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Das vorgeburtliche Immunsystem: nicht unreif, sondern aktiv tolerant

In der Immunologie entwickeln sich die Techniken und mit ihnen im Idealfall auch die Einsichten so schnell, dass fünf oder gar zehn Jahre alte Arbeiten meist zum alten Eisen gehören. Aber es gibt Ausnahmen. Manches Konzept taucht irgendwann wieder aus der Versenkung auf, in der es verschwunden war, weil es zur Zeit seiner Entstehung nicht überprüft und weiterentwickelt werden konnte. Das gilt zum Beispiel für die Hypothese vom geschichteten oder gestaffelten Immunsystem, der layered immune system hypothesis, die 1989 von Leonore und Leonard Herzenberg aufgestellt wurde.

Die Schichten oder Phasen sind dabei ursprünglich sowohl stammes- als auch individualgeschichtlich zu verstehen. Auch wenn der Name Ernst Haeckel nirgends fällt, schwingt dessen biogenetisches Grundgesetz mit, also die Rekapitulationsregel: „Die Ontogenese rekapituliert die Phylogenese.“ In seiner dogmatischen Form war dieses „Gesetz“ nicht zu halten, und Haeckel hat der Sache mit seinen didaktisch geschönten grafischen Darstellungen keinen Gefallen getan.

Aber nach wie vor gilt: Je jünger ein Embryo, desto weniger spezifische Züge seiner Art trägt er, und desto mehr Züge hat er noch mit ähnlich frühen Entwicklungsstadien entfernt verwandter Arten gemeinsam – Züge, die evolutionär älter sind als die gattungs- und artspezifischen Ausdifferenzierungen der späteren Entwicklungsstadien. Auf das Immunsystem bezogen hieße das zum Beispiel: Die Elemente der evolutionär älteren angeborenen Abwehr bilden sich im werdenden Individuum früher heraus als die Bestandteile der evolutionär jüngeren erworbenen Abwehr.

Schon bei den Herzenbergs und erst recht in den neueren Arbeiten, die sich auf die Hypothese beziehen, steht aber die Ontogenese, die Embryonalentwicklung, im Vordergrund. Die Entwicklung des individuellen Immunsystems wird traditionell als Reifung verstanden: Vor der Geburt ist das System unreif – im Sinne von unterentwickelt oder nicht funktionstüchtig; nach der Geburt reift es durch den Kontakt mit Antigenen aus der Umwelt heran; im Alter erschöpft es sich.

In den letzten Jahren mehren sich aber die Anzeichen, dass das menschliche Immunsystem bereits weit vor der Geburt Funktionen erfüllt – nur eben andere als nach der Geburt. Die Geburt markiert also nicht den Beginn der Aktivität, sondern eine Änderung des Aufgabenprofils, die mit einer Änderung der zellulären Zusammensetzung und der „Gestimmtheit“ des Immunsystems einhergeht: mit dem Rückbau einer Ebene und dem Ausbau einer anderen.

Die Entwicklungsphasen der tolerogenen Immunität durch fetale T-Zellen und der aggressiven Immunität durch adulte T-Zellen überlappen sich. Nach Burt 2013, Abb. 1

Die Entwicklungsphasen der tolerogenen Immunreaktionen durch fetale T-Zellen und der aggressiven Immunreaktionen durch adulte T-Zellen überlappen sich. Nach Burt 2013, Abb. 1

Die für eine Ebene oder Phase des Immunsystems typischen Lymphozyten besiedeln die Lymphorgane und die Peripherie nicht kontinuierlich, sondern in Wellen. Ein Beispiel sind die beiden B-Zell-Populationen, die bei Mäusen zu unterschiedlichen Zeiten auftauchen, von unterschiedlichen hämatopoetischen Stammzellen im Knochenmark abstammen und unterschiedliche Eigenschaften haben: In neugeborenen Mäusen dominieren die B-1-Zellen, die vor allem in der Bauchhöhle vorkommen; bei erwachsenen Mäusen herrschen B-2-Zellen vor, die schlagkräftigere Antikörper produzieren.

