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Große Unterschiede im Immunsystem eineiiger Zwillinge

Nur wenige Forscher beschäftigen sich mit der Entwicklung des gesamten Immunsystems, also all der Komponenten sowohl der angeborenen als auch der erworbenen Abwehr, über das ganze Leben hinweg: von der Geburt bis ins hohe Alter. Hier stelle ich eine dieser wenigen Arbeiten vor:

Petter Brodin et al. (2015): Variation in the Human Immune System Is Largely Driven by Non-Heritable Influences (Open Access)

Die Autoren haben an 105 gesunden Zwillingspaaren, also 210 Personen, 204 Immunsystem-Parameter untersucht, darunter die Häufigkeit von 95 verschiedenen Immunzelltypen, die Konzentration von 51 Zytokinen, Chemokinen und Wachstumsfaktoren im Serum und die Veränderungen dieser Werte nach Anregung der Immunzellen durch Botenstoffe. 78 Zwillingspaare waren eineiig, 27 zweieiig. Bei der großen Mehrheit, nämlich 77 Prozent der Parameter waren die Unterschiede zwischen den Zwillings-Messwerten überwiegend (nämlich zu mehr als der Hälfte) nicht erblich, sondern durch unterschiedliche Umwelteinflüsse bedingt. Die Unterschiede bei 58 Prozent der Immunsystem-Parameter waren sogar ganz überwiegend (zu mehr als 80 Prozent) nicht erblich bedingt. Außerdem unterschieden sich die Immunsysteme älterer Zwillingspaare deutlich stärker als die jüngerer: Der Umwelteinfluss nimmt mit den Jahren zu.

Mit den Jahren entwickeln sich Zwillinge immunologisch immer weiter auseinander, weil unterschiedliche Umwelteinflüsse auf sie einwirken, etwa Impfungen, Infektionen, Allergene oder Nahrung

Mit den Jahren entwickeln sich Zwillinge immunologisch immer weiter auseinander, weil unterschiedliche Umwelteinflüsse auf sie einwirken, etwa Impfungen, Infektionen, Zellgifte oder ihre Kost.

Die Erblichkeit der Parameter wurde anhand von Messungen an eineiigen und zweieiigen Zwillingspaaren ermittelt. Zwischen eineiigen Zwillingen sollten erbliche Faktoren (also Gene und dauerhafte epigenetische Markierungen des Erbguts) zu 100 Prozent übereinstimmen, zwischen zweieiigen Zwillingen dagegen – wie bei anderen Geschwisterpaaren – nur zu 50 Prozent. Umweltfaktoren (darunter auch stochastische epigenetische Veränderungen) sollten dagegen ein- und zweieiige Zwillinge gleichermaßen beeinflussen.

Unter den Immunzelltypen gab es einige wenige, deren Häufigkeit im Blut der Probanden stark erblich bedingt war, also zwischen eineiigen Zwillingen sehr gut übereinstimmte – vor allem naive CD27+-T-Zellen und CD4+-Gedächtnis-T-Zellen. Die Häufigkeit der meisten Zellen der erworbenen (T- und B-Zellen) sowie der angeborenen Abwehr (Granulozyten, Monozyten und NK-Zellen) unterschied sich dagegen zwischen eineiigen Zwillingen praktisch ebenso stark wie zwischen zweieiigen Zwillingen, sodass man annehmen muss, dass Zufälle und Umweltreize wie Infektionen die Werte prägen.

Unter den Zytokinen erwies sich IL-12p40 als besonders stark erblich. Varianten im Gen dieses Proteins werden mit Krankheiten wie Psoriasis oder Asthma in Verbindung gebracht, an denen das Immunsystem beteiligt ist. Bei vielen anderen Zytokinen war der erbliche Einfluss gering.

