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Sex bias im Immunsystem: Am Anfang war …?

Im letzten Beitrag habe ich ein Genregulierungsnetzwerk vorgestellt, das unter der Kontrolle des Transkriptionsfaktors VGLL3 steht. Es etabliert viele der Unterschiede zwischen männlichem und weiblichem Immunsystem, die zum hohen Frauenanteil unter den Patienten mit Autoimmunerkrankungen beitragen, aber auch zu höheren Krebs- und Infektionsrisiken von Männern.

Ein solches Netzwerk kann sich nach seiner Initialzündung rasch ausweiten, etwa wenn unter den Genen, deren Ablesung der erste Transkriptionsfaktor fördert, mindestens ein weiterer Transkriptionsfaktor ist, der wiederum die Expression zahlreicher Gene beeinflusst, und so weiter.

Geschlechtsspezifische Transkriptionskaskade: Transkriptionsfaktor 1 fördert die Ablesung vieler Immunsystem- (I) und Entzündungsprozess-Gene (E) auf etlichen Chromosomen - und auch die Expression von Transkriptionsfaktor 2, der zahlreiche weitere Gene reguliert, usw.

Geschlechtsspezifisches Regulierungsnetzwerk: Transkriptionsfaktor 1 fördert in weiblichen Zellen die Ablesung vieler Immunsystem- (I) und Entzündungsprozess-Gene (E) auf verschiedenen Chromosomen – und auch die Expression von Transkriptionsfaktor 2, der zahlreiche weitere Gene reguliert, usw. usf.

Eines allerdings blieb offen: Wie kommt der allererste Unterschied zustande, der wiederum für eine stärkere Expression von VGLL3 in weiblichen Zellen sorgt? Denn das Gen für diesen Transkriptionsfaktor sitzt nicht etwa auf dem X-Chromosom, sondern auf Chromosom 3, von dem sowohl weibliche als auch männliche Ungeborene zwei Exemplare haben.

Symmetriebrüche

Dieser Frage nach der Initialzündung gehe ich hier nach. Sie wird in der Fachliteratur auch unter der Bezeichnung „Symmetriebruch“ abgehandelt. Bis zu einem bestimmten Stadium verläuft die Entwicklung weiblicher und männlicher Embryonen gleich: Nachdem anfangs noch alle Zellen gleich aussehen und auch austauschbar sind, legen sich bestimmte Zellen auf ein „Schicksal“ fest und bilden bei ihren weiteren Teilungen Zellklone, aus denen die Anlagen eines Organs werden, etwa des Gehirns oder der Leber. Das ist der erste Symmetriebruch.

Schon bald danach entwickeln sich die Organanlagen je nach Geschlecht unterschiedlich weiter. Bei den Geschlechtsorganen ist das offenkundig, bei den meisten anderen Organen fällt der Unterschied viel subtiler aus. Das ist der zweite Symmetriebruch, der uns hier interessiert. Er betrifft auch die Bestandteile des Immunsystems, also etwa den Thymus oder die Vorläuferzellen der weißen Blutkörperchen – die sogenannten hämatopoetischen Stammzellen – in der embryonalen Leber und später im Knochenmark.

Oben: Der erste Symmetriebruch in der Embryonalentwicklung sorgt dafür, dass aus einer anfangs gleichförmigen Zellkugel letztlich unterschiedliche Organe werden. Unten: Der zweite Symmetriebruch lässt die Entwicklung der einzelnen Organe bei Frauen und Männern leicht unterschiedlich verlaufen - hier die Entwicklung des Knochenmarks und damit der Zellen unserer erworbenen Abwehr.

Oben: Der erste Symmetriebruch in der Embryonalentwicklung sorgt dafür, dass aus einer anfangs gleichförmigen Zellkugel letztlich unterschiedliche Organe werden. Unten: Ein zweiter Symmetriebruch lässt die Entwicklung der einzelnen Organe bei Frauen und Männern leicht unterschiedlich verlaufen – hier die Entwicklung des Knochenmarks und damit der Zellen unserer erworbenen Abwehr.