Auch das T-Zell-Repertoire entwickelt sich in Wellen. Wie bereits besprochen, entstehen beim Menschen während der 9. Schwangerschaftswoche zunächst γδ-T-Zellen, die bei Erwachsenen nur noch etwa fünf Prozent der T-Zellen ausmachen. Ab der 10. Woche werden αβ-T-Zellen produziert, und zwar sowohl zyto­to­xi­sche T-Zellen (CD8+) als auch CD4+-T-Zellen, die entweder zu Helferzellen oder zu regu­la­to­ri­schen T-Zellen (Tregs) werden. Die frühen CD4+-T-Zellen haben eine starke Neigung, sich – manchmal schon im Thymus, zu einem großen Teil aber erst in der Peripherie – zu Tregs zu entwickeln und fortan besänftigend auf das restliche Immunsystem einzuwirken.

Vor allem im zweiten Schwangerschaftsdrittel wimmelt es im Körper des werdenden Kindes von Tregs. In der 24. Schwangerschaftswoche machen sie 15 bis 20 Prozent aller CD4+-T-Zellen aus, während es bei der Geburt nur noch 5 bis 10 Prozent und bei Erwachsenen unter 5 Prozent sind. Fehlen sie, etwa aufgrund eines genetischen Defekts im Treg-typischen Gen FoxP3, so kommt es bereits kurz nach der Geburt zu einer massiven, viele Organe umfassenden Autoimmunreaktion (IPEX). Erst im dritten Trimester werden die tolerogenen fetalen T-Zellen allmählich von aggressiveren adulten T-Zellen abgelöst.

Das kam für viele Forscher überraschend, denn man hatte die Entwicklung der erworbenen Abwehr jahrzehntelang fast nur an Labormäusen erforscht, bei denen die T-Zell-Produktion knapp vor der Geburt anläuft und nicht bereits im ersten Trimester. Die ersten Tregs verlassen den Mäuse-Thymus sogar erst am dritten Tag nach der Geburt. Dieser grundlegende Unterschied zwischen Mensch und Maus ist – wie so vieles – mit der ebenso grundverschiedenen life history der beiden Arten zu erklären.

So, wie das mütterliche Immunsystem während der langen Schwangerschaft beim Menschen vor der Herausforderung steht, den (halb)fremden Fetus nicht abzustoßen, muss auch der Fetus mit (halb)fremden Eindringlingen zurechtkommen, nämlich mütterlichen Zellen und Antikörpern. Mikrochimärismus – der Einbau von Zellen aus der Mutter in den Organismus ihres Kindes ebenso wie der Einbau von Zellen des Kindes in den Organismus seiner Mutter – ist bei Menschen und anderen großen, langlebigen Säugetieren weit verbreitet und in den allermeisten Fällen völlig harmlos: Das Immunsystem lernt rechtzeitig, dass diese Zellen von nun an dazugehören, und die Einwanderer integrieren sich anstandslos. Zu ihnen zählen auch mütterliche Immunzellen aller Art, etwa Monozyten, natürliche Killerzellen, T- und B-Zellen. In den fetalen Lymphknoten präsentieren einige von ihnen den Immunzellen des Kindes mütterliche Antigene.

In der Mythologie ist die Chimäre ein Wesen, das vorne Löwe, in der Mitte Ziege und hinten Drachen ist. Wir alle sind Chimären: Unser Körper enthält Zellklone, die aus unseren Müttern stammen.

Die Chimäre der Mythologie ist vorne Löwe, in der Mitte Ziege und hinten Drache. Wir alle sind Chimären: Unsere Körper enthalten Zellklone, die aus unseren Müttern stammen.

Neben mütterlichen Zellen dringen auch mütterliche Antikörper in den Fetus ein, und zwar massenhaft: Gegen Ende der Schwangerschaft ist die Konzentration von mütterlichem Immunglobulin G (IgG) im Fetus höher als im mütterlichen Blut. Über die Muttermilch nimmt das Neugeborene weiter IgG auf. Diese Antikörper schützen das Kind in den ersten Lebensmonaten vor Infektionen. Antikörper sind bekanntlich Proteine und als solche nicht nur Waffen, sondern zugleich Ziele der Abwehr – sofern das Immunsystem nicht lernt, sie zu tolerieren.

