Schlagwort-Archiv: Rezeptoren

Räumliche und lineare Antigen-Erkennung

Noch eine nachgeholte Simpel-Skizze für den bereits geschriebenen Teil des Buches:

Proteine und andere Antigene bestehen zwar aus Kettenmolekülen, haben aber auch eine charakteristische dreidimensionale Gestalt (Brezel).

P1240316_Antigen-Erkennung_3D_vs_2D_650

Immunglobuline, also B-Zell-Rezeptoren und Antikörper, erkennen ihr spezifisches Antigen-Epitop an seiner dreidimensionalen Struktur (Brezel-Ausschnitt links).

Bei der Antigenbindung durch T-Zell-Rezeptoren kommt es dagegen nur auf die Aminosäuresequenz eines kurzen, linearen Antigenabschnitts an (Buchstabenfolge rechts).

Plasmazellen sind tumbe Immunglobulinfabriken

B-Zelle_Plasmazelle_Antennen_650Links eine B-Zelle in einem beliebigen Stadium zwischen Prä-B-Zelle im Knochenmark und Gedächtnis-B-Zelle in einer Überlebensnische, rechts eine Plasmazelle. Während eines Großteil ihres Lebens trägt eine B-Zelle zahlreiche Rezeptoren an ihrer Oberfläche, mit denen sie Antigene, Zytokine und alle möglichen anderen Signale wahrnimmt.

Sobald sie sich zur Plasmazelle weiterentwickelt, verliert sie die meisten dieser Rezeptoren. Sie wird gewissermaßen taub und blind für ihre Umgebung und konzentriert sich ganz auf die Produktion möglichst vieler Antikörper in ihrem voluminösen Plasma. Insofern nur gut, dass die meisten Plasmazellen eine kurze Restlebensdauer haben, denn sie reagieren nun auch auf viele Stopp-Signale nicht mehr richtig.

Verlierer im ewigen Wettlauf: Warum Siglecs verloren gehen

Neulich fragte ein Leser meiner alten Blogartikel zu den Sialinsäuren und Siglecs, warum der Mensch vor 2-3 Millionen Jahren das Primaten-Siglec verloren hat, das die Sialinsäure N-Glycolylneuraminsäure (Neu5Gc) erkennt. Auf der Basis eine neuen Artikels von Vered Padler-Karavani et al. (Rapid evolution of binding specificities and expression patterns of inhibitory CD33-related Siglecs in primates, The FASEB Journal, 05.12.2013) möchte ich das so erklären:

Die grundsätzliche Funktion von Siglecs, nämlich die Erkennung von säugetierzelltypischen Sialinsäuren zwecks Blockade überzogener Immunreaktionen, habe ich im vorigen Beitrag dargestellt. Damit diese Blockade gelingt, muss zum einen die körpereigene Zelle (hier eine Darmschleimhautzelle, links) ihre Sialinsäuren vorzeigen (Peace-Zeichen). Zum anderen muss die Immunzelle (rechts) diese Sialinsäuren erkennen und von anderen Sialinsäuren unterscheiden können, die zum Beispiel zu einem Pathogen gehören. Das Siglec ist also ein Rezeptor, der genau zum Signal passt:

Siglec-Evolution_01_Darmzelle_Immunzelle_650Jedes derartige Erkennungssystem ist von zwei Seiten angreifbar. Zum einen können Pathogene die Sialinsäuren der Körperzellen als Anker verwenden, um an die Zellen anzudocken und dann in sie einzudringen. Ein bekanntes Beispiel sind die Influenza-Viren, die mit den Hämagglutininen auf ihren Hüllen an die Sialinsäure N-Acetylneuraminsäure (Neu5Ac) binden. Aber auch Bakterien können mit dem passenden Rezeptor an die Sialinsäuren von Schleimhautzellen o. ä. andocken:

Siglec-Evolution_02_Darmzelle_Pathogen_650Andere Pathogene bedecken sich mit Sialinsäuren, um an die Siglecs der Immunzellen zu binden, in diese einzudringen und sich in ihnen zu vermehren. Sie fälschen gewissermaßen die Peace-Zeichen, um sich als Säugetierzellen zu tarnen (molekulare Mimikry):

