Schlagwort-Archiv: Tumoren

Nothing in Oncology Makes Sense Except in the Light of Evolution

„Nichts in der Biologie ist sinnvoll außer im Lichte der Evolution“, schrieb der Evolutionsbiologe Theodosius Dobzhansky 1973: Ohne dieses Licht bleibe die Biologie ein Haufen unzusammenhängender Fakten, die kein stimmiges Bild ergeben.

Es lohnt sich, Widersprüchen zwischen Tatsachen und etablierten Vorstellungen nachzuspüren und dabei die Evolution als Richtschnur zu nehmen – also das Wechselspiel von Mutation und Selektion, durch das sich Arten in ihrer Umwelt, aber auch bestimmte Zellpopulationen in unserem Körper entwickeln.

Merkwürdigkeiten

Ein solcher Widerspruch ist Peto’s paradox: 1975 wies der Epidemiologe Richard Peto darauf hin, dass große Säugetiere wie Blauwale oder Elefanten trotz ihrer erheblich höheren Zellzahl und ihrer Langlebigkeit nicht wesentlich früher oder häufiger an Krebs erkranken als kleine, kurzlebige Arten wie Mäuse.

Petos Paradox: Obwohl Wale älter werden und sehr viel mehr Zellen enthalten als Mäuse, sterben sie nicht sehr viel öfter an Krebs.

Petos Paradox: Obwohl Wale und Elefanten mehr Zellen haben und älter werden als Mäuse, sterben sie nicht wesentlich öfter an Krebs.

Das passt nicht recht zu dem allgemein akzeptierten Mehrstufenmodell der Krebsentstehung. Nach diesem müsste Krebs nämlich ausbrechen, sobald sich in einer Zell-Linie nacheinander mehrere zufällige Mutationen ereignet haben, die zusammen zu einer unkontrollierten Zellvermehrung führen.

Wenn mehrere Mutationen zusammenkommen müssen, bevor Krebs ausbricht, steigt die Chance dafür in Zellen, die sich nach der ersten Mutation schneller teilen (oberer Zweig, Hase).

Wenn Krebs ausbricht, sobald bestimmte Mutationen zusammenkommen, müssten Zellen, die sich schneller teilen (oberer Zweig), krebsanfälliger sein. Aber das ist nicht immer der Fall.

Eine zweite Merkwürdigkeit ist der oftmals späte Ausbruch von Krebs beim Menschen, typischerweise nach dem Ende der Reproduktionsphase, und zwar über die meisten Krebsarten und betroffenen Organe hinweg – ob es dort nun viele oder wenige Stammzellen gibt, aus denen die ersten Krebszellen hervorgehen, und ob sich diese Stammzellen nun häufig oder selten teilen. Denn nach dem Mehrstufenmodell müsste Krebs in Organen mit großem Stammzellpool und hohen Zellteilungsraten früher ausbrechen, da sich die tumorbildenden Mutationen dort früher anhäufen sollten – genau wie in größeren Tieren.

Was ist Krebs überhaupt?

Zum besseren Verständnis des Mehrstufenmodells und seiner Unzulänglichkeit blenden wir die beträchtlichen Unterschiede zwischen all den Krebsformen und individuellen Verläufen einmal aus und betrachten das große Ganze: Was ist Krebs?

Wenn im Erbgut einer Zelle etwas schief gelaufen, etwa bei der letzten Zellteilung ein Kopierfehler aufgetreten ist, gibt es mehrere Möglichkeiten. Die DNA kann von Enzymkomplexen im Zellkern repariert werden. Oder die Zelle kann unschädlich gemacht werden – entweder durch einen Ruhestandsmodus namens Seneszenz, in dem sie sich insbesondere nicht weiter teilt, oder durch ein Selbstmordprogramm namens Apoptose, das auch die Beseitigung der Überreste durch Zellen des Immunsystems einschließt.

Eine Zelle, in deren Erbgut etwas schief gelaufen ist (Alarm, Mitte), kann entweder repariert werden oder in Seneszenz verfallen oder Selbstmord begehen oder - wenn diese Schutzmechanismen versagen - zur Krebszelle werden.

Eine Zelle, in deren Erbgut etwas schief gelaufen ist (Alarm, Mitte), kann entweder repariert werden oder in Seneszenz verfallen oder Selbstmord begehen oder – wenn diese Schutzmechanismen versagen – zur Krebszelle werden.