Diese subtil auseinanderlaufenden embryonalen Entwicklungswege führen später zu Geschlechtsunterschieden (sex bias) in der Grundausstattung des weiblichen und des männlichen Immunsystems, in den Immunreaktionen von Frauen und Männern auf verschiedene Antigene und schließlich in der Inzidenz und Prävalenz zahlreicher Autoimmunerkrankungen, die ich hier im Blog schon mehrfach behandelt habe – besonders ausführlich in dem Artikel Noch einmal: Geschlecht, Hormone, Immunsystem.

Weibliches und männliches Immunsystem

Geschlechtliche Immunsystem-Differenzen gibt es nicht nur bei Mensch und Maus, sondern auch etwa bei Seeigeln, Taufliegen oder Meisen. Damit ist bereits klar, dass sie sich nicht auf die erworbene Abwehr mit ihren Lymphozyten beschränken, die es ja nur bei Wirbeltieren gibt, sondern auch die angeborene Abwehr umfassen.

Beim Menschen treten solche Unterschiede in allen Lebensphasen zutage. Um zunächst die evolutionär ältere angeborene Abwehr zu betrachten: Im Mutterleib zeigen männliche Feten stärkere Entzündungsreaktionen als das weibliche Ungeborene. Auch in vorpubertären Jungen laufen Entzündungen noch heftiger ab als in Mädchen. Nach der Pubertät verkehrt sich dies, weil Testosteron in den meisten Situationen entzündungshemmend wirkt. Sowohl vorpubertäre Jungen als auch erwachsene Männer haben mehr natürliche Killerzellen (NK-Zellen) als Mädchen und Frauen; Senioren haben dagegen weniger NK-Zellen als Seniorinnen, deren angeborene Immunzellen außerdem mehr Interleukin-10 produzieren. Und dass auch die Menge und der Aktivierungsgrad der Mikrogliazellen im Nervensystem je nach Geschlecht und Lebensphase unterschiedlich ausfallen, habe ich kürzlich gegen Ende meines langen Artikels über den Schmerz ausgeführt.

In der evolutionär jüngeren erworbenen Abwehr, bei der Lymphozyten dank ihrer antigenspezifischen Aktivierung präziser gegen Krankheitserreger vorgehen können, sind die Unterschiede noch vielfältiger. So produzieren neugeborene Jungen mehr Antikörper des Typs IgE als neugeborene Mädchen. Im Blut vorpubertärer Jungen findet man auch mehr Antikörper des Typs IgA und IgM sowie mehr regulatorische T-Zellen (Tregs) als im Blut von Mädchen; andere Konzentrationen wie die der CD4+- und der CD8+-T-Zellen, der B-Zellen sowie der Antikörper des Typs IgG sind dagegen noch gleich. Nach der Pubertät gibt es in Frauen mehr CD4+- Zellen und weniger CD8+-Zellen als in Männern; T-Zellen lassen sich in ihnen leichter aktivieren und vermehren sich dann stärker; auch B-Zellen und ihre Produkte, die Antikörper, kommen in Frauen in größerer Zahl vor. Deshalb sprechen Frauen auch auf Impfungen etwas stärker an als Männer. Männer verfügen dafür weiterhin über mehr immunreaktionshemmende Tregs. All diese Unterschiede bleiben bis ins hohe Alter bestehen.

Krankheiten mit deutlichen sex bias

Unter den etwa 80 Autoimmunerkrankungen haben mehr als 20 einen starken und etwa 25 weitere einen moderaten Frauenüberhang. Deutlich mehr Frauen als Männer (bzw. Weibchen als Männchen) erkranken zum Beispiel an Morbus Basedow, Hashimoto-Thyreoiditis, Multipler Sklerose, rheumatoider Arthritis und systemischem Lupus erythematosus sowie an den Infektionserkrankungen, die durch HIV (AIDS), Influenza-Viren (Grippe), Zika-Viren, Legionellen oder Plasmodien (Malaria) ausgelöst werden.