Siglec-Evolution_03_Pathogen_Immunzelle_650Die Pathogene und ihre Wirte können auf diese Weise in ein doppeltes evolutionäres Wettrüsten geraten:

Mit Sialinsäuren überzogene Krankheitserreger zwingen die Säugetier-Immunzellen, ihre Siglecs so zu modifizieren, dass sie nicht mehr auf die gefälschten Friedenszeichen hereinfallen. Die Veränderung der Siglecs zieht dann Modifikationen der molekularen Mimikry der Pathogene nach sich, und so weiter (oberer Teufelskreis im nächsten Bild).

Krankheitserreger mit Siglec-artigen Rezeptoren zwingen die Säugetierzellen dagegen, ihre Sialinsäure-Signatur zu verändern, um nicht mehr infiziert zu werden. Diese Signaturänderung wiederum zwingt die Pathogene, ihre Siglec-artigen Rezeptoren zu modifizieren, um weiter an ihre Wirte andocken zu können (unterer Teufelskreis).

Bei all diesen Änderungen darf aber die Passung zwischen der Säugetier-Sialinsäure und dem entsprechenden Immunzellen-Siglec nicht verloren gehen; auch hier üben beide Seiten aufeinander einen Selektionsdruck aus (mittlerer Teufelskreis).

Siglec-Evolution_04_gesamt_mit_Teufelskreisen_650Manchmal lassen sich all diese Selektionsbedingungen für das Säugetier nicht mehr gleichzeitig erfüllen. Das scheint bei unseren Vorfahren vor zwei bis drei Millionen Jahren mit dem Paar Neu5Gc und Siglec-12 geschehen zu sein: Durch wiederholte Angriffe von mehreren Seiten verloren die beiden Gene ihre Funktion. Menschliche Zellen stellen seither kein Neu5Gc her, bauen es aber in ihre Membranen ein, wenn wir es mit der Nahrung aufnehmen. Und unsere Immunzellen erkennen dieses Neu5GC nicht mehr als harmlos, sondern lösen u. U. Immunreaktionen dagegen aus.

Natürliche Killerzellen

Zwei Nachzügler-Skizzen für das Buchkapitel über die Immunzellen:

P1150936_NK-Zelle_Abakus_500Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) zählen zu den ILCs. Sie tragen zahlreiche aktivierende und inhibierende Rezeptoren und verrechnen deren Signale, um angemessen zu reagieren – zum Beispiel bei der Begegnung mit einer Zelle, die von Viren infiziert sein könnte.

P1150936_NK-Zellen_aktiv_inhib_Rezeptoren_2_400In den Atemwegen wäre eine Überreaktion besonders schädlich für den Organismus. Daher sind die NK-Zellen dort weniger zytotoxisch (weniger Granula im unteren Bild), und sie haben mehr inhibierende Rezeptoren (-). Folglich ist ihre Aktivierungsschwelle höher, und selbst wenn sie aktiv werden, schaden sie dem umliegenden Gewebe weniger.

Was passiert bei Immunneuropathien?

Ich habe meine Fazialislähmung zum Anlass genommen, für das Buch zu skizzieren, wie eine Immunneuropathie abläuft. Zu den Immunneuropathien zählen Autoimmunerkrankungen wie Multiple Sklerose, das Guillain-Barré-Syndrom, chronisch inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP) oder vaskulitische Neuropathie. Bei einigen ist das periphere, bei anderen das zentrale Nervensystem betroffen. Oft beschränkt sich die Störung (wie bei der Fazialislähmung) auf einen einzelnen Nerv.