Außer mütterlichen Antigenen tauchen währen der Entwicklung des Fetus auch immer wieder neue Gewebstypen und Organe auf und mit ihnen Autoantigene, auf die das Immunsystem nicht aggressiv reagieren darf. Und die bakterielle Flora, die unsere Haut und unsere Schleimhäute unmittelbar nach der Geburt besiedelt, muss zwar in ihre Grenzen verwiesen, aber ansonsten toleriert werden. Ähnliches gilt vermutlich für einige Pathogene, etwa Viren, die die Schutzwälle rings um den Fetus überwinden und ihn bereits vor der Geburt chronisch infizieren können: Auch sie müssen zwar eingedämmt, dürfen aber nicht aggressiv bekämpft werden, weil das für das werdende Kind das Ende bedeuten würde.

Die zentrale Toleranz durch die negative T-Zell-Selektion im Thymus reicht für diese Herunterregulierung der Abwehr offenbar nicht aus: Auch in der Peripherie muss Frieden gestiftet werden. Naive fetale CD4+--T-Zellen müssen sich bei Bedarf schnell zu antigenspezifischen Tregs weiterentwickeln können. Dazu brauchen sie Signale aus der TGF-β-Familie, die tatsächlich in fetalen Lymphknoten in viel höherer Konzentration vorliegen als in adulten Lymphknoten. Auch können sich fetale Tregs, wenn sie in den Lymphknoten mit Interleukin 2 angeregt werden, stark vermehren, selbst wenn ihre T-Zell-Rezeptoren gerade nicht durch das passende präsentierte Antigen stimuliert werden – was bei adulten Tregs eine strikte Voraussetzung für die Zellteilung ist.

Auch wenn sich fetale und adulte Tregs äußerlich zum Verwechseln ähneln: Sie stammen – wie Experimente an „humanisierten“ Mäusestämmen zeigen – von unterschiedlichen hämatopoetischen Stammzellen ab, haben unterschiedliche Genexpressionsprofile und Aktivierungsschwellen und gelangen in der Peripherie in unterschiedliche Signal-Landschaften, die ihr Verhalten und ihre weitere Entwicklung in entsprechende Bahnen lenken.

Einige Vertreter der Hypothese vom mehrschichtigen oder gestaffelten Immunsystem meinen, die individuell unterschiedliche Neigung zu Autoimmunerkrankungen, Allergien und Nahrungsmittelunverträglichkeiten könne mit dem Mischungsverhältnis zwischen fetalen und adulten T-Zell-Populationen zum Zeitpunkt der Geburt zusammenhängen: Neugeborene, die nur noch wenige fetale, tolerogene T-Zellen aufweisen und dafür bereits sehr viele aggressive T-Zellen vom adulten Typ, könnten im kritischen Zeitfenster nach der Geburt eine bleibende Neigung zu Überreaktionen auf Autoantigene und harmlose fremde Antigene ausbilden.

Die Hypothese vom layered immune system ist nach wie vor umstritten, wie die Diskussion zwischen Mold und Anderson (s. u.) zeigt. Aber sie passt zu den Arbeiten über die Hemmung des bereits voll einsatzfähigen neonatalen Immunsystems durch CD71+-Zellen (junge rote Blutkörperchen), die ich hier vor einigen Monaten in zwei Beiträgen besprochen habe: Offenbar kommen wir – zumindest immunologisch – keineswegs so unreif auf die Welt, wie man früher annahm. Wieder einmal zeigt sich, dass Menschen keine groß geratenen Mäuse sind.

Literatur (chronologisch)

Herzenberg, L. A., & Herzenberg, L. A. (1989). Toward a Layered Immune System. Cell, 59, 953-954. (PDF)

Mold, J. E., & McCune, J. M. (2011). At the crossroads between tolerance and aggression: Revisiting the “layered immune system” hypothesis. Chimerism,2(2), 35–41. http://doi.org/10.4161/chim.2.2.16329

Mold, J. E., & Anderson, C. C. (2013). A discussion of immune tolerance and the layered immune system hypothesis. Chimerism, 4(3), 62–70. http://doi.org/10.4161/chim.24914