Etwa 20 Autoimmunerkrankungen sind bei Männern häufiger als bei Frauen, etwa Morbus Bechterew. Die meisten dieser 20 Krankheiten sind aber so selten, dass in der Summe viel mehr Frauen von Autoimmunerkrankungen betroffen sind. Zu den Infektionen mit deutlichem Männerüberhang zählen Ebola, MERS, Hepatitis B, Tuberkulose, Leptospirose, Bilharziose oder Aspergilliose. Auch viele Krebserkrankungen sind bei Männern häufiger, etwa Leukämien oder Nieren-, Leber-, Lungen-, Speiseröhren-, Magen-, Darm- und Blasenkrebs. Krebserkrankungen der Geschlechtsorgane sind in dieser Geschlechterstatistik logischerweise ausgeklammert.

Eine Frage des Ressourceneinsatzes

Wahrscheinlich sind das deutlich höhere Risiko von Frauen, eine Autoimmunerkrankung zu bekommen, und das deutlich höhere Risiko von Männern, an bestimmten Krebs- oder Infektionserkrankungen zu sterben, der Preis für eine alles in allem evolutionär bewährte geschlechtsspezifische Optimierung von Ressourceneinsätzen. Über weite Strecken der Wirbeltier-, Säugetier- und schließlich Primaten-Evolution war Energie ein äußerst kostbares Gut.

Die Mütter sehr junger Kinder benötigen zum Beispiel ein besonders widerstandsfähiges Immunsystem – sonst raffen Infektionen nicht nur sie selbst, sondern in der Folge auch ihren Nachwuchs dahin. Im männlichen Organismus sind die mit der Nahrung aufgenommenen Kalorien unter Umständen besser in weitere Spermien und Paarungsakte investiert, zum Beispiel durch die Produktion von möglichst viel Testosteron – auch wenn das Immunreaktionen hemmt. Solche unterschiedlichen Life histories und trade-offs habe ich vor längerem schon einmal ausführlich erklärt.

Embryonen und Feten haben kein Gender

Zu einem gewissen Teil mögen Geschlechtsunterschiede in der Häufigkeit von Autoimmunerkrankungen auch auf Umweltfaktoren, etwa eine unterschiedliche Ernährung, Kosmetik oder berufliche Schadstoff-Exposition zurückgehen. Aber je früher eine Erkrankung ausbricht oder sich zumindest anbahnt, bei Autoimmunstörungen oftmals viele Jahre vor der Diagnose, desto unwahrscheinlicher ist ein Gender-Unterschied als Ursache. Insbesondere männliche und weibliche Embryonen, Feten und Neugeborene leben in sehr ähnlichen Umwelten. (Zur Erinnerung: Beim Menschen spricht man bis zur 9. Schwangerschaftswoche von Embryonen und dann – wenn alle inneren Organe angelegt sind – von Feten.) Daher kann man bei den frühesten Abweichungen zwischen männlichem und weiblichem Immunsystem getrost von einer Ursache im biologischen Geschlecht ausgehen.

Am Anfang steht die befruchtete Eizelle. Sie enthält fast nur Zytoplasma aus der mütterlichen Eizelle, denn der Spermienkopf ist zu klein, um viel beizusteuern. Auch der Chromosomensatz, den die Eizelle beisteuert, ist immer gleich: Er enthält 22 Autosomen (also Nicht-Geschlechtschromosomen) und ein X-Chromosom. Das Spermium bringt ebenfalls 22 Autosomen mit, deren Informationsgehalt vom Geschlecht des künftigen Kindes unabhängig ist. Die ersten Unterschiede zwischen weiblichen und männlichen Embryonen können also eigentlich nur vom Geschlechtschromosom herrühren, das das Spermium mitbringt: entweder ein zweites X oder ein Y.

Drei Möglichkeiten

Erstens: Das kleine Y-Chromosom enthält neben einigen Genen, die in ähnlicher Form auch auf dem X-Chromosom vorkommen, 25 „Männergene“, zu denen es im weiblichen Genom keine Entsprechungen gibt – darunter Sry, das Gen, das die Entwicklung männlicher Geschlechtsorgane anstößt. In den entstehenden Hoden läuft dann in der 10. Schwangerschaftswoche die Produktion des männlichen Sexualhormons Testosteron an, das die Entwicklung der Lymphorgane, des Gehirns und weiterer Organe beeinflusst. Auch weitere „Männergene“ auf dem Y-Chromosom könnten an einer etwas anderen Entwicklung männlicher Embryonen und ihres Immunsystems beteiligt sein.