Schon im Ruhezustand (oben) unterscheiden sich viele Immunparameter zwischen Zwillingen. Eine Anregung des Immunsystems löst bei den wenigen erblich dominierten Parametern gleich starke Veränderungen aus (Zeile 2), bei vielen nicht erblich dominierten Parametern aber ungleich starke Veränderungen, die die Unterschiede zwischen den Basiswerten ausgleichen oder verstärken können.

Schon im Ruhezustand (oben) unterscheiden sich viele Immunparameter zwischen Zwillingen. Eine Anregung des Immunsystems löst bei den wenigen erblich dominierten Parametern (etwa den homöostatischen Zytokinen IL-2 und IL-7, die die Vermehrung von T-Zellen steuern) gleich starke Veränderungen aus (Zeile 2). Bei den vielen nicht erblich dominierten Parametern (etwa IL-6, IL-20 oder IL-21) können die unterschiedlichen Reaktionsstärken die Unterschiede zwischen den Basiswerten ausgleichen oder verstärken.

Das galt sowohl für die Basiswerte, die ohne Stimulation des Immunsystems erhoben wurden, als auch für viele Werte, die nach Anregung einer Immunreaktion ermittelt wurden. Eine stark erbliche Komponente fand sich bei den sogenannten homöostatischen Zytokinen IL-2 und IL-7, die bei einer Aktivierung des Immunsystems für die Vermehrung und die richtige Spezialisierung von T-Zellen sorgen. Die meisten Messwerte variierten jedoch nach der Immunsystem-Stimulation zwischen eineiigen Zwillingen fast ebenso unterschiedlich wie zwischen zweieiigen Zwillingen. Dabei waren schwache und starke Immunsystem-Reaktionen gleichermaßen nicht erblich, also durch Umweltfaktoren geprägt.

Stellt man alle gemessenen Immunsystem-Parameter als Netzwerk dar, in dem voneinander abhängige Größen durch Linien verbunden sind, zeigt sich: Die relativ wenigen Parameter mit starker Erblichkeit sind von Parametern umgeben, deren Variabilität durch die Umwelt bedingt ist. Das könnte erklären, warum bekannte Risiko-Genvarianten für bestimmte Krankheiten des Immunsystems oft nur für einen kleinen Teil des Erkrankungsrisikos verantwortlich zeichnen: Ihr Einfluss wird durch andere, nicht erbliche Faktoren abgepuffert, die zum Beispiel in denselben Signalketten oder Regelkreisen angesiedelt sind.

Der im Laufe des Lebens zunehmende Einfluss der Umwelt, vor allem wohl der Infektions- und Impfgeschichte auf den Zustand des Immunsystems war bei den regulatorischen T-Zellen oder Tregs am auffälligsten: Während ihre Häufigkeit bei jungen Zwillingspaaren gut übereinstimmte (Erblichkeit 0,78 von maximal 1,0), waren die Werte bei alten Zwillingspaaren so gut wie unkorreliert (Erblichkeit 0,24, also knapp über der Nachweisbarkeitsgrenze von 0,2). Besonders großen Einfluss auf das Immunsystem nimmt offenbar das Cytomegalovirus (CMV), das uns – wie andere Herpesviren – ein Leben lang erhalten bleibt. In 16 eineiigen Zwillingspaaren aus der Versuchspopulation war ein Geschwister mit CMV infiziert und das andere nicht. Viele ihrer Immunsystem-Parameter unterschieden sich stark, und zwar sowohl im Basiszustand als auch nach Stimulation.

Die Antikörperproduktion nach einer Grippeschutzimpfung war bei den Zwillingspaaren so gut wie gar nicht erblich beeinflusst, sondern fiel – wohl je nach Impf- und Infektionsgeschichte der Individuen – recht unterschiedlich aus.

Angesichts dieser Ergebnisse ist es kein Wunder, dass unter Geschwistern, die dieselben Risikogenvarianten für Autoimmunerkrankungen erben, oftmals nur eines wirklich erkrankt.