Burt, T. D. (2013). Fetal Regulatory T Cells and Peripheral Immune Tolerance in utero: Implications for Development and Disease. American Journal of Reproductive Immunology (New York, N.Y. : 1989), 69(4), 346–358. http://doi.org/10.1111/aji.12083

Loewendorf, A. I., Csete, M., & Flake, A. (2014). Immunological considerations in in utero hematopoetic stem cell transplantation (IUHCT). Frontiers in Pharmacology, 5, 282. http://doi.org/10.3389/fphar.2014.00282

Yang, S., Fujikado, N., Kolodin, D., Benoist, C., Mathis, D. (2015). Immune tolerance. Regulatory T cells generated early in life play a distinct role in maintaining self-tolerance. Science, 2015 May 1;348(6234):589-94. http://doi.org/10.1126/science.aaa7017

 

Hassall-Körperchen: Friedhöfe oder Missionshelfer?

Im letzten Beitrag habe ich die späteren Phasen der Thymozytenreifung, die teils an der Grenze zwischen Rinde und Mark, teils im Mark selbst ablaufen, weitgehend ausgespart. Dabei gibt es auch im Mark rätselhafte Strukturen, deren Funktion noch nicht geklärt ist: die sogenannten Hassall-Körperchen (Hassall’s corpuscles), die aus zahlreichen konzentrisch aneinandergelagerten Zellen oder Zellüberresten bestehen und in Mikroskopaufnahmen oft an Rosenblüten erinnern, weil sie den roten Farbstoff Eosin sehr gut annehmen.

Die Körperchen wurden erstmals 1846 von dem Arzt Arthur Hill Hassall beschrieben. Sie bestehen, wie man heute weiß, aus alten medullären Thymus-Epithelzellen (mTECs) und sind bereits in Embryonen nachweisbar. Ihre Zahl steigt bis zur Pubertät an und sinkt anschließend mit dem altersbedingten Abbau des funktionsfähigen Thymusgewebes wieder. Mäuse und Ratten haben relativ wenige und kleine Hassall-Körperchen, was die Erforschung dieser Gebilde erschwert.

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Wie die Bezeichnung „Thymus-Epithelzellen“ schon andeutet, haben mTECs viel mit den Epithelzellen in unserer Oberhaut, den Keratinozyten, gemeinsam: Beide können Keratin produzieren. Beide bilden Schichten aus, indem sie sich über sogenannte Desmosomen – scheibenförmige Kontaktflächen – mit benachbarten Zellen zusammenschweißen. Die Keratinozyten in unserer Oberhaut bilden flache Schichten, verhornen mit zunehmendem Alter und werden von jüngeren Zellen nach oben weggeschoben, bis sie abschilfern. Die alten mTECs in einem Hassall-Körperchen lagern sich dagegen in konzentrischen Schichten ab. Die Augen in der Zeichnung sollen andeuten, dass die Zellen in den äußeren Schichten noch Kerne haben und auch sonst intakt und lebendig sind. In den älteren, weiter innen abgelagerten Zellresten ist dagegen keine Struktur mehr zu erkennen.

Früher hielt man die Hassall-Körperchen für Müllhalden oder Friedhöfe für alte mTECs oder aussortierte Thymozyten. Schließlich gehen im Rahmen der sogenannten negativen Selektion sehr viele der scheinbar ziellos im Mark herumirrenden Thymozyten zugrunde, wenn ihre Rezeptoren zu stark auf irgendein Autoantigen ansprechen, das ihnen die medullären Thymus-Epithelzellen, die Makrophagen oder die dendritischen Zellen präsentieren:

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Unter den dendritischen Zellen sind sowohl solche, die im Thymus entstanden sind und ihn nie verlassen haben, als auch eine Teilpopulation, die über die Blutgefäße aus anderen Teilen des Körpers in den Thymus eingewandert ist und von dort Autoantigene zur Präsentation mitgebracht hat. Medulläre Thymus-Epithelzellen dagegen stellen mithilfe ihres besonderen Transkriptionsfaktors Aire für kurze Zeit alle möglichen Autoantigene her, die sonst nur in bestimmten Organen oder Gewebetypen produziert werden. Hier noch einmal eine ältere Zeichnung, die zwei Thymozyten zeigt, die eines dieser aus dem Hut gezauberten Autoantigene erkennen – und sich damit disqualifiziert haben:

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Aber wieso sollten die Hassall-Körperchen etwas mit der Entsorgung der autoreaktiven und damit disqualifizierten Thymozyten zu tun haben? Die Beseitigung schädlicher Zellen und Zellreste übernehmen normalerweise Fresszellen wie Makrophagen.