Zweitens: Einige Gene auf dem Y-Chromosom haben sich im Lauf der Evolution (zum Teil mehrfach) verdoppelt und kommen heute in variabler Anzahl vor. Die Kopienzahl dieser sogenannten Y-chromosomalen Multicopy-Gene beeinflusst zum einen die Funktionsfähigkeit von Spermien, die ein Y-Chromosom enthalten, bzw. die Lebensfähigkeit der mit ihnen gezeugten männlichen Embryonen und Feten, und zum anderen das Risiko der Töchter, bestimmte Autoimmunerkrankungen zu bekommen – obwohl diese Töchter ja gar kein Y-Chromosom vom Vater erben. So haben Frauen, die MS, SLE oder rheumatoide Arthritis haben, deutlich seltener männliche Geschwister als gesunde Frauen, aber auch als Frauen mit Autoimmunerkrankungen, die bei beiden Geschlechtern gleich häufig auftreten. Diesem höchst seltsamen und noch nicht erschöpfend erforschten Phänomen, das als paternaler Parent-of-origin-Effekt bezeichnet wird, widme ich den nächsten Beitrag. Vielleicht verändert die Y-chromosomale Genkopienzahl in den Spermien-Vorläuferzellen des Vaters die epigenetische Markierungen und damit die Ablesbarheit der Gene des X-Chromosoms, das er zum Genom seiner Töchter beiträgt. Das könnte das Immunsystem der Töchter prägen und ihm im Extremfall von Anfang an eine gefährliche Schlagseite geben.

Eine dritte Möglichkeit: Zwar werden am 16. Tag der Schwangerschaft in allen Zellkernen eines weiblichen Embryos weite Teile eines der beiden X-Chromosomen stillgelegt, damit die darauf liegenden Gene im weiblichen Embryo oder Fetus nicht doppelt so stark abgelesen werden wie im männlichen. Aber beim Menschen entgehen etwa 15 Prozent der Gene auf dem zweiten X-Chromosom dieser Inaktivierung, sodass auch die höhere Dosis der Produkte dieser Gene zur weiblichen Entwicklung des Immunsystems beitragen könnte. Die Hypothese, dass eine unvollständige oder instabile X-Chromosom-Inaktivierung Autoimmunerkrankungen bei Frauen begünstigen könnte, habe ich hier schon einmal vorgestellt.

Oben: Von den beiden X-Chromosomen in einem weiblichen Embryo bleibt eines aktiv (Xa), das andere wird inaktiviert (Xi). Unten: 15 Prozent der Gene auf dem Xi bleiben aber ablesbar.

Oben: Von den beiden X-Chromosomen in den Zellen eines weiblichen Embryos bleibt eines aktiv (Xa), das andere wird inaktiviert (Xi). Unten: 15 Prozent der Gene auf dem Xi bleiben aber ablesbar.

Die Vermittler: Transkriptionsfaktoren, DNA-Methylierung, Micro-RNA und Sexualhormone

Ob die allerersten das Immunsystem betreffenden Unterschiede nun vom X- oder vom Y-Chromosom ausgehen: Irgendwie müssen sie ein Schneeballsystem in Gang setzen, denn auf fast allen Chromosomen des Menschen sind Gene zu finden, die bei den Geschlechtern unterschiedlich stark abgelesen werden und etwas mit dem Immunsystem zu tun haben. Wie eingangs festgestellt, kann der Transkriptionsfaktor VGLL3 diese Kaskade nicht anstoßen, denn sein Gen sitzt auf Chromosom 3, nicht auf einem Geschlechtschromosom. Aber vielleicht gibt es auch X- oder Y-chromosomale Genprodukte, die als Transkriptionsfaktoren fungieren und ein geschlechtsspezifisches Genregulierungsnetzwerk in Gang setzen.