Versagen diese Mechanismen, teilt sich die defekte Zelle unter Umständen unkontrolliert weiter. So entstehen im Gewebe Tumoren, also bösartige Geschwulste, oder im Fall von Blutzellen Blutkrebs. (Im Folgenden geht es überwiegend um Tumoren.)

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Entstehung und Niedergang des Thymus: Kalbsbries ja, Rinderbries nein

Wie bin ich noch gleich auf das Thema Thymus gekommen, damals im September? Ach ja: Ich wollte im Autoimmunbuch-Manuskript „mal rasch“ erklären, wann und wie der Thymus während der Embryonalentwicklung entsteht. Ha! Haha! Nach der einen oder anderen Abschweifung komme ich nun auf diese Frage zurück – und verfolge den Werdegang des Organs gleich bis ins hohe Alter.

Entstehung des Thymus

Der Thymus wird beim Menschen recht früh angelegt, und zwar nicht dort, wo sich das Organ später befindet (zwischen Brustbein und Herz), sondern weiter oben: in der Region der dritten Kiementasche am Hals des Embryos. Dass Säugetier-Embryonen zunächst Kiementaschen ausbilden, ist einer der zahlreichen Belege für unsere stammesgeschichtliche Verwandtschaft mit den Fischen, die ja ebenfalls zu den Wirbeltieren gehören und auch (mindestens) einen Thymus haben. (Haie haben fünf Thymi, Knochenfische nur einen, wie wir Säugetiere.)

Stammzellen aus dem Endoderm – dem innersten der drei Keimblätter im jungen Embryo, aus dem unter anderem der Verdauungstrakt, die Leber und die Lunge entstehen – entwickeln sich hier zu Epithelzellen. In manchen, durchaus auch neuen Lehrbüchern ist noch von einer Beteiligung eines zweiten Keimblatts die Rede, nämlich des Ektoderms, das unter anderem die Haut und das Nervensystem hervorbringt. Tatsächlich haben Thymuszellen mit diesen Organen einiges gemeinsam, etwa die Keratinproduktion oder die Kommunikation über Neuropeptide. Nach derzeitigem Wissensstand stammen sie dennoch alle aus dem Endoderm.

Anfangs ist noch kein Unterschied zwischen einer Rinde und einem Mark zu erkennen, und es fehlen die Hohlräume zwischen den Zellen sowie die Blutgefäße. Besiedelt wird der junge Thymus mit T-Zell-Vorläufern aus dem blutbildenden Knochenmark, das wiederum dem mittleren Keimblatt entstammt: dem Mesoderm, das neben Knochen und Blut auch die Muskeln, die Nieren und das Herz hervorbringt. Die Besiedlung beginnt etwa ab Tag 60 der Schwangerschaft. Die durch Lockstoffe (Chemokine) angezogenen und anfangs – mangels Blutgefäßen – direkt durch das Gewebe einwandernden T-Zell-Vorläufer regen den jungen Thymus zur Ausbildung seiner charakteristischen Schwammstruktur, zur Differenzierung in Rinde und Mark sowie zur Ausbildung von Blutgefäßen an, über die dann weitere Prä-Thymozyten nachkommen.

Die T-Zell-Produktion setzt weit vor der Geburt ein

Sobald die Architektur steht, setzen die positive und die negative Selektion ein. Ab der 9. Schwangerschaftswoche produziert der junge Thymus zunächst sogenannte γδ-T-Zellen, die bei Erwachsenen nur etwa fünf Prozent aller Lymphozyten ausmachen und vor allem in der Haut und den Schleimhäuten sehr schnell auf Gewebsveränderungen (etwa durch Infektionen) reagieren können, da sie bereits voraktiviert in das Gewebe einwandern. Ihre T-Zell-Rezeptoren bestehen aus einer Gamma- und einer Delta-Kette und weisen eine viel geringere Diversität auf als die später viel häufigeren αβ-T-Zellen.

Ab der 10. Woche werden auch T-Zellen mit Rezeptoren aus α- und β-Ketten hergestellt, also Helferzellen (CD4+), zytotoxische T-Zellen (CD8+) und regulatorische T-Zellen (Tregs). Die Nachfahren der Einwanderer aus dem Knochenmark vermehren sich dabei enorm, sowohl im Thymus als auch anschließend in der Peripherie. So ist jeder individuelle T-Zell-Rezeptor mit dem ihm eigenen Antigen-Erkennungsmuster, der die Selektion im Thymus bestanden hat, im menschlichen Körper auf schätzungsweise 1000 bis 10.000 naiven (d. h. noch nie mit „ihrem“ Antigen konfrontiert gewesenen) T-Zellen vertreten, die von einem einzigen Thymozyten abstammen, also einen Klon bilden. Wenn eine T-Zelle ein Antigen erkennt, setzt eine weitere starke Vermehrung ein, damit der expandierte Klon die Gefahr schnell und gründlich eindämmen kann.

Der Thymus schrumpft – relativ ab der Geburt, absolut spätestens ab der Pubertät

Im voll entwickelten Thymus kommen auf jede Thymus-Epithelzelle etwa 1000 Thymozyten, also künftige T-Zellen. Bei der Geburt des Kindes wiegt das Organ – nunmehr an seiner endgültigen Position vor dem Herzen angelangt – etwa 15 Gramm, in der Pubertät etwa 35 Gramm, mit 25 Jahren etwa 25 Gramm, bei 60-Jährigen höchstens noch 15 Gramm und mit 70 Jahren gelegentlich sogar weniger als 5 Gramm. Das relative Gewicht sinkt bereits von der Geburt an kontinuierlich.

Thymusgewicht_Schwangerschaft_nach_FitzSimmons1988_650

Das Thymusgewicht erreicht zur Geburt seinen vorläufigen Höhepunkt. In der Kindheit wächst der Thymus zwar weiter, aber langsamer als der Rest des Körpers. Nach FitzSimmons et al. (1988): Normal length of the human fetal gastrointestinal tract.

Schon mit etwa einem Jahr setzt beim Menschen die sogenannte Involution oder Atrophie des Thymus ein, die von außen nach innen voranschreitet: Thymus-Epithelzellen werden durch Adipozyten, also Fettzellen, sowie Bindegewebszellen ersetzt. Durch diesen Umbau kann das Gewicht noch einige Jahre weiter ansteigen, obwohl die Involution bereits in vollem Gange ist. Übrig bleiben schließlich in jedem Läppchen vereinzelte Inseln mit einem Rinden- und einem Mark-Anteil, getrennt durch nichtfunktionales Gewebe. Durch den Schwund des funktionalen Thymusgewebes sinkt auch der tägliche Output an neuen naiven T-Zellen.    Weiterlesen

Knut und der ganze Rest: Urlaubsnachlese

Knut hat es postum noch ein vermutlich letztes Mal geschafft, das Sommerloch zu füllen: Während meines Urlaubs ging die Nachricht um, dass der Eisbär an einer Autoimmunerkrankung zugrunde gegangen ist, nämlich an einer Anti-NMDA-Rezeptor-Encephalitis. Hier der entsprechende Forschungsartikel von H. Prüss et al.: Anti-NMDA Receptor Encephalitis in the Polar Bear (Ursus maritimus) Knut.

Weitere Immunsystem-Meldungen und -Fachartikel der letzten Wochen; über einige davon werde ich demnächst noch bloggen:

Mikrobiom

Antibiotics and the Gut Microbiome
Antibiotics given to infant mice may have long-term effects on the animals’ metabolism and gut microbiota.

The Sum of Our Parts
Putting the microbiome front and center in health care, in preventive strategies, and in health-risk assessments could stem the epidemic of noncommunicable diseases.

How Fats Influence the Microbiome
Mice fed a diet high in saturated fat show shifts in their gut microbes and develop obesity-related inflammation.

Skin Microbes Help Clear Infection
In a small study, researchers find a link between an individual’s skin microbiome and the ability to clear a bacterial infection.
Die Studie (Open Access): The Human Skin Microbiome Associates with the Outcome of and Is Influenced by Bacterial Infection

Genetics, Immunity, and the Microbiome
The makeup of an individual’s microbiome correlates with genetic variation in immunity-related pathways, a study shows.
Die Studie (Open Access): Host genetic variation impacts microbiome composition across human body sites

Thymus

Nur 160 Plätze für T-Vorläuferzellen im Thymus frei
Abstract (Rest hinter Paywall): Multicongenic fate mapping quantification of dynamics of thymus colonization.

Lymphgewebe

Rethinking Lymphatic Development
Four studies identify alternative origins for cells of the developing lymphatic system, challenging the long-standing view that they all come from veins.

Brain Drain
The brain contains lymphatic vessels similar to those found elsewhere in the body, a mouse study shows.

Krebs und Autoimmunität

Body, Heal Thyself
Reviving a decades-old hypothesis of autoimmunity
Review (Open Access): Cancer-Induced Autoimmunity in the Rheumatic Diseases

Autoimmun-Uveitis

Bacteria to Blame?
T cells activated in the microbe-dense gut can spark an autoimmune eye disease, a study shows.

Multiple Sklerose

Melatonin for MS?
Improvements in multiple sclerosis symptoms correlate with higher levels of the sleep hormone, a study finds.

Taufliegen: Erhöhung der genetischen Vielfalt zur Pathogenabwehr

Fending Off Infection in Future Generations
Female fruit flies challenged with infection during their lifetimes have offspring with greater genetic diversity.

Plazenta

The Prescient Placenta
The maternal-fetal interface plays important roles in the health of both mother and baby, even after birth.

Asthma

Wie Bauernhöfe vor Asthma schützen
Spezifisches Protein senkt Überreaktionen des Immunsystems ab

Selbstmedikation von Affen bei Peitschenwurm-Infektionen

Sickness behaviour associated with non-lethal infections in wild primates (Abstract)

Neandertaler-Erbe in unserem Immunsystem

Sapiens-Neandertaler-Paar_650Schnelle Notizen zu 14 kürzlich gelesenen Artikeln – nicht allgemein verständlich aufbereitet, nicht korrekturgelesen und in dieser Form wahrscheinlich nur für mich selbst nützlich. :-) Das Ganze wird im letzten Teil des Buches verwurstet, in dem ich die Evolution unseres Immunsytems chronologisch abhandle.

Gibbons A. (2014): Neandertals and moderns made imperfect mates. Science 343, 31.01.2014 (News zu den Arbeiten von Sankararaman et al. 2014, s. u., sowie Vernot & Akey 2014)

Vernot & Akey haben nur moderne Humangenome aus dem 1000 Genomes Project verglichen und daraus Rückschlüsse auf Neandertaler-Einkreuzungen gezogen; Sankararaman et al. haben auch Neandertaler-Genomsequenz einbezogen. Neandertaler haben Spuren in Haut, Nägeln und Haaren (Keratin) hinterlassen; Nachfahren der Hybriden waren weniger fruchtbar als „reine“ moderne Menschen.

In über 60% von 1004 ostasiatischen und europäischen Genomen Neandertaler-Version des Keratinfunktion-Gens. Keratin macht Haut wasserdicht, blockiert Pathogene, macht Haut wärme- und kälteempfindlich -> Anpassung an kältere Habitate?

Neandertaler-Allele, die Risiko für Krankheiten wie Lupus, Morbus Crohn usw. erhöhen, haben Neandertalern vermutlich nicht geschadet, passten aber schlecht zum neuen Kontext im modernen Menschen.

Weitere Neandertaler-Allele -> Hautfarbe.

In allen untersuchten modernen Humangenomen zusammen 20 bzw. 30% des Neandertaler-Genoms wiedergefunden; in einem Individuum stammen 1-3% des Genoms vom Neandertaler. Einkreuzung vor etwa 60.000 Jahren.

Etwa 20 Regionen des Humangenoms enthalten keine Neandertaler-DNA -> negative Selektion wegen Fortpflanzungsnachteilen der Hybriden. Frauen bleiben wegen doppeltem X-Chromosom eher fruchtbar -> Jetzt wird untersucht, ob wir mehr DNA von weiblichen als von männlichen Neandertalern übernommen haben. (Gemeint ist wahrscheinlich das Geschlecht der gemischten Kinder, nicht des reinen Neandertaler-Elternteils – da macht es keinen Unterschied, solange männliche Hybriden mit Neandertaler-X und modernem Y ebenso (un)fruchtbar sind wie männliche Hybriden mit modernem X und Neandertaler-Y.)

