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Entstehung und Niedergang des Thymus: Kalbsbries ja, Rinderbries nein

Wie bin ich noch gleich auf das Thema Thymus gekommen, damals im September? Ach ja: Ich wollte im Autoimmunbuch-Manuskript „mal rasch“ erklären, wann und wie der Thymus während der Embryonalentwicklung entsteht. Ha! Haha! Nach der einen oder anderen Abschweifung komme ich nun auf diese Frage zurück – und verfolge den Werdegang des Organs gleich bis ins hohe Alter.

Entstehung des Thymus

Der Thymus wird beim Menschen recht früh angelegt, und zwar nicht dort, wo sich das Organ später befindet (zwischen Brustbein und Herz), sondern weiter oben: in der Region der dritten Kiementasche am Hals des Embryos. Dass Säugetier-Embryonen zunächst Kiementaschen ausbilden, ist einer der zahlreichen Belege für unsere stammesgeschichtliche Verwandtschaft mit den Fischen, die ja ebenfalls zu den Wirbeltieren gehören und auch (mindestens) einen Thymus haben. (Haie haben fünf Thymi, Knochenfische nur einen, wie wir Säugetiere.)

Stammzellen aus dem Endoderm – dem innersten der drei Keimblätter im jungen Embryo, aus dem unter anderem der Verdauungstrakt, die Leber und die Lunge entstehen – entwickeln sich hier zu Epithelzellen. In manchen, durchaus auch neuen Lehrbüchern ist noch von einer Beteiligung eines zweiten Keimblatts die Rede, nämlich des Ektoderms, das unter anderem die Haut und das Nervensystem hervorbringt. Tatsächlich haben Thymuszellen mit diesen Organen einiges gemeinsam, etwa die Keratinproduktion oder die Kommunikation über Neuropeptide. Nach derzeitigem Wissensstand stammen sie dennoch alle aus dem Endoderm.

Anfangs ist noch kein Unterschied zwischen einer Rinde und einem Mark zu erkennen, und es fehlen die Hohlräume zwischen den Zellen sowie die Blutgefäße. Besiedelt wird der junge Thymus mit T-Zell-Vorläufern aus dem blutbildenden Knochenmark, das wiederum dem mittleren Keimblatt entstammt: dem Mesoderm, das neben Knochen und Blut auch die Muskeln, die Nieren und das Herz hervorbringt. Die Besiedlung beginnt etwa ab Tag 60 der Schwangerschaft. Die durch Lockstoffe (Chemokine) angezogenen und anfangs – mangels Blutgefäßen – direkt durch das Gewebe einwandernden T-Zell-Vorläufer regen den jungen Thymus zur Ausbildung seiner charakteristischen Schwammstruktur, zur Differenzierung in Rinde und Mark sowie zur Ausbildung von Blutgefäßen an, über die dann weitere Prä-Thymozyten nachkommen.

Die T-Zell-Produktion setzt weit vor der Geburt ein

Sobald die Architektur steht, setzen die positive und die negative Selektion ein. Ab der 9. Schwangerschaftswoche produziert der junge Thymus zunächst sogenannte γδ-T-Zellen, die bei Erwachsenen nur etwa fünf Prozent aller Lymphozyten ausmachen und vor allem in der Haut und den Schleimhäuten sehr schnell auf Gewebsveränderungen (etwa durch Infektionen) reagieren können, da sie bereits voraktiviert in das Gewebe einwandern. Ihre T-Zell-Rezeptoren bestehen aus einer Gamma- und einer Delta-Kette und weisen eine viel geringere Diversität auf als die später viel häufigeren αβ-T-Zellen.

Ab der 10. Woche werden auch T-Zellen mit Rezeptoren aus α- und β-Ketten hergestellt, also Helferzellen (CD4+), zytotoxische T-Zellen (CD8+) und regulatorische T-Zellen (Tregs). Die Nachfahren der Einwanderer aus dem Knochenmark vermehren sich dabei enorm, sowohl im Thymus als auch anschließend in der Peripherie. So ist jeder individuelle T-Zell-Rezeptor mit dem ihm eigenen Antigen-Erkennungsmuster, der die Selektion im Thymus bestanden hat, im menschlichen Körper auf schätzungsweise 1000 bis 10.000 naiven (d. h. noch nie mit „ihrem“ Antigen konfrontiert gewesenen) T-Zellen vertreten, die von einem einzigen Thymozyten abstammen, also einen Klon bilden. Wenn eine T-Zelle ein Antigen erkennt, setzt eine weitere starke Vermehrung ein, damit der expandierte Klon die Gefahr schnell und gründlich eindämmen kann.

Der Thymus schrumpft – relativ ab der Geburt, absolut spätestens ab der Pubertät

Im voll entwickelten Thymus kommen auf jede Thymus-Epithelzelle etwa 1000 Thymozyten, also künftige T-Zellen. Bei der Geburt des Kindes wiegt das Organ – nunmehr an seiner endgültigen Position vor dem Herzen angelangt – etwa 15 Gramm, in der Pubertät etwa 35 Gramm, mit 25 Jahren etwa 25 Gramm, bei 60-Jährigen höchstens noch 15 Gramm und mit 70 Jahren gelegentlich sogar weniger als 5 Gramm. Das relative Gewicht sinkt bereits von der Geburt an kontinuierlich.

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Das Thymusgewicht erreicht zur Geburt seinen vorläufigen Höhepunkt. In der Kindheit wächst der Thymus zwar weiter, aber langsamer als der Rest des Körpers. Nach FitzSimmons et al. (1988): Normal length of the human fetal gastrointestinal tract.

Schon mit etwa einem Jahr setzt beim Menschen die sogenannte Involution oder Atrophie des Thymus ein, die von außen nach innen voranschreitet: Thymus-Epithelzellen werden durch Adipozyten, also Fettzellen, sowie Bindegewebszellen ersetzt. Durch diesen Umbau kann das Gewicht noch einige Jahre weiter ansteigen, obwohl die Involution bereits in vollem Gange ist. Übrig bleiben schließlich in jedem Läppchen vereinzelte Inseln mit einem Rinden- und einem Mark-Anteil, getrennt durch nichtfunktionales Gewebe. Durch den Schwund des funktionalen Thymusgewebes sinkt auch der tägliche Output an neuen naiven T-Zellen.    Weiterlesen

Keimblätter und zelluläre Schicksalswege

Ich komme noch einmal auf die Meldung zurück, der zufolge unsere Gewebsmakrophagen überwiegend nicht von Stammzellen im Knochenmark abstammen, sondern von Vorläufern aus dem embryonalen Dottersack. Die meisten Nichtbiologen werden das schulterzuckend zur Kenntnis nehmen. Für Biologen ist es eine Sensation, da man bisher davon ausging, dass all unser Zellen, Gewebe und Organe auf eines der drei Keimblätter – Ectoderm, Mesoderm und Endoderm – zurückgehen, die während der sehr frühen Embryonalentwicklung angelegt werden.

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Pflanzenkeim mit Keimblättern und erstem echtem Blätterpaar

Die Bezeichnung „Keimblätter“ erleichtert das Verständnis dieser Vorgänge leider überhaupt nicht, denn man denkt bei dem Wort an die ersten Blättchen keimender Pflanzen. Aus diesen simpel gebauten Blättchen entsteht aber später gar nichts; sie schützen und versorgen die junge Pflanze, bis sie die ersten echten Blätter ausgebildet hat, und verkümmern dann.

Das ist bei den dreikeimblättrigen Tieren (allen bilateralsymmetrischen Tieren, also solchen mit einer linken und einer rechten Körperseite) ganz anders – und damit auch bei den Menschen. Während der sogenannten Gastrulation faltet sich der bis dahin zweischichtige Keim zu einem komplexeren dreischichtigen Gebilde zusammen.

Aus der äußeren, oberen Schicht, dem Ektoderm, werden später unter anderem die Haut und das Nervensystem. Aus der inneren, nach konventioneller Darstellung untersten, zum Dottersack orientierten Schicht, dem Endoderm, gehen unter anderem der Verdauungstrakt, die Leber und die Lunge hervor. Und die zuletzt durch Einwanderung von Zellen zwischen die beiden anderen Zelllagen entstandene mittlere Schicht, das Mesoderm, bringt später die Knochen, Muskeln und Nieren, das Herz und das Blut hervor – also auch die Stammzellen im Knochenmark, aus denen unsere Immunzellen entstehen.    Weiterlesen

Das Immunsystem in der Embryonalentwicklung: zwei Überraschungen

Nach langer Pause zwei schnörkel- und skizzenlose Anmerkungen zur Entwicklung des Immunsystems während der Embryogenese, die ich in Teil 4 des Buches behandle:

1. Aliens aus dem Dottersack

Bis vor wenigen Jahren dachte man, all unsere Immunzellen seien Nachfahren der Stammzellen im Knochenmark – und somit „Blätter“ am hämatopoetischen Stammbaum, den ich hier vor einer Weile in zwei Artikeln vorgestellt habe. Dann entdeckte man, dass das auf die Mikrogliazellen (makrophagenähnliche Zellen in unserem Gehirn) nicht zutrifft: Diese gehen vielmehr auf Vorläuferzellen zurück, die während der frühen Embryonalentwicklung noch vor der Schließung der Blut-Hirn-Schranke aus dem Dottersack (!) ins spätere Gehirn einwandern. Diese Ur-Mikrogliazellen sind also extraembryonale Aliens; sie gehören zu keinem der drei Keimblätter, aus denen ansonsten all unsere Gewebe und Organe entstehen: Endoderm, Mesoderm und Exoderm. Dass wir bis an unser Lebensende auf Zellen angewiesen sind, die nicht aus einem Keimblatt hervorgegangen sind, hätte man vor wenigen Jahren noch für völlig unmöglich erklärt.

Inzwischen hat sich herausgestellt, dass das auch auf viele andere Gewebsmakrophagen zutrifft – zum Beispiel die Makrophagen, die im Herzmuskelgewebe Patrouille laufen und die Homöostase aufrecht erhalten. Diese Zellen, die teils direkt auf Vorläufer im Dottersack, teils auf Dottersackzellen-Nachfahren aus der fetalen Leber zurückgehen, sind offenbar ebenfalls imstande, sich ein Leben lang durch Teilung selbst zu erhalten. Erst bei einer Entzündung wandern zusätzlich aus Knochenmark-Stammzellen entstandene Monozyten in das Gewebe ein, die dort zu Makrophagen heranreifen.

Diese „Notfall-Makrophagen“ siedeln sich aber in vielen Geweben nicht dauerhaft an, sondern werden nach erfolgreicher Bekämpfung der Entzündung von den örtlichen Gewebsmakrophagen abgetötet und beseitigt. In einjährigen Mäusen etwa stammen die meisten Makrophagen in der Leber, im Gehirn und in der Haut (also Kupffer-, Mikroglia- und Langerhans-Zellen) größtenteils noch von den Dottersack- und Leber-Vorfahren ab, während sich das Verhältnis in den Lungen mit zunehmendem Alter zugunsten der Monozyten-Makrophagen verschiebt.

Lit.: A. Dey, J. Allen, P. A. Hankey-Giblin (2015): Ontogeny and polarization of macrophages in inflammation: blood monocytes versus tissue macrophagesE. Gomez Perdiguero et al. (2015): Tissue-resident macrophages originate from yolk-sac-derived erythro-myeloid progenitors

2. Neonatales Immunsystem voll entwickelt und aktiv unterdrückt

Lange glaubte man, Neugeborene seien so anfällig für Infektionen, weil ihr Immunsystem noch sehr unreif sei. Wie sich Ende 2013 herausstellte, ist es tatsächlich bereits voll entwickelt: Das Knochenmark, aus dem die Zellen der angeborenen Abwehr und die B-Zellen hervorgehen, ist schon lange vor der Geburt aktiv, und auch der Thymus, in dem die positive und negative Selektion der T-Zellen stattfindet, hat seine Arbeit schon aufgenommen.

Das Immunsystem wird aber in den ersten Lebenswochen aktiv unterdrückt, um eine Besiedlung des Darms mit lebensnotwendigen Bakterien und anderen Mikroorganismen zu ermöglichen. Dafür sind spezielle rote Blutkörperchen oder Erythrozyten zuständig, die den Oberflächenmarker CD71 tragen und vor allem in wenigen Wochen vor und nach der Geburt hergestellt werden. Sie produzieren das Enzym Arginase-2, das zu einem Mangel an der Aminosäure Arginin führt. Dieser Mangel wiederum hemmt die Herstellung von Zytokinen in den Zellen der angeborenen Abwehr.

Zwar können sich Neugeborene wegen dieses Mangels an Abwehrstoffen leicht mit Erregern wie Escherichia coli oder Listeria monocytogenes anstecken. Aber dafür reagieren sie auf die Besiedlung mit unserem Mikrobiom-Starterkit nicht mit einer heftigen Immunreaktion, die noch weitaus gefährlicher wäre.

Lit.: S. Elahi et al. (2013): Immunosuppressive CD71+ erythroid cells compromise neonatal host defence against infection