Zur Etablierung der ersten geschlechtlichen Unterschiede im Immunsystem können neben solchen Transkriptionsfaktoren drei weitere Mechanismen beitragen:

  • Epigenetische Markierungen wie Methylgruppen an der DNA beeinflussen die Ablesbarkeit von Genen. Die Gesamtheit aller Methylierungen eines Genoms, das sogenannte Methylom, weist schon bei der Geburt eines Menschen geschlechtsspezifische Unterschiede auf.
  • Geschlechtshormone aktivieren Transkriptionsfaktoren und steuern so ebenfalls die Ablesestärke von Genen. Da Testosteron nicht etwa erst in der Pubertät produziert wird, sondern bereits vor der Geburt eines Jungen und in seiner ersten Lebensphase, kann dieses Hormon durchaus an der Ausbildung des frühen sex bias im Immunsystem mitwirken.
  • Kurze RNA-Stränge, sogenannte Micro-RNAs oder miRNAs, binden an die Transkriptionsprodukte von Genen – die Messenger-RNA – und blockieren so die Proteinherstellung – auch die Herstellung von Immunsystem-Komponenten. Die Produktion der miRNAs wiederum wird von den Geschlechtschromosomen und -hormonen gesteuert.

Diese drei Mechanismen schließen einander also nicht aus, sondern greifen ineinander. In den folgenden Beiträgen stelle ich sie genauer vor.

Literatur

L. K. Case et al. (2015): Copy Number Variation in Y Chromosome Multicopy Genes Is Linked to a Paternal Parent-Of-Origin Effect on CNS Autoimmune Disease in Female Offspring

R. C. Chiaroni-Clarke et al. (2016): Sex bias in paediatric autoimmune diseases – Not just about sex hormones? (Bezahlschranke)

R. Dai, S. A. Ahmed (2014): Sexual dimorphism of miRNA expression: a new perspective in understanding the sex bias of autoimmune diseases

S. L. Klein, K. L. Flanagan (2016): Sex differences in immune responses

H. Lee et al. (2014): Reprogramming the Methylome: Reprogramming the Methylome: Erasing Memory and Creating Diversity

M. Suderman et al. (2017): Sex-associated autosomal DNA methylation differences are wide-spread and stable throughout childhood

J. Wang et al. (2016): Unusual maintenance of X chromosome inactivation predisposes female lymphocytes for increased expression from the inactive X

Transkriptionsfaktor als Strippenzieher: Warum vor allem Frauen an Lupus erkranken

Zu den Autoimmunerkrankungen mit deutlichem Frauenüberschuss zählt der Systemische Lupus erythematosus (SLE), kurz Lupus: Auf einen männlichen Erkrankten kommen etwa neun weibliche Betroffene; dafür erwischt es Männer oft stärker. Schon das spricht gegen einen einfachen ursächlichen Zusammenhang mit unseren Sexualhormonen nach dem Motto: Estrogen schlecht, Testosteron gut. Es muss zumindest weitere Faktoren geben, die das Geschlecht als Risikofaktor mit dem tatsächlichen Ausbruch und Verlauf der Krankheit verbinden.

Solche Zusammenhänge aufzuklären, ist methodisch ganz schön anspruchsvoll. Eine solche Arbeit stelle ich hier vor, denn der Aufwand hat sich gelohnt: Die Autoren haben ein Netzwerk von Genen aufgespürt, das vor allem in Frauen aktiv ist und das bei Lupus-Patientinnen und -Patienten zu Entzündungen und anderen Immunreaktionen beiträgt. Aktiviert wird es von einem wenig bekannten Transkriptionsfaktor, der in gesunden Frauen viel stärker exprimiert wird als in gesunden Männern: VGLL3. (Sein Langname ist nichtssagend und wenig einprägsam, drum erspare ich ihn uns.) Dasselbe Genregulierungsnetzwerk ist offenbar auch an weiteren Autoimmunerkrankungen mit Frauenüberhang beteiligt, darunter systemische Sklerose und Sjögren-Syndrom.