Sankararaman S. et al. (2014): The genomic landscape of Neanderthal ancestry in present-day humans. nature, doi:10.1038/nature12961

Vergleich zwischen Neandertaler-Genomen und 1004 modernen Genomen (darunter 176 Yoruba, mutmaßlich Neandertaler-frei) -> Neandertaler-Haplotypen abgeleitet. Regionen mit vielen Neandertaler-Allelen enthalten viele Gene, die Keratinfilamente beeinflussen -> Haut und Haar -> Anpassung moderner Menschen an außerafrikanische Umwelt erleichtert? Große Neandertaler-Allel-freie „Wüsten“ im Humangenom, z. B. auf X-Chromosom, das viele Gene für männliche Fruchtbarkeit enthält; nur teilweise durch geringe Populationsgröße kurz nach Einkreuzung zu erklären  -> negative Selektion, evlt. weil Neandertaler-Allele im Genom-Kontext des modernen Menschen Fruchtbarkeit minderten.

Haplotyp-Längen -> Kreuzung vor etwa 2000 Generationen, also 37.000-86.000 Jahren. Neandertaler-Anteil in individuellen Genomen: heute durchschnittlich 1,15% in Europa, 1,38% in Ostasien; kurz nach Einkreuzung über 3% (abgeleitet aus Anteil in „Nicht-Wüsten-Regionen“). Größerer Anteil in Ostasiaten evtl. wegen über lange Zeit kleinerer Populationen als in Europa -> negative Selektion weniger effektiv. Mutmaßlichem Neandertaler-Anteil an einzelnen Genorten: bis zu 62% in ostasiatischen, bis zu 64% in europäischen Populationen. In einigen dieser Regionen Anzeichen für positive Selektion, an an deren negative Selektion.

Aus Neandertalern stammende Allele beeinflussen Risiko für SLE/Lupus, primär biliäre Zirrhose (beides: Transportin-3), Morbus Crohn (Chromosom 10: Zinkfinger-Protein 365, Chromosom 12: Gen unbekannt?), IL-18-Level (Regulator der angeborenen und erworbenen Immunität) , Typ-2-Diabetes, Rauchen und Größe des Blinden Flecks.

Obwohl bei der Einkreuzung nur etwa fünfmal mehr Zeit seit der Aufspaltung zwischen Neandertalern und Vorfahren der modernen Menschen vergangen war als heute seit der Aufspaltung zwischen Europäern und Westafrikanern, war die Fruchtbarkeit der Hybriden wohl wegen Schneeball-Effekten (Dobzhansky-Müller-Inkompatibilitäten) stark reduziert.

Prüfer K. et al. (2014): The complete genome sequence of a Neanderthal from the Altai Mountains. Nature 505, doi:10.1038/nature12886

Hochwertige Genomsequenz einer Neandertaler-Frau aus der Denisova-Höhle in Altai-Gebirge, Sibirien – gewonnen aus einem Zehenknochen aus einer etwa 50.000 Jahre alten Schicht. In derselben Höhle, aber in einer etwas jüngeren Schicht wurde auch der Fingerknochen gefunden, aus dem die vorläufige Genomsequenz des Denisova-Menschen ermittelt wurde. Vergleich mehrerer Neandertaler-Genome (auch aus dem Kaukasus und Kroatien, s. Karte Abb. 1), des Denisova-Menschen-Genoms und 25 moderner Humangenome -> Modell der Einkreuzungsereignisse zwischen modernem Menschen, Denisova, Neandertaler und einem unbekannten Hominiden (Abb. 8).  Weiterlesen

Multiple Sklerose, Melanome und HERVs

Notizen zum Review-Artikel „Multiple Sclerosis: Are Protective Immune Mechanisms Compromised by a Complex Infectious Background?“ von Bernd Krone und John M. Grange (SAGE-Hindawi Access to Research, Autoimmune Diseases, Volume 2011, doi:10.4061/2011/708750) – noch nicht allgemein verständlich aufbereitet

Abstract

Bei MS reagiert der Körper anders auf Infektionen, vor allem auf das Epstein-Barr-Virus. Aber ist das ein Epiphänomen oder Ursache der MS? Womöglich führt die verbesserte Hygiene in der Moderne zu Regulationsstörungen im Imunsystem und damit zu einer abnormen Expression von HERV-Genen [HERV = humane endogene Retroviren, siehe Notizen zu Frank Ryan, „Virolution“, sowie mein Video]. Epidemiologische Beobachtungen lassen vermuten, dass ein Versagen der Expansion oder der Niedergang einer Subfraktion selbstantigenspezifischer CD8+-T-Zellen und zerstörerische HERV-Genprodukte zum Krankheitsbild von MS führen könnten.   Weiterlesen