Erblichkeit und genetische Gemeinsamkeiten zwischen Autoimmunerkrankungen, die in der Kindheit ausbrechen

Kurze Literaturnotiz zu einem just erschienenen Artikel:

Li et al. (2015): Genetic sharing and heritability of paediatric age of onset autoimmune diseases (Open Access)

Quantifizierung der Erblichkeit von neun pädiatrischen, d. h. in der Kindheit oder Jugend ausbrechenden Autoimmunerkrankungen (Morbus Crohn, Zöliakie, variables Immundefektsyndrom CVID, juvenile idiopathische Arthritis, Psoriasis, systemischer Lupus erythematosus, juvenile Spondylarthropathie, Typ-1-Diabetes, Colitis ulcerosa), auf der Basis bekannter Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs).

Größte Erblichkeit: Typ-1-Diabetes (SNP- 0,863) und juvenile idiopathische Arthritis (SNP- 0,727). Variationen in der MHC-Region tragen stark zum SNP- dieser beiden Erkrankungen bei. Werte größer als bei bisherigen GWAS, die an Erwachsenen durchgeführt wurden – vermutlich, weil in der Kindheit ausbrechende Erkrankungen tatsächlich stärker erblich bedingt sind als solche, die später im Leben nach Einwirkung aller möglicher Umwelteinflüsse (etwa Infektionen oder Verschiebungen in der Zusammensetzung des Mikrobioms) ausbrechen. Dazu passen die niedrigeren h²-Werte beim variablen Immundefektsyndrom und den chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen M. Crohn und Colitis ulcerosa, die meist erst nach der Pubertät ausbrechen.

Die ermittelten h²-Werte sind immer noch niedriger als in epidemiologischen Studien („missing heritability phenomenon“), vermutlich auch weil in epidemiologischen Studien gemeinsame Umwelteinflüsse in den untersuchten Familien oder Bevölkerungsgruppen unterschätzt werden.

Paarweise Vergleiche der genetischen Basis (SNPs) bei Kindern und Jugendlichen mit Autoimmunerkrankungen: Colitis ulcerosa und Morbus Crohn sowie juvenile idiopathische Arthritis und variables Immundefektsyndrom korrelieren positiv. Die Gemeinsamkeiten in der genetischen Veranlagung liegen hier allerdings nicht in der MHC-Region; die MHC-SNPs sind krankheitsspezifisch. Mehrere schwache, nicht signifikante negative Korrelationen (also „Schutzwirkungen“) jeweils zwischen einer klassischen Autoimmunerkrankung (Lupus, Colitis ulceosa, Typ-1-Diabetes) und einer Erkrankung mit starker Entzündungskomponente (Morbus Crohn, Psoriasis).

Neuere Literatur bis einschließlich Dezember 2013, Teil 1

Ich war noch mal im Urlaub (Teneriffa – einige Fotos auf meiner Facebook-Seite) und habe jetzt die Durchsicht der beiden ersten Buchteile wieder aufgenommen: fehlende Zeichnungen vermerken, vorhandene Zeichnungen an den passenden Stellen einbauen, Bildunterschriften schreiben usw.

Während der letzten Monate ist aber auch wieder einiges an Fachliteratur aufgelaufen. Ich werde die Arbeiten hier nicht besprechen, sondern nur Stichwörter bzw. Kernaussagen notieren – vor allem als Erinnerungsstütze für mich selbst. Längst nicht alles davon wird im Buch landen. Die Zitationen sind schlampig und die Reihenfolge ist willkürlich – so, wie mir die Artikel beim Durchstöbern der E-Mail-Newsletter usw. gerade entgegenkommen. Zunächst vier Arbeiten aus meinen offenen Browser-Tabs:

Kim,  Seoyoung C., et al. (2013): Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors In Type 2 Diabetes May Reduce The Risk Of Autoimmune Diseases (Abstract) T3
Dazu auch Medication used to control blood sugar in people with type 2 diabetes may also reduce risk of autoimmune diseases
Transmembranprotein DPP4 ist unter anderem Kostimulator in T-Lymphozyten- und Makrophagen-Zellmembran; Aktivität bei vielen Autoimmunerkrankungen verändert; DPP4-Inhibitoren wie Linagliptin, Saxagliptin und Sitagliptin können offenbar Inzidenzen von Autoimmunerkrankungen wie RA, SLE, CED, Psoriasis oder MS bei Typ-2-Diabetes-Patienten senken.