Frauenhaut ≠ Männerhaut

Da hat die Kosmetikindustrie ausnahmsweise recht, wenngleich das mit ihren Produkten herzlich wenig zu tun hat: Es gibt zahlreiche Unterschiede zwischen Frauen- und Männerhaut. Die Autoren haben Transkriptiomanalysen durchgeführt, also die Messenger-RNA (mRNA) aus weiblichen und männlichen Hautzellen sequenziert und so herausgefunden, dass 661 Gene in diesem Organ – und zwar im gesunden Zustand – in einem Geschlecht stärker abgelesen („transkribiert“) werden als im anderen. In Männerhaut ist die Ablesung von 268 Genen hochreguliert, in Frauenhaut werden 393 Genen stärker transkribiert. Diese Gene verteilen sich auf all unsere 23 Chromosomen, sind also bei weitem nicht nur auf den Sex-Chromosomen X und Y angesiedelt, wo ein Unterschied ja nicht weiter verwunderlich wäre: Gene auf dem Y-Chromosom fehlen in Frauen ganz, und Gene auf dem X-Chromosom kommen in Frauen in doppelter Ausführung vor, in Männern dagegen in Einzahl.

Die Zahl 661 ist schon beeindruckend genug, aber die Geschlechtsunterschiede in der Haut gehen noch viel weiter: Die Autoren untersuchten als Nächstes, inwieweit die Ablesestärke dieser 661 Gene mit der Ablesestärke aller anderen Gene in Hautzellen korreliert. Zum Beispiel: Gibt es in den Hautzellen einer Person besonders viel mRNA mit der Erbinformation von Gen A, so enthalten diese Zellen meist auch besonders viel (oder, bei einer negativen Korrelation, besonders wenig) RNA von Gen B. Sie fanden sage und schreibe 124.521 Gen-Paare, deren Expression nur in der weiblichen Haut korreliert, und 158.303 Gen-Paare, deren Ableseniveaus nur in der männlichen Haut Hand in Hand gehen. Das deutet auf riesige geschlechtsspezifische Genregulierungsnetzwerke hin, die über das gesamte Genom verteilt sind.

In Frauenhaut stark abgelesene Gene sind mit Autoimmunität assoziiert

Die biologische Funktion vieler dieser Gene ist bekannt. Auffällig viele der in Frauenhaut verstärkt transkribierten Gene sind an Immun- und Entzündungsreaktionen – insbesondere an der sogenannten Komplement-Aktivierung – beteiligt. Auf die bei Männern verstärkt abgelesenen Gene trifft das nicht zu. Die Autoren identifizierten eine recht große Schnittmenge zwischen den in Frauenhaut verstärkt abgelesenen Genen und den Risikogenen für Lupus und für systemische Sklerose, zwei Autoimmunerkrankungen mit hohem Frauenanteil. Unter den Genen, die in Männerhaut vermehrt transkribiert werden, fanden sie keine derartigen Assoziationen.

Deutlich erhöht war bei den Frauen zum Beispiel die Herstellung der Proteine BAFF und Integrin α-M, die bei vielen Lupus-Patientinnen im Übermaß vorliegen. Das frauentypische Lupus-Risikogen-Ablesemuster beschränkte sich nicht auf Hautzellen, sondern tauchte auch in Immunzellen wie Monozyten, B- und T-Zellen auf. In der Haut und den Monozyten von Frauen mit Lupus wurden diese Gene außerdem noch stärker abgelesen als in den Zellen gesunder Frauen.

Molekulare Mechanismen: Die Hormone sind es nicht 

Häufig werden Sexualhormone für eine geschlechtsspezifisch verstärkte Expression bestimmter Proteine verantwortlich gemacht. Schließlich können die Hormone an Rezeptoren auf oder in unseren Zellen binden und damit Signalketten auslösen, die zum Andocken von Transkriptionsfaktoren an die Promotor-Regionen bestimmter Gene führen. (Wer sich in Erinnerung rufen will, wie Transkriptionsfaktoren überhaupt arbeiten, kann sich hier die Schritte 9 und 10 am unteren Bildrand ansehen.) Um das zu prüfen, haben die Autoren Estradiol – eine wichtige Form von Estrogen – und Testosteron in physiologischer, also „normaler“, und in 100-fach erhöhter Konzentration auf Kulturen menschlicher Hautzellen einwirken lassen und die mRNA-Produktion in diesen Zellen analysiert: Die Sexualhormone veränderten Ablesestärke der Immunsystem-Gene nicht.