Doch auch wenn die Hassall-Körperchen nicht an der Beseitigung autoreaktiver T-Zellen beteiligt sind, dürften sie ihren Beitrag zur Etablierung der sogenannten zentralen Toleranz im Immunsystem leisten. Wie oben in der zweiten Zeichnung zu sehen, wandern nicht nur die einfach positiven, nunmehr reifen CD4+- oder CD8+-T-Zellen aus dem Thymusmark in die Blutgefäße aus, sondern noch ein dritter Zelltyp: die natürlichen regulatorischen T-Zellen oder nTregs.

Diese nTregs gehen aus autoreaktiven CD4+-T-Zellen hervor, die der negativen Selektion irgendwie entgehen – offenbar mit Hilfe bestimmter dendritischer Zellen, die wiederum von den Hassall-Körperchen unterstützt werden. Aber wie läuft diese Konversion potenziell gefährlicher, weil autoreaktiver CD4+-T-Zellen zu Friedensstiftern ab?

Die äußeren, lebendigen Epithelzellen in den Hassall-Körperchen produzieren kein Aire mehr und damit auch kaum noch präsentationsfähige Autoantigene. Stattdessen stellen sie den Botenstoff TSLP (thymic stromal lymphopoietin) her. Dieser hindert unreife dendritische Zellen in der Umgebung einerseits an der Produktion entzündungsfördernder Zytokine wie Interleukin 12 oder TNF-α, die für die meisten anderen dendritischen Zellen typisch sind, und regt dafür die Produktion anderer Zytokine wie TARC oder MDC an. Zum anderen steigert er die Herstellung von MHC-Klasse-II-Molekülen (den Antigen-Präsentiertellern, die für den Kontakt mit T-Zellen nötig sind) und startet in den dendritischen Zellen die Produktion der Kostimulatoren CD80 und CD86, die den mit ihnen in Kontakt tretenden T-Zellen Überlebenssignale senden.

Diese besondere Population dendritischer Zellen regt einfach positive CD4+-Thymozyten nicht nur zum Überleben, sondern auch zur Vermehrung und zur Expression des Treg-typischen Markers CD25 an. Die so entstandenen CD4+-CD25+-Thymozyten sind ausschließlich im Umfeld von Hassall-Körperchen tief im Inneren des Thymus anzutreffen und produzieren den Transkriptionsfaktor FoxP3, womit sie sich als regulatorische T-Zellen zu erkennen geben. Sie wandern dann in die Blutbahn aus und üben später im Körper einen besänftigenden Einfluss auf alle anderen T-Zellen in ihrer Nachbarschaft aus, sobald sie durch eine beginnende Autoimmunreaktion auf das Autoantigen aktiviert werden, das ihre T-Zell-Rezeptoren erkennen.

Die nTregs rekrutieren sich aus autoreaktiven Thymozyten, die von ihrer Autoantigen-Bindungsstärke her eigentlich zu normalen CD4+-T-Zellen (also Helferzellen) werden oder aber der negativen Selektion anheimfallen und im Thymus sterben müssten. Im folgenden Diagramm sind sie zwischen den beiden gestrichelten Linien angesiedelt:

Thymus_Kurve_positive_negative_Selektion_Tregs_TGF-beta_Paul_650

Lange hat man sich gefragt, wie identische Autoantigen-Bindungsstärken zu so unterschiedlichen Schicksalen führen können. Wie so oft in der Biologie dürfte die Lösung in der komplexen räumlichen Struktur des Organs liegen: Künftige nTregs mögen zwar ebenso stark reagierende T-Zell-Rezeptoren haben wie viele der Thymozyten, die zu normalen T-Helferzellen werden oder aber abgetötet werden – aber sie bewohnen eine andere ökologische Nische im Thymus: Sie haben andere Nachbarn, die ihre weitere Entwicklung mit ihren Zytokinen beeinflussen. Nur da, wo Hassall-Körperchen sind, können sie zu regulatorischen T-Zellen heranreifen.

Vermutlich sorgt eine fein austarierte Rückkopplung dafür, dass die nTregs – normalerweise etwa 10 Prozent aller CD4+-T-Zellen im Körper – nicht auf Kosten der T-Helferzellen überhand nehmen oder umgekehrt: Tregs produzieren den Botenstoff TGF-β, der im Immunsystem viele Aufgaben erfüllt, zum Beispiel Entzündungsreaktionen unterdrückt. Im Thymus scheint er die Weiterentwicklung alter mTECs zu Hassall-Körperchen zu hemmen. Solange der Thymus genug nTregs hervorbringt, sorgt deren TGF-β dafür, dass keine weiteren Hassall-Körperchen und damit keine neuen „Treg-Missionsschulen“ entstehen. Gibt es dagegen zu wenige Tregs, so sinkt die TGF-β-Konzentration im Thymusmark, sodass sich neue Hassall-Körperchen bilden, und so weiter.

Die mutmaßliche Funktion der Hassall-Körperchen als Treg-Missionsschulen schließt übrigens weitere Aufgaben, etwa in der negativen Selektion, nicht aus. So könnten die Proteine, aus denen die alten mTECs in den Hassall-Körperchen ihre scheibenförmigen Zellkontaktstellen (Desmosomen) herstellen, von benachbarten antigenpräsentierenden Zellen aufgenommen, zu Autoantigenen weiterverarbeitet und den im Mark umherwandernden Thymozyten präsentiert werden, um T-Zellen auszusortieren, die auf diese typischen Epithelzellen-Produkte ansprechen.

Wie schon das Ammenmärchen endet also auch dieser Beitrag offen: Die Fachwelt ist sich noch uneins, wozu Hassall-Körperchen wirklich gut sind. Dass sie reine Abfallprodukte sind, wage ich angesichts ihres Aufbaus, ihrer Lage im Thymus und ihrer regen Kommunikation mit den Zellen in ihrer Nachbarschaft aber auszuschließen.

Bildergalerie

Da ich im Moment nicht zum ausführlichen Bloggen komme, stelle ich hier einfach die neuesten Abbildungen fürs Buch vor: unkommentiert – und damit wohl auch unverständlich. Aber das eine oder andere Element spricht vielleicht doch für sich selbst:

P1200120_IFN_und_AIE_1000

P1200095_U-Form_1_Grundtonus_nach_Casadevall_650

P1200100_U-From_2_entzündungshemmend_nach_Casadevall_650

P1200105_U-Form_3_entzündungsfördernd_nach_Casadevall_650

P1190917_Wahren-Herlenius_Autoimmunität_Risiken_650

Wahren-Herlenius_Rückkopplung_angeb_erw_Abwehr_AIE_650

  Primär_Sekundärantwort_IgM_IgG_650

Zeitverlauf_klonale_Expansion_Kontraktion_CD4_CD8_650n

Und jetzt weiter im Text – oder vielmehr im Bild: Die nächste Zeichnung dreht sich um die circadiane Rhythmik des Immunsystems, also die Schwankungen von Zell- und Stoffkonzentrationen sowie -funktionen im Tagesverlauf.

Darmepithelzellen sind Dolmetscher

Skizze fürs Buch, angeregt durch Peterson/Artis, „Intestinal epithelial cells: regulators of barrier function and immune homeostasis“ (2014):

Darmepithelzelle_als_Dolmetscher_650Darmepithelzellen nehmen mit Rezeptoren wie TLR-9 an der apikalen Seite (d. h. da, wo das Darmlumen ist) friedliche Bakterien wahr und schütten daraufhin an ihrer Basis (d. h. in Richtung Gewebe) Zytokine wie TGFβ oder IL-25 und B-Zell-stimulierende Faktoren wie APRIL aus, die das Immunsystem regulieren.

