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Abb. 235: eQTL-Analysen

Viele genetische Varianten sorgen nicht für einen anderen Aufbau und damit eine veränderte Wirkung eines Proteins. Stattdessen verändern sie nur die Menge, die zu einem bestimmten Zeitpunkt in einem Zelltyp hergestellt wird. Solche Genvarianten bezeichnet man als expression quantitative trait loci oder eQTL, also als Genorte (loci), deren Merkmal (trait) eine variable Expressionsmenge (expression quantitative) ist.

Früher hat man untersucht, wie sich kleine genetische Varianten, die statistisch mit Autoimmunerkrankungen korrelieren, auf die Ablesestärke von Immunsystem-Genen in einem Gemisch weißer Blutkörperchen (Monozyten, T-Zellen, B-Zellen usw.) auswirken. Das ist ungefähr so witzlos wie ein Elektroenzephalogramm von einer ganzen Gruppe von Leuten.

Dann hat man einzelne Immunzelltypen aus den Blutproben von gesunden Probanden isoliert und beispielsweise die Ablesung bestimmter Immunsystem-Gene in den Monozyten von Europäern mit der Ablesung derselben Gene in den Monozyten von Asiaten verglichen. Bei vielen Genen, die man im Verdacht hat, das Risiko für Autoimmunerkrankungen in bestimmten Bevölkerungsgruppen zu beeinflussen, sah man allerdings keine großen Unterschiede. Das ist kein Wunder, denn die Immunzellen wurden im nicht angeregten Grundzustand untersucht.

Immunreaktionen werden durch Alarmsignale ausgelöst, zum Beispiel durch Moleküle, die für
Bakterien typisch sind. Also hat man im nächsten Schritt bestimmte Zelltypen aus dem Blut
unterschiedlicher Probandengruppen durch Gefahrensignale aktiviert. Und siehe da: Bestimmte Immunsystem-Gene werden nach der Aktivierung eines Immunzelltyps (hier Monozyten) besonders stark abgelesen, wenn die DNA der Probanden an anderer Stelle eine Risiko-Genvariante enthält.

Sie dürfen diese Zeichnung gerne in Folien etc. übernehmen, sofern Sie die Quelle angeben: Dr. Andrea Kamphuis, https://autoimmunbuch.de

Abb. 232: Die NOD-Maus

Die NOD-Maus ist ein Tiermodell für Typ-1-Diabetes. Dieser Zuchtstamm neigt besonders stark zu Autoimmunreaktionen, die die Bauchspeicheldrüse zerstören (Zielscheibe auf dem Rumpf). Wenn man ihr Diabetes-Risikoallel H2g7, das zum MHC-Komplex gehört, durch die Genvariante H2h4 ersetzt, bleiben die Tiere nicht etwa gesund: Sie bekommen vielmehr eine Schilddrüsen-Autoimmunerkrankung (Zielscheibe am Hals).

Sie dürfen diese Zeichnung gerne in Folien etc. übernehmen, sofern Sie die Quelle angeben: Dr. Andrea Kamphuis, https://autoimmunbuch.de

Polygenie der Autoimmunerkrankungen

Zwei neue Skizzen fürs Buch, inspiriert durch An Goris und Adrian Liston, „The immunogenetic architecture of autoimmune disease„, 2012 (Open Access):

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Nur wenige Autoimmunerkrankungen folgen einem einfachen Mendel’schen Erbgang. Meist sind zahlreiche Genvarianten beteiligt, die das Erkrankungsrisiko für sich genommen – wenn überhaupt – nur minimal steigern und erst gemeinsam zum Ausbruch führen. Dabei tragen einige Genvarianten zur allgemeinen Neigung des Immunsystems zu Überreaktionen bei (Voodoo-Nadeln), und andere legen fest, welches Organ betroffen sein wird (Zielscheiben).

NOD-Mäuse wurden als Typ-1-Diabetes-Modell gezüchtet; normalerweise wird ihre Bauchspeicheldrüse durch Autoimmunreaktionen zerstört (Zielscheibe auf dem Rumpf). Wenn man ihr Diabetes-Risikoallel H2g7, das zum HLA-Komplex gehört, durch die Genvariante H2h4 ersetzt, bleiben die Tiere nicht etwa gesund: Sie bekommen eine Schilddrüsen-Autoimmunerkrankung (Zielscheibe am Hals). Auch beim Menschen scheinen die meisten HLA- oder MHC-Klasse-II-Varianten auf dem 6. Chromosom festzulegen, welche Autoantigene und damit welche Organe angegriffen werden, während Risikogenorte an anderen Stellen im Genom darüber entscheiden, ob das Immunsystem überhaupt zu Autoimmunstörungen neigt.

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Die Genetik der Autoimmunerkrankungen ist ein etwas undankbares Forschungsfeld, auf dem man nicht hoffen darf, die eine Genvariante zu entdecken, die für einen Großteil der Erkrankungen verantwortlich ist, und daraus eine simple Therapie abzuleiten. Stattdessen kann es sein, dass jemand chronisch krank wird, weil

  • eine MHC-Klasse-II-Variante auf Chromosom 6 zu einer schlechten Präsentation eines Autoantigens im Thymus führt, sodass das Immunsystem diesem Autoantigen später nicht gänzlich tolerant gegenüberstehen wird (geknicktes Tablett),
  • ein anderes MHC-Klasse-II-Molekül, das auf demselben Chromosom codiert ist, ein Autoantigen besonders stabil bindet, sodass dieses Autoantigen den T-Zellen im Lymphgewebe besonders häufig und lange präsentiert wird, womit die Gefahr einer T-Zell-Aktivierung steigt (tiefes Tablett),
  • eine seiner Genvarianten zu besonders scharfsichtigen T-Zell-Rezeptoren führt, sodass die T-Zellen bei einer Präsentation des passenden Autoantigens besonders leicht aktiviert werden (Brille),
  • eine andere Genvariante die regulatorischen T-Zellen (Tregs), die überzogene Immunreaktionen normalerweise ausbremsen, träge oder blind macht (Schlafmaske),
  • ein weiteres Risikoallel in aktivierten Immunzellen zu einer ungewöhnlich starken Produktion entzündungsfördernder Zytokine führt, die dann immer weitere Immunzellen anlocken (Megafon),
  • wieder ein anderes Risikoallel die Expression bestimmter Autoantigene im Thymus schwächt, sodass das Immunsystem ihnen gegenüber nicht tolerant gestimmt wird (geschrumpftes AAG) und
  • eine Genvariante an noch einem anderen Genort die Wundheilung in einem Organ hemmt, das durch einen Autoimmunprozess beschädigt wurde (Pflaster).

Auch diese Darstellung der Polygenie der Autoimmunerkrankungen ist noch stark vereinfacht – von den Wechselwirkungen zwischen unseren Genprodukten und dem Mikrobiom, unserer Nahrung, Krankheitserregern und weiteren Umweltfaktoren einmal ganz abgesehen.

Wenn also der nächste Wunderheiler um die Ecke kommt, der behauptet, man müsse nur ein bestimmtes Vitamin weglassen oder ein Mineralpräparat zu sich nehmen, um von einer nahezu beliebigen Autoimmunerkrankung geheilt zu werden: bitte auslachen.