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Das Immunsystem indigener Gruppen und das ethische Dilemma des Erstkontakts

Vor einem Jahr erschien eine Arbeit über das Mikrobiom unkontaktierter Yanomami, die ich damals nur kurz besprechen konnte. Jetzt habe ich sie noch einmal gelesen, obwohl sie immunologisch unergiebig ist: Die Entnahme von Blutproben, die Aufschluss über den Zustand des Immunsystems dieser Menschen hätte geben können, war bei einem Erstkontakt selbstverständlich unmöglich. Man muss schon froh sein, dass sie Abstriche aus ihrer Mundschleimhaut und das Einsammeln von Stuhlproben gestattet haben – vermutlich nicht, ohne sich über dieses merkwürdige Verhalten zu amüsieren.

Die Hauptergebnisse: Die Bakteriengemeinschaften auf der Haut und im Stuhl dieser mutmaßlich seit über 11.000 Jahren isolierten Menschen sind erheblich artenreicher als unsere – und auch als die Mikrobiome anderer naturnah lebender Völker. Die sogenannte Alpha-Diversität ihrer Mikrobiome ist also sehr hoch, vermutlich, weil sie nie mit antimikrobiellen Substanzen zu tun hatten und weil sie in ständigem Kontakt mit ihrer Umwelt leben. In ihrer Darm- und Hautflora leben zum Beispiel Bakterien, die man bislang für reine Bodenbakterien gehalten hat. Zugleich sind die Unterschiede in der Mikrobiom-Zusammensetzung zwischen den 34 Yanomami, von denen die Proben stammen, viel geringer als zwischen denen zweier Menschen aus einer Gruppe aus unserem Kulturkreis. Die sogenannte Beta-Diversität ist mithin sehr klein – wohl wegen des engen Zusammenlebens, der hygienischen Verhältnisse und der gleichartigen Lebensweise und Ernährung aller Gruppenmitglieder.

Unter den Genen dieser Bakterien, und zwar überweigend den Genen von zuvor unbekannten Stämmen des Darmbakteriums Escherichia coli, finden sich 28, die Antibiotika-Resistenzen vermitteln – sogar gegen einige neue, synthetische Antibiotika. Allerdings werden diese Gene in den Bakterien nicht abgelesen, sie sind „stummgeschaltet“ (silenced), sodass die Bakterien anfangs dennoch auf die Antibiotika ansprechen würden. Aber man muss damit rechnen, dass sie sehr bald wirklich Resistenzen entwickeln würden, und zwar gleich gegen mehrere Antibiotika. In Weltgegenden und Kulturen, in denen die sogenannte Therapietreue (die regelmäßige Einnahme des Medikaments über den kompletten notwendigen Zeitraum) vermutlich gering ist, geht das umso schneller.

Erstkontakt: Es gibt keinen Weg zurück

Dem Forscherteam war bewusst, dass die Probensammlung beim Erstkontakt eine einmalige Gelegenheit ist, ein Mikrobiom-Archiv anzulegen, das vermutlich große strukturelle und funktionale Ähnlichkeiten mit dem Mikrobiom unserer altsteinzeitlichen Vorfahren hat – auch wenn sich die einzelnen Bakterien-Arten und -Stämme natürlich auf dem Weg ihrer Wirte nach und durch Südamerika weiterentwickelt haben. 11.000 Jahre entsprechen ungefähr 100 Millionen Bakteriengenerationen. Zugleich begann mit dieser Begegnung zwischen der bislang isolierten Dorfgemeinschaft und den Medizinern und Wissenschaftlern unwiderruflich der Niedergang dieser Diversität – spätestens mit der ersten Antibiotika-Gabe.

Die Autoren schreiben in ihrer Danksagung: „Wir sind auch den Leuten in dem neu kontaktierten Dorf dankbar für ihr Vertrauen und für unser gemeinsamen Wunsch, dass der unvermeidliche Kontakt mit unserer Kultur ihrem Volk gesundheitliche Vorteile und Schutz bringen möge.“ Ist das nicht ein arg frommer Wunsch angesichts der bisherigen Erfahrungen mit der gesundheitlichen und sozialen Entwicklung neu kontaktierter, kleiner indigener Gruppen?  Weiterlesen

„Deworm the World“: evidenzbasiert oder leichtsinnig?

Nach der im letzten Beitrag besprochenen Arbeit über fruchtbarkeitshemmende und -fördernde Darmparasiten habe ich zwