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Ansätze zu zielgerichteten Therapien von Autoimmunerkrankungen

Im Magazin „The Scientist“ hat Lawrence Steinman vor einigen Tagen neue, im Tierversuch vielversprechende Therapieansätze vorgestellt, mit denen das Immunsystem dazu gebracht werden soll, auf bestimmte Autoantigene nicht mehr zu reagieren. Das wäre ein großer Fortschritt gegenüber den heutigen Immunsuppressionstherapien, die Entzündungen und Immunreaktionen unspezifisch dämpfen, was zu einem erhöhten Infektionsrisiko und zahlreichen Nebenwirkungen führt.

Steinman ist nicht nur Pädiater und Neurologe an der Stanford University, sondern auch Gründer eines Unternehmens mit dem treffenden Namen Tolerion, das sich auf die Entwicklung von Plasmiden und anderen biologischen Wirkstoffen spezialisiert hat, die nach ihrer Injektion oder Inhalation eine solche Toleranz des Immunsystems für ein Autoantigen induzieren sollen.

Leider ist bei vielen Autoimmunerkrankungen das maßgebliche Autoantigen noch gar nicht bekannt – oder es gibt mehrere Autoantigene, die gleichzeitig oder nacheinander die Krankheit vorantreiben. So verlief eine klinische Phase-2-Studie an MS-Patienten, in der ein Plasmid Toleranz gegen Myelin-Basische Protein (MBP) induzieren sollte, enttäuschend – vermutlich weil etliche andere Autoantigene ebenfalls zu Multipler Sklerose beitragen.

Bisher nur im Tierversuch erprobt wurde ein Plasmid, das ein Myasthenia-gravis-Autoantigen codiert: den Acetylcholin-Rezeptor (AChR). Antigepräsentierende Zellen, die diese Plasmide aufnehmen, exprimieren AChR anschließend ohne die sonst üblichen Kostimulatoren auf ihrer Oberfläche, sodass die passenden T-Zellen durch diese Präsentation nicht zu einer Autoimmunreaktion ermuntert, sondern tolerant gestimmt werden.

Wohl wegen einiger Fehlschläge bei prinzipiell ähnlichen Therapieansätzen gegen Krebs und wegen der vergleichsweise wenigen Betroffenen hält sich pharmazeutische Industrie bei der Weiterentwicklung und klinischen Erprobung solcher spezifischer Therapien gegen Autoimmunerkrankungen bisher ziemlich zurück. Immerhin: Für Typ-1-Diabetes laufen bereits einige frühe klinische Studien.

Steinmans Team hat ein Plasmid entwickelt, auf dem das Gen für Proinsulin – das normalerweise von den Betazellen der Bauchspeicheldrüse hergestellte Vorprodukt für Insulin – mit einer Sechs-Basen-Sequenz namens GpC kombiniert ist, die Immunreaktionen dämpft. Im Tierversuch wiesen besonders diabetesanfällige Mäuse (sogenannte NOD-Mäuse) nach der Injektion dieses Plasmids einen normaleren Zuckerstoffwechsel, weniger entzündetes Bauchspeicheldrüsengewebe und weniger gegen Proinsulin gerichtete Antikörper auf. Das Wirkprinzip ist dasselbe wie beim Myasthenia-gravis-Therapieansatz: Antigenpräsentierende Zellen wie Makrophagen oder auch Muskelzellen präsentieren den T-Zellen das Proinsulin ohne die sonst üblichen Kostimulatoren wie CD80 der CD86; daraufhin werden die T-Zellen, deren Rezeptoren Proinsulin erkennen, tolerant.

In einer kleinen placebokontrollierten Studie an 80 Typ-1-Diabetikern, die 2012 endete, wurde als primärer Endpunkt die Konzentration von C-Peptid erfasst, einem 31 Aminosäuren langen Fragment von Proinsulin. Seine Konzentration soll anzeigen, wie gut die Bauchspeicheldrüse noch arbeitet. In Patienten, denen das Plasmid injiziert wurde, stieg die Konzentration, während sie in der Kontrollgruppe sank. Vermutlich hatten sich bereits geschädigte, aber noch lebensfähige Betazellen in den Bauchspeicheldrüsen erholt, sodass sie wieder mehr Proinsulin herstellen konnten. T-Zellen, die auf andere Antigene reagieren, wurden durch die Therapie nicht inaktiv; sie war also – wie erhofft – autoantigenspezifisch.

Ein anderer vielversprechender Ansatz ist die Entnahme und Kultivierung von regulatorischen T-Zellen oder Tregs aus den Bauchspeicheldrüsen von Typ-1-Diabetikern: In einer (allerdings sehr kleinen) Studie von Jeffrey Bluestone und seinem Team war die C-Peptid-Konzentration noch zwei Jahre nach der Behandlung besser als in der Kontrollgruppe – wohl weil das Interleukin-10, das die vermehrten Tregs ausschütteten, die Entzündung der Bauchspeicheldrüse dämpfte.

Die Gruppe von Pere Santamaria an der University of Calgary schließlich hat in Tierversuchen Erfolge mit Nanopartikeln erzielt, die mit Peptiden aus Autoantigenen und Bruchstücken des MHC-Komplexes beschichtet sind und im Körper die Rolle von antigenpräsentierenden Zellen einnehmen. Da wiederum die Kostimulatoren fehlen, stimmen sie autoreaktive T-Zellen zu Tregs um. Bei Mäusen funktioniert das mit verschiedenen Autoimmunerkrankungsmodellen, darunter Diabetes. Am Menschen wurde das Verfahren noch nicht erprobt.

