.

Dass im Blut von Patienten mit Autoimmunerkrankungen manchmal deutlich mehr Anti-EBV-Antikörper oder EBV-DNA-Moleküle nachzuweisen sind als bei Gesunden, belegt noch keine Verursachung der Erkrankung durch EBV: Vielleicht stört umgekehrt die Autoimmunerkrankung das Gleichgewicht in den infizierten B-Zellen, sodass die Viren aus ihrem Latenzzustand erwachen und sich vermehren. Da die üblichen Tiermodelle für Autoimmunerkrankungen, insbesondere Mäuse- und Rattenstämme, sich nicht mit EBV infizieren lassen, können auch Tierversuche keine rasche Klärung bringen.

Immunologische Meldungen des VBIO, 12/2011 bis 01/2012

Nachzutragen sind noch die verlinkten Überschriften einiger älterer VBIO-Meldungen aus den vergangenen Monaten:

Wie Cortison bei der Behandlung von Rheumatoider Arthritis wirkt

Neuer Auslöser von chronischen Darmentzündungen entdeckt

Makrophagen sind Teil eines unbekannten Immunsystems

Anti-bakterielle Immunantwort: Bisher unbekanntes Molekül charakterisiert

Antipsychotika können die Aktivität endogener Retroviren beim Menschen verstärken

Grundlage für neue Entzündungshemmer

Infektionsbiologen entdecken therapeutisches Potenzial von Wurmparasiten

Fahrplan für die nächsten Wochen

Lieber Apfelschorle: Kraftstoff für die Lesereise

Nachdem es gesundheitlich bergauf zu gehen scheint, habe ich einen Recherche- und Schreib-Fahrplan für die nächsten Wochen zusammengestellt. Seit gestern widme ich mich dem umfangreichen Themenkomplex Immunsystem und Geschlechterunterschiede, mit dem allein man ein halbes Buch füllen kann:

  • Das X-Chromosom und Immunfunktionen
  • Estrogen, Testosteron und Immunfunktionen
  • Geschlechtsabhängige Unterschiede bei Autoimmunerkrankungen
  • Rolle von Testosteron im männlichen Lebensverlauf
  • Fortpflanzungsmaximierung und starke Immunabwehr als antagonistische Selektionskriterien
  • Estrogenrezeptoren als Transkriptionsfaktoren
  • Xenoestrogene als mögliche Ursache für die Zunahme von Autoimmunerkrankungen
  • Sekundäre Geschlechtsmerkmale als Anzeiger für gute Pathogenabwehr
  • MHC-Diversitäts-Optimierung bei der Partnerwahl – auch beim Menschen?
  • Veränderung der Partnerwahlkriterien je nach Pathogen-Belastung der Umwelt
  • Stress-linked immunocompetence handicap hypothesis (eine griffige deutsche Übersetzung muss ich mir noch einfallen lassen)

Als nächstes großes Thema habe ich die humanen endogenen Retroviren ins Auge gefasst – aber das dauert noch eine Weile.

Humane endogene Retroviren – der Film

Mein zweites Video ist fertig, und ich bin es auch. Das Schnittprogramm hat sich hartnäckig geweigert, die mühsam zusammengestellten Bildszenen und Tondateien als vollständige WMV-Datei abzuspeichern, aber mit einem Trick ging es dann doch. Voilà:

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Frank Ryan: Virolution – Die Macht der Viren in der Evolution, Kap. 5

Dieses Buch habe ich Ende 2009/Anfang 2010 für Spektrum Akademischer Verlag aus dem Englischen übersetzt. Es hat in meinen Augen große Schwächen, die kürzlich in einer Rezension für die Zeitschrift GEHIRN&GEIST von der Biochemikerin Christiane Jost gut auf den Punkt gebracht wurden.

Dennoch bin ich dem Autor irgendwie zu Dank verpflichtet, denn wenn ich nicht just Anfang 2010, als die ersten verwirrenden und scheinbar unzusammenhängenden Symptome meiner Hashimoto-Thyreoiditis auftraten, das Kapitel über die Autoimmunkrankheiten übersetzt hätte, wäre ich sicher nicht so schnell darauf gekommen, was mit mir nicht stimmte: Wahrscheinlich hätte ich heute noch nicht die richtige Diagnose.  Eine Mischung aus Glück und Verstand – und biologischem Vorwissen.

Bald kam mir der Gedanke, dass das hochinteressante Thema „humane endogene Retroviren und Autoimmunerkrankungen“, das Ryan in seinem überfrachteten Buch unter anderem anreißt, eigentlich ein eigenes, besser illustriertes, umfassender recherchiertes und klarer strukturiertes Buch verdient. Das war die Initialzündung zu „Friendly Fire“.   Weiterlesen