Elahi, Shokrollah, et al. (2013): Immunosuppressive CD71+ erythroid cells compromise neonatal host defence against infection (Abstract) T4
Dazu auch Der wahre Grund: Warum Neugeborene so leicht an Infektionen erkranken
sowie Newborn Immune Systems Suppressed
Bei Neugeborenen fehlen nicht etwa schlagkräftige Immunzellen, weil diese erst in den folgenden Wochen und Monaten heranreifen, sondern ihre Aktivität wird durch Neugeborenen-spezifische CD71+-Zellen – Vorläufern der roten Blutkörperchen – aktiv unterdrückt, um die Besiedlung des Darms mit einer nützlichen Darmflora zu ermöglichen.

Marichal, Thomas, et al. (2013): A Beneficial Role for Immunoglobulin E in Host Defense against Honeybee Venom (Abstract) T2, T3
Mäuse, denen man so viel Bienengift injiziert, wie 1-2 Stiche liefern, bilden daraufhin IgE, das sie vor der potenziell tödlichen Wirkung einer zweiten Injektion einer erheblich höheren Giftdosis schützt. Diese Resistenz gegen Insektengifte könnte erklären, warum IgE – das heute überwiegend bei Allergien produziert wird – evolutionär konserviert wurde.

De la Herrán-Arita, Alberto K. ,  et al. (2013): CD4+ T Cell Autoimmunity to Hypocretin/Orexin and Cross-Reactivity to a 2009 H1N1 Influenza A Epitope in Narcolepsy (Abstract) T3
Dazu auch Narcolepsy confirmed as autoimmune disease
Studie, die die Hypothese bestätigt, dass Narkolepsie eine Autoimmunerkrankung ist, was die Zunahme von Narkolepsie-Fällen nach den Schweinegrippe-Impfungen mit Pandemrix erklären kann (molekulare Mimikry). Bei Narkolepsie gehen die Neuronen verloren, die das „Wachheitshormon“ Hypocretin herstellen. Bestimmte CD4+-T-Zellen, die Hypcretin angreifen, können nur bei Narkoleptikern nachgewiesen werden.

Morphea (zirkumskripte Sklerodermie) ist eine Autoimmunstörung

Den Hautärzten sei es ins Gebetbuch geschrieben. Immer muss man alles selbst herausfinden … :-( Auf  – eigene oder fremde – Abbildungen verzichte ich bei diesem Thema. (Vorsicht, nicht beim Frühstück danach googeln!)

Zusammenfassung von vier Arbeiten zum Thema, von alt nach neu; noch nicht allgemein verständlich aufbereitet:

Hyun-Jeong Lee et al.: Two cases of Morphea Associated with Hashimoto’s Thyroiditis. Acta Derm Venerol 2002 82, 2002, 58-59, doi:10.1080/000155502753600920

Bericht über zwei Fälle: (1) 27-j. Frau, hat seit 5 Jahren Morphea-Plaque an einem Unterarm; TSH erhöht, Anti-Tgo-Antikörpertiter erhöht, (2) 42-j. Frau, seit 3 Monaten sklerotische Plaque an einem Unterarm, vor 8 Jahren Diagnose Hashimoto-Thyreoiditis erhalten. In beide Biopsien zeigten sich unregelmäßig angeordnete, verdickte und hyaline Kollagenbündel in der Netzschicht (Stratum reticulare) der Lederhaut (Dermis) und ein fleckiges Entzündungsinfiltrat, vor allem Lymphozyten, gemischt mit Plasmazellen, in der Dermis und der Unterhautfettschicht. Die Kollagenvermehrung und das Entzündungsinfiltrat verdicken die Scheidewände oder Septen in der Unterhaut und verschieben die ekkrinen Schweißdrüsen in die mittlere Dermis.   Weiterlesen