Th1 vs. Th2: zelluläre und humorale Immunantwort

Die adaptive oder erworbene Immunabwehr besteht im Wesentlichen aus zwei Armen, der zellulären (links) und der humoralen (rechts) Immunantwort.  Weiterlesen

Entdeckung und Erforschung regulatorischer T-Zellen im Verdauungstrakt

F. Powrie (Wellcome Library, London, CC by-nc 2.0 UK)

Fiona Powrie: Gut reactions: immune pathways in the intestine in health and disease. EMBO Molecular Medicine 4/2, 2012,71–74; doi: 10.1002/emmm.201100197 (Open Access)

Die Autorin war maßgeblich an der Entdeckung und Erforschung regulatorischer T-Zellen in der Schleimhaut des Verdauungstrakts beteiligt und zeichnet in diesem kleinen Artikel ihren Weg und die wichtigsten Erkenntnisse nach.   Weiterlesen

Immunität, Schilddrüsenfunktion und Schwangerschaft: molekulare Mechanismen

Zusammenfassung eines Reviews, noch nicht allgemein verständlich aufbereitet und z. T. nur stichwortartig – keine „schöne Prosa“ :-)

Anthony P. Weetman: Immunity, thyroid function and pregnancy: molecular mechanisms. Nature Reviews Endocrinology 6, 2010, 311-318, doi: 10.1038/nrendo.2010.46

[Das Fazit vorab: eine sehr gute Übersicht über die Balance zwischen Th1- und Th2-Arm der erworbenen Immunabwehr, die Funktion von Tregs, die Anforderung einer Schwangerschaft an das Immunsystem (Embryo = Semi-Allograft darf nicht abgestoßen werden, zugleich darf die Abwehr wegen Infektionsgefahr in kritischen Entwicklungsphasen nicht unterdrückt werden). Tabellen und Grafiken erleichtern das Verständnis.]

Abstract: Eine Schwangerschaft und die Zeit nach der Entbindung wirken sich stark auf Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse aus. Morbus Basedow: währenddessen Verbesserung, danach Verschlimmerung. Postpartum-Thyreoiditis: Zerstörung von Schilddrüsengewebe in den ertsen Monaten nach Entbindung. Mutter muss Toleranz gegenüber fetalem Semi-Allograft erhalten und zugleich sich und das Kind vor Infektionen schützen. Im Trophoblast Expression immunmodulatorischer Moleküle. Umschalten auf Th2-Zytokin-Muster. Tregs sammeln sich in der Gebärmutterschleimhaut, zirkulieren aber auch im mütterlichen Blutkreislauf und können so zufällig gleichzeitig auftretende Autoimmunreaktionen unterdrücken (linked suppression). Nach der Entbindung nimmt Zahl der Tregs rapide ab -> erneutes Ungleichgewicht -> Verschärfung einiger Autoimmunerkrankungen.   Weiterlesen

Schließen Autoimmunerkrankungen und Allergien einander aus? Teil 3

Nachdem die Autoren der beiden bereits vorgestellten Studien zu diesem Thema zu dem Schluss gelangten, dass zumindest einige Allergien einen gewissen Schutz vor Autoimmunerkrankungen darstellen, wird es Zeit für einen Dämpfer: Wie in beiden Studien erwähnt, fanden andere Forscher keine belastbaren negativen Korrelationen zwischen diesen beiden Erkrankungstypen. Im Jahr 2011 erschien ein Review-Artikel, in dem die Frage durch eine Metaanalyse (eine systematische Zusammenführung der Ergebnisse mehrerer Einzelstudien) beantwortet werden sollte. Hier die Zusammenfassung – wie immer: noch nicht allgemein verständlich aufbereitet. Dazu werde ich demnächst einen kleinen Zeichentrickfilm drehen.

L. Monteiro et al., Association between allergies and multiple sclerosis: a systematic review and meta-analysis. Acta Neurol Scand 2011, 123/1: 1–7. DOI: 10.1111/j.1600-0404.2010.01355.x

Abstract: Multiple Sklerose (MS) ist eine Th1-dominierte Autoimmunerkrankung des Zentralnervensystems. Die vorliegende systematische Übersicht und Metaanalyse soll die umstrittene Beziehung zwischen MS und Allergien klären. Alle entsprechenden klinischen und epidemiologischen Studien, die bis zum Juli 2009 veröffentlicht wurden, sollten auf ihre Tauglichkeit für eine Einbeziehung in die Metaanalyse untersucht werden. Von 1010 gefundenen Artikeln wurden schließlich 10 Studien in der Analyse zusammengefasst. Das Ergebnis: Es gibt keine signifikante Assoziation zwischen MS und Allergien (odds ratio: 0,91; Konfidenzintervall 95%: 0,98-1,23), Asthma (OR: 0,83, KI: 0,48-1,44), allergischer Rhinitis (Heuschnupfen, OR: 0,81, KI: 0,59-1,12) oder Ekzemen (OR: 0,93, KI: 0,71-1,23).   Weiterlesen