Auch Bakterien haben eine erworbene Immunabwehr – und Autoimmunstörungen

Zwei Skizzen für den dritten Teil des Autoimmunbuchs, in dem ich die Evolution des Immunsystems erläutere. Bis vor wenigen Jahren hielt man die erworbene Immunabwehr für etwas Wirbeltierspezifisches. Inzwischen weiß man, dass auch Bakterien eine erworbene (und darüber hinaus erbliche) Immunabwehr haben: das CRISPR/Cas-System.*

Der entsprechende Abschnitt der Bakterien-DNA beginnt mit einigen Cas-Genen, hier vereinfacht durch zwei Pfeile mit einer Kanone und einer Schere dargestellt. Es folgt eine Erkennungssequenz, die den Anfang des CRISPR-Sektors markiert, hier als Posteingang symbolisiert. Unmittelbar hinter diesem sogenannten CRISPR-Leader werden DNA-Abschnitte aus Bakterienviren (Phagen) oder parasitären Plasmiden eingebaut, die das Bakterium infiziert haben – sogenannte Spacer (1). Sie werden von charakterisitischen, immer gleichen Repeats flankiert, die hier nicht abgebildet sind. Sammelt ein Bakterium zu viele Spacer an, kann es am hinteren Ende (also an der „Mülltonne“) alte Erinnerungen an sehr lang zurückliegende Infektionen entsorgen, damit sein Erbgut nicht zu umfangreich wird (2). Es handelt sich also um einen FIFO-Speicher (first in, first out). Die gesamte Sequenz wird zu einer einzigen Prä-crRNA transkribiert (3), die dann von Cas-Genprodukten in crRNAs zerlegt wird, die jeweils die Erinnerung an ein Infektionsereignis enthalten (4). Befällt derselbe Parasit die Bakterienzelle noch einmal, so lenkt die entsprechende crRNA den Abwehrkomplex (die Kanone) auf ihr spezifisches Ziel, woraufhin die DNA oder RNA des Parasiten auf noch nicht ganz verstandene Weise inaktiviert und abgebaut wird (5). Und was hat das mit Autoimmunerkrankungen zu tun?  Weiterlesen

Immunologische Meldungen aus Spektrum 7/2012 und BiuZ 3/2012

Spektrum der Wissenschaft, Juli 2012

S. 8, Starkes Immunsystem führt zu Kleinwuchs der Pygmäen: Kurzmeldung auf der Basis einer Arbeit von Sarah Tishkoff und ihrem Team aus PLoS Genetics 8, e1002641, 2012 (Open Access). Pygmäen sind wohl deshalb so klein, weil die genetische Basis der Körpergröße eng mit Genen für die Funktion des Immunsystems gekoppelt ist, vor allem in einem Bereich des Chromosoms 3. Im Lebensraum der Pygmäen herrscht ein enorm hoher Selektionsdruck durch Krankheitserreger, z. B. Malaria- oder Tuberkuloseerreger. Die nötige erhöhte Widerstandsfähigkeit gegen Infektionen ging auf Kosten der Körpergröße. (Wichtig für Teil III meines Buches.)

Biologie in unserer Zeit, 3/2012

S. 152, Axel Brennicke, Innere Uhr. Pflanzen bereiten sich auf den abendlichen Angriff von Insekten vor: Bericht auf der Basis einer Studie von D. Goodspeed et al., Proc Natl Acad Sci USA 2012, 109, 4674 (Closed Access, nur Abstract). Da eine alarmbereite Immunabwehr energetisch kostspielig ist und u. U. auch dem eigenen Gewebe schaden kann, regulieren Pflanzen ihre Abwehrkraft gegen die Raupen im Tagesverlauf je nach voraussichtlicher Gefahrenlage hormonell hinauf oder herab. Abends, wenn die Raupen am meisten fressen, schmecken die Blätter besonders bitter, weil das Hormon Jasmoninsäure, das mittags seine höchste Konzentration erreicht, im Laufe des Nachmittags für eine Anhäufung von Bitterstoffen sorgt. Diese durch die circadiane Uhr der Pflanze gesteuerte Vorsorgemaßnahme wird dann bei den ersten tatsächlichen Bissen von Raupen noch um akute Abwehrmaßnahmen ergänzt. Gegen Schädlinge und Erreger, die in die Pflanze eindringen, um von ihren Nährstoffen zu leben, wirkt ein anderer Arm des pflanzlichen Immunsystems, der durch Salicylsäure gesteuert wird. (Ebenfalls für Teil III meines Buches geeignet.)

S. 174ff, Wolfgang Schumann, Bakterien-Evolution: Das bakterielle Mobilom. Artikel über die Transposons und sonstigen mobilen Elemente, die auf drei Wegen asexuell und horizontal zwischen verschiedenen Baktertien ausgetauscht werden, nämlich Transformation (Aufnahme nackter DNA aus der Umgebung), Konjugation (Übertragung von Plasmiden von einer Donor- auf eine Empfängerzelle, v. a. durch Pili) und Transduktion (Infektion durch Phagen, also Viren, die Bakterien befallen). Das Genom von Escherichia coli kann z. B. zwischen 4,56 und 5,7 Millionen Basenpaare umfassen, weil es mal mehr, mal weniger mobile Elemente enthält. (Ebenfalls für Teil III interessant, gerade i. Zsh. mit der Auswirkung der Umwelt auf die Zusammensetzung unseres Mikrobioms; Bsp.: mikrobielle Porphyranase-Gene im Mikrobiom der japanischen Bevölkerung wg. Verzehr von Rotalgen, s. Kau et al. 2011.)