Es gibt aber auch zahlreiche Transkriptionsfaktoren, die nicht von Sexualhormonen in Gang gesetzt werden. Sechs von ihnen – darunter VGLL3 – werden in Hautzellen von Frauen sehr viel stärker hergestellt als in denen von Männern. Die Autoren konnten die Herstellung von fünf dieser Transkriptionsfaktoren gezielt ausschalten, indem sie die mRNA, mit der die Bauanleitung aus dem Zellkern zu den Proteinfabriken im Zytoplasma transportiert wird, durch komplementäre RNA-Stränge blockierten (sogenannte RNA-Interferenz oder RNAi). Schalteten sie die Produktion von VGLL3 aus, so ging speziell die Ablesestärke der kritischen Immunsystem-Gene stark zurück. Bei den übrigen vier Transkriptionsfaktoren war das nicht der Fall.

VGLL3 fördert die Ablesung vieler Autoimmunitäts-Risikogene

In gesunden weiblichen Hautzellen hält sich VGLL3 vor allem im Zellkern auf, in gesunden männlichen Hautzellen ist es über Zellkern und Zytoplasma verteilt. In den Hautzellen von Lupus-Patienten befindet sich der Transkriptionsfaktor dagegen unabhängig vom Geschlecht stets im Kern. Neben BAFF und Integrin α-M kurbelt VGLL3 offenbar in der Haut die Herstellung von sieben weiteren Immunsystem-Proteinen an. Insgesamt verstärkt es in Hautzellen die Ablesung von gut 200 Genen. Unter den Genen, die in weiblicher Haut verstärkt abgelesen werden, sind auffällig viele dieser von VGLL3 regulierten Gene – unter den in männlicher Haut verstärkt abgelesenen Genen dagegen nicht.

Von 97 (also 47 Prozent) der VGLL3-regulierten Gene sind Varianten bekannt, die das Risiko für Autoimmunerkrankungen erhöhen. Darunter ist zum Beispiel das Gen für das Enzym Matrix-Metallopeptidase 9, das in Patienten mit Lupus, Multipler Sklerose, Sjögren-Syndrom, Polymyositis und rheumatoider Arthritis stärker produziert wird als in Gesunden.

Auch Gene für weitere Transkriptionsfaktoren sind unter den VGLL3-Zielgenen. So können sich riesige geschlechtsspezifische Regulierungskaskaden aufbauen: Ein primärer Transkriptionsfaktor wird in einem Geschlecht stärker produziert und erhöht durch Andocken an seine Zielgene unter anderem die Produktion sekundärer Transkriptionsfaktoren, die wiederum an zahlreiche Zielgene andocken, und so weiter. Bestimmte Varianten des VGLL3-regulierten Transkriptionsfaktor-Gens ETS1 sind mit Lupus, rheumatoider Arthritis und Morbus Bechterew assoziiert.

In Patienten-Biopsien bestätigt

Bis hierhin hatten die Autoren das Wirken von VGLL3 lediglich in Hautzellen gesunder Probanden und in Zellkulturen untersucht. Die vermutete Schlüsselrolle von VGLL3 bei Autoimmunerkrankungen mit Frauenüberhang wollten sie nun durch weitere Transkriptomanalysen überprüfen, und zwar in Hautproben von Patienten mit drei primär die Haut betreffenden Autoimmunerkrankungen, die bei Frauen deutlich häufiger sind als bei Männern: subakuter kutaner Lupus erythematosus oder SCLE, Morphea oder zirkumskripte Sklerodermie und schließlich limitierte Sklerodermie.

Unter den Genen, die bei SCLE verstärkt abgelesen werden, werden demnach 51 von VGLL3 hochreguliert – darunter etliche, deren Protein-Produkte auf Typ-1-Interferone reagieren, was für SCLE typisch ist. Schalteten die Forscher den Transkriptionsfaktor VGLL3 mit der oben erwähnten Technik der RNA-Interferenz aus, ging die Ablesung von Genen, die bei SCLE normalerweise hochreguliert sind, deutlich stärker zurück als die anderer Gene, die mit der Erkrankung nichts zu tun haben.

Bezeichnenderweise fielen die Unterschiede in der Ablesestärke von VGLL3 und den VGLL3-regulierten Genen zwischen den SCLE-Patientinnen und -Patienten viel kleiner aus als zwischen gesunden Frauen und Männern. Genau das war zu erwarten: Bricht eine Autoimmunerkrankung mit starkem Frauenüberhang doch einmal bei einem Mann aus, so gleicht sich sein Gentranskriptionsprofil dem der Frauen an.

Auch in anderen Organen trägt VGLL3 zu Autoimmunerkrankungen mit Frauenüberhang bei

In der Haut von Patientinnen und Patienten mit den beiden anderen untersuchten Autoimmunerkrankungen werden VGLL3-regulierte Gene ebenfalls deutlich stärker abgelesen als in der Haut von Gesunden. Um herauszufinden, ob dieser Zusammenhang womöglich hautspezifisch ist, untersuchten die Forscher auch Proben aus den Speicheldrüsen von Patienten mit Sjögren-Syndrom und von Gesunden: Im erkrankten Drüsengewebe wurden das Gen für VGLL3 und dessen Zielgene deutlich stärker abgelesen als im gesunden Drüsengewebe.

Das galt zum Beispiel für die Gene, die das Zytokin IL-7 und den IL-7-Rezeptor codieren. Man weiß, dass IL-7 beim Sjögren-Syndrom stark am Krankheitsgeschehen beteiligt ist: Das Zytokin verstärkt die Reaktion von T-Helferzellen von Typ 1 (Th1) und damit die Aktivierung von Monozyten und B-Zellen, und es führt zur Produktion von Gamma-Interferon sowie Chemokinen, die weitere Lymphozyten in das entzündete Gewebe locken.

Bei Lupus verändern sich nicht nur die Hautzellen, sondern auch die Monozyten: Immunzellen der angeborenen Abwehr, die zum Beispiel zur Aktivierung von T-Zellen und zur Reifung von B-zellen beitragen. Die Autoren stellten nun fest, dass auch in den Monozyten von Lupus-Patienten eine erhöhte VGLL3-Produktion zu einer übermäßigen Typ-1-Interferon-Reaktion und damit zu den Entzündungen beiträgt.

Die übermäßige Produktion und Aktivität dieses Transkriptionsfaktors ist also keineswegs auf Lupus und auch nicht auf die Haut beschränkt.

Ein Ring, sie zu knechten, sie alle zu finden …

Das Fazit: Mit ihrem aufwändigen Vorgehen haben die Autoren in mehreren Schritten nachgewiesen, dass der Transkriptionsfaktor VGLL3 tatsächlich ein Schlüsselelement in der Pathogenese etlicher Autoimmunerkrankungen mit Frauenüberschuss ist – und zwar nicht nur bei den Patientinnen: Auch bei den betroffenen Männern wird die Produktion von VGLL3 und damit die Ablesung seiner Zielgene hochgefahren, sobald die Krankheit ausbricht.

Unter den Zielgenen von VGLL3 sind etliche Gene des Immunsystems, von denen schon länger bekannt ist, dass gewisse Varianten in ihnen Entzündungen fördern und das Risiko für verschiedene Autoimmunerkrankungen erhöhen – darunter Lupus, systemische Sklerose, Multiple Sklerose, Sjögren-Syndrom, Polymyositis und rheumatoide Arthritis. Das macht die Blockade von VGLL3 zu einer attraktiven indikationsübergreifenden Therapieoption.

Abzuwarten ist allerdings, welche – womöglich geschlechtsspezifischen – Nebenwirkungen bei einer Blockade dieses Strippenziehers eines weit verzweigten Genregulierungs-Netzwerks auftreten können: Schließlich dürfte die VGLL3-Expression bei gesunden Frauen nicht aus Jux und Dollerei höher ausfallen als bei den Männern.

Literatur

Y. Liang et al. (2016): A gene network regulated by the transcription factor VGLL3 as a promoter of sex-biased autoimmune diseases