Immunologische Meldungen des VBIO, April 2012

Verlinkte Kurzzusammenfassungen:

Neue Methode in der Immunologie – Grünes Licht für Antigene
Forscher der LMU München haben eine neue Methode entwickelt, mit der mehrere Millionen Antigene in wenigen Stunden analysiert werden können. So können körpereigene Antigene identifiziert werden, die bei Autoimmunstörungen wie Multipler Sklerose oder Schuppenflechte (Psoriasis) in T-Zellen fälschlich Immunreaktionen auslösen.

Mit den Waffen des Immunsystems
Ein Team and er Charité in Berlin hat die teils entzündungsfördernde, teils entzündungshemmende Rolle der Darmflora bei Erkrankungen wie rheumatischer Arthritis, Schuppenflechte, Morbus Crohn und Multipler Sklerose untersucht. Bestimmte Pilze fördern, bestimmte Bakterien hemmen diese Erkrankungen. Entscheidend ist der körpereigene Immun-Botenstoff Interleukin 1b:   Seine Anwesenheit hält Th17-Zellen dazu an, entzündliche Botenstoffe auszuscheiden und so Gewebe zu zerstören. Fehlt er, so reifen die Immunzellen zu antientzündlichen Zellen heran.

Wissenschaftler entwickeln neuen Ansatz zur Erforschung von Infektionen
Wissenschaftler der FAU Nürnberg-Erlangen haben Teile von Salmonellen, die normalerweise nur Tiere und keine Pflanzen infizieren, in Pflanzenzellen eingebracht. Das löste in den Pflanzenzellen einen sog. hypersensitiven Zelltod aus – ein Zeichen für evolutionär sehr alte, Pflanzen und Tieren gemeinsame Erkennungs- und Abwehrmechanismen.

Mechanismus für Entstehung von Autoimmunerkrankungen entdeckt
Ebenfalls an der FAU hat ein anderes Team die Entsorgung toter Körperzellen und Erreger durch bestimmte Immunzellen, die Gewebsmakrophagen, untersucht. Deren Enzym 12/15-Lipoxygenase spielt eine Schlüsselrolle bei der „Mülltrennung“: Noch gefährliche Erreger oder infizierte Zellen müssen anders entsorgt werden als harmlose tote Körperzellen. Fehlt das Enzym, funktioniert diese Trennung bei der Apoptose nicht mehr, und es kommt zu Autoimmunstörungen wie Lupus erythematosus.

 

Immunologische Meldungen des VBIO, Juli/August 2011

Auch aus den älteren VBIO-News will ich noch ein paar Meldungen zusammenfassen und verlinken:

Zentraler Schalter für das Immunsystem
Ein Team um Joachim Schultze, Direktor Genomforschung und Immunregulation am Institut Life and Medical Sciences (LIMES) der Universität Bonn, hat herausgefunden, dass das Protein SATB1 ein zentraler Schalter des Immunsystems ist. In den T-Zellen, die im Zuge einer Immunantwort Krankheitserreger bekämpfen sollen, wird es hochgefahren; in den regulatorischen T-Zellen (Tregs), die ein Überschießen der Abwehr (und damit z. B. Autoimmunerkrankungen) verhindern sollen, ist SATB1 hingegen abgeschaltet.