L-Thyroxin hemmt die zerstörerische Entzündung der Schilddrüse bei Hashimoto-Thyreoiditis

Interleukin-2, Bändermodell

Eine bereits ältere und sicher nicht weltbewegende Studie, die dennoch eine Zusammenfassung verdient, weil sie zeigt, dass die Standardtherapie bei Hashimoto-Thyreoiditis (Gaben des Schilddrüsenhormons L-Thyroxin) nicht nur die Symptome des Schilddrüsenhormonmangels bekämpft, sondern den Zerfall der Schilddrüse durch Angriffe von Immunzellen verlangsamt:

Feyzullah Guclu et al (2009): Down-regulation of the auto-aggressive processes in patients with hypothyroid Hashimoto’s thyroiditis following substitutive treatment with L-thyroxine. Eur. Cytokine Netw., Vol. 20 n° 1, March 2009, 27-32. doi: 10.1684/ecn.2009.0147

Abstract: Etwa zwei Prozent der Bevölkerung entwickeln eine Hashimoto-Thyreoiditis. Ziel der Studie: die Rolle von Zytokinen (Interleukine IL-2, IL-4, IL-12 und Interferon IFN-γ) in der Pathogenese und die Veränderung der Zytokinkonzentrationen durch die Behandlung mit L-Thyroxin ermitteln. Methode: Analyse des Blutes von 65 Frauen (18-73 Jahre alt), die mit Hashimoto-Thyreoiditis in eine Klinik eingewiesen wurden, vor Behandlungsbeginn sowie nach 10-12 Wochen L-Thyroxin-Gabe, nach der die Patientinnen wieder euthyroid waren (d. h. TSH zwischen 1 und 2 µIU/mL). [Das kommt mir sehr kurz vor; bei mir hat die Einstellung über ein Jahr gedauert. In einer Klinik kann man sicherlich etwas energischer vorgehen als bei einer Betreuung durch den Hausarzt/die Hausärztin, aber dass zwischen den beiden Blutanalysen maximal 12 Wochen lagen, könnte m. E. ein Grund für die Nichtsignifikanz einer Zytokinspiegeländerung sein; s. u.] Ergebnisse: Nach der Behandlung waren der TSH-Spiegel im Serum signifikant verringert und der FT4-Spiegel (freies Thyroxin) signifikant erhöht; die Konzentration der Anti-Tg- und der Anti-TPO-Antikörper sowie des Zytokins IL-12 waren signifikant gesunken. Die Verringerung des IFN-γ-Spiegels war dagegen nicht signifikant. Bei IL-2 und IL-4 wurden keine Veränderungen festgestellt. Schluss: Die Veränderungen könnten darauf hindeuten, dass die Behandlung mit L-Thyroxin einen von T-Helferzellen des Typs 1 (Th1) dominierten Entzündungsvorgang verlangsamt oder stoppt.   Weiterlesen

Geschlechtsunterschiede bei Autoimmunerkrankungen

Strukturformel von Testosteron

Rhonda Voskuhl: Sex differences in autoimmune diseases (Review). Biol Sex Differ. 2011; 2: 1, doi:  10.1186/2042-6410-2-1

Notizen, noch nicht allgemein verständlich aufbereitet

Viele Autoimmunerkrankungen sind bei Frauen häufiger als bei Männern, darunter Systemischer Lupus erythematodes (SLE), Multiple Sklerose (MS), primär biliäre Zirrhose (PBC), rheumatoide Arthritis (RA) und Hashimoto-Thyreoiditis. Eine Frau zu sein ist ein stärkerer Risikofaktor für diese Erkrankungen als jede einzelne bislang bekannte genetische oder ökologische Einflussgröße.   Weiterlesen