Am Anfang steht vermutlich immer die Reaktivierung eines latenten Virus (z. B. Herpes) oder eine oftmals unbemerkte, da symptomfreie (sogenannte stumme oder maskierte) Infektion, hier durch ein maskiertes Bakterium dargestellt. Eine in der Blutbahn oder im Gewebe patrouillierende Immunzelle – hier eine dendritische Zelle (DC) – entdeckt den Eindringling:

Die dendritische Zelle nimmt Teile des Erregers auf und verarbeitet sie zu einem präsentablen Antigen weiter. Sie verwandelt sich in eine antigenpräsentierende Zelle (APC), die einer T-Helferzelle das Antigen auf ihrem MHC-Klasse-II-Rezeptor (hier: Tablett) präsentiert. Damit es nicht zu Fehlalarmen kommt, gibt es einen Sicherheitsmechanismus: T-Helferzellen reagieren nur dann auf ein Antigen, wenn ihnen gleichzeitig auf einem anderen Rezeptor ein sogenanntes kostimulierendes Signal präsentiert wird, das anzeigt, dass wirklich eine Infektion oder eine andere Gefahr vorliegt, die bekämpft werden muss (hier: Kerze). Auf der Oberfläche der T-Zelle gibt es für beide Signale spezifische Rezeptoren (hier: Augen/Blickkontakt):

Die T-Helferzellen reichen die Information über das Vorliegen eines Gefahr (Kerze) und über die genaue Art der Gefahrenquelle, also das Antigen (Augenbinde des Bakteriums), über Rezeptoren und Signalstoffe (Sprechblase) an B-Zellen weiter und regen diese so zur Produktion spezifischer Antikörper an:

Die B-Zellen schütten massenhaft Antikörper aus (Eimer), die spezifisch an „ihr“ Antigen binden und die Gefahrenquellen so zum Teil direkt schachmatt setzen, zum Teil zur anschließenden Zerstörung und Entsorgung markieren:

Diese normale Immunreaktion spielt sich in der Blutbahn, im Lymphgewebe und lokal im infizierten Gewebe ab. Aber manchmal läuft etwas schief: Aktivierte T-Zellen können die Blut-Nerven-Schranke durchdringen und von der Blutbahn (im nächsten Bild links) in einen Nerv (rechts) überwechseln. Das sollte eigentlich nicht passieren, da Nerven zu den sogenannten immunprivilegierten Orten im Körper gehören: Da Entzündungsreaktionen hier viel Schaden anrichten können, sind diese Orte für die meisten Immunzellen tabu. Weiterlesen

Toleranz oder Entzündung: eine Frage der Position

Die nächste Skizze fürs Buch. In die Membran von Darmepithelzellen sind zahlreiche Rezeptoren eingebaut, die Bakterienbestandteile erkennen – z. B. bakterientypische CpG-DNA (DNA-Abschnitte mit einem hohen Anteil der Nukleobasen Cytosin und Guanin).

Die Stimulation ein und desselben Rezeptortyps, z. B. TLR-9, kann unterschiedliche Folgen auslösen, je nachdem, an welcher Seite der Epithelzelle sie stattfindet. Weiterlesen

Botenstoffe, Netzwerke und Regelsysteme

Für ein Buchkapitel, das Laien an die Grundlagen der Regulierungsnetzwerke in Lebewesen und insbesondere im Immunsystem heranführen soll, sind am Wochenende einige Skizzen entstanden.

Lebewesen sind selbstregulierende Systeme. Im einfachsten Fall geht es darum, dass eine Größe wie die Temperatur oder die Konzentration einer chemischen Substanz an einem bestimmten Ort innerhalb eines bestimmten Spektrums liegen soll. Ist der Wert zu niedrig, wird nach das System hochreguliert; ist er zu hoch, wird heruntergeregelt – wie beim Heizen ohne Thermostat:

Genau wie das Einstellen der Heizung in Rennerei ausarten kann, kommt es auch in biologischen Regelsystemen wegen Zeitverzögerungen leicht zum Überschießen, sodass ständig nachgeregelt werden muss. Außerdem beeinflussen oft mehrere veränderliche Parameter die jeweilige Größe – so, wie die Temperatur an einem Ort unter anderem von der Sonneneinstrahlung, der Wohnbebauung, Wind und Schneefall abhängt:  Weiterlesen