Immunsystem entscheidend für Multiple Sklerose verantwortlich
Stefan Schreiber, Direktor der Klinik für Allgemeine Innere Medizin am Universitätsklinikums Schleswig-Holstein und Sprecher des Exzellenzclusters Entzündungsforschung, konnte einen Durchbruch in der Erforschung der MS vermelden. In Nature wurde die bislang größte MS-Genomstudie der Welt veröffentlicht, bei der 23 bekannte Risikogenvarianten bestätigt und 29 neue genetische Varianten entschlüsselt wurden, die zur Auslösung der MS beitragen. Ein Drittel der identifizierten Gene steht auch mit der Entstehung anderer Autoimmunkrankheiten wie Morbus Crohn oder Diabetes Typ 1 in Verbindung. Auch der bereits bekannte Zusammenhang von MS und Vitamin-D-Mangel wurde weiter aufgeklärt: Zwei der gefundenen Gene sind am Vitamin-D-Stoffwechsel beteiligt.   Weiterlesen

Immunologische und virologische Meldungen des VBIO, Sept./Okt. 2011

Statt selbst viel zu schreiben, verweise und verlinke ich einfach auf einige Meldungen, die mir in letzter Zeit in den Newslettern des Biologenverbandes aufgefallen sind:

Erster Nachweis für Viren in der Erdgeschichte: Paget-Krankheit bei Dinosaurier entdeckt
Die Frage, wie alt Viren sind, wird im Autoimmunbuch angeschnitten werden: Eine lange Koevolution zwischen Viren und unseren Vorfahren, bei der endogenisierte Viren Funktionen im Immunsystem übernommen haben, setzt ja voraus, dass es Viren schon sehr lange gibt.

Programmierter Zelltod bei Morbus Crohn
Ein Forschungsteam um Claudia Günther und Christoph Becker (Uniklinik Erlangen) veröffentlichte am 15. September 2011 in Nature einen Artikel, dem zufolge das Fehlen des Enzyms Caspase-8 bei Patienten mit CED zu einem übermäßigen „Selbstmord“ (Apoptose) von Panethzellen im Darm und damit zu einer größeren Durchlässigkeit des Darmepithels für Bakterien führt.   Weiterlesen

Ernährung und Autoimmunerkrankungen, Teil 2

Flavoinoide, z. B. aus Äpfeln, sollen entzündungsfördernde Zytokine hemmen.

Achtung: Bitte lesen Sie diesen Text nicht als Empfehlung für oder gegen bestimmte Nahrungsmittel, Nahrungsergänzungsmittel oder Arzneimittel. Ich fasse hier lediglich Literatur zusammen. Was die Autoren schreiben, muss nicht stimmen und kann z. B. durch neuere, gründlichere Studien überholt sein!

Einige der Ernährungsempfehlungen aus Donna J. Nakazawas Sachbuch „The Autoimmune Epidemic“, die ich hier notiert habe, werden durch die aktuelle Fachliteratur in Frage gestellt – andere aber bekräftigt. Eine knappe Übersicht findet sich hier:

Carlo Selmi, Koichi Tsuneyama, Nutrition, geoepidemiology, and autoimmunity

Autoimmune Reviews 9 (2010), Sn. A267-A270, doi:10.1016/j.autrev.2009.12.001

In den letzten Jahren häufen sich die Indizien, dass bestimmte Mikronährstoffe (unter anderem Vitamin D, Vitamin A, Selen, Zink, Omega-3-Fettsäuren, Probiotika und Flavonoide) eine wichtige Rolle in der Immunantwort bei Infektionen, Allergien und Autoimmunerkrankungen spielen.   Weiterlesen

Testosteron dämpft die Leukotrien-Synthese und damit Entzündungen

Leukotrien A4

Wie einer Pressemitteilung der Universität Jena und dem Abstract eines Artikels in The FASEB Journal zu entnehmen ist, hat ein Forscherteam um Oliver Werz und Carlo Pergola herausgefunden, warum Entzündungsreaktionen (und damit auch Überreaktionen des Immunsystems wie bei einigen Autoimmunerkrankungen) bei Männern schwächer ausfallen als bei Frauen.   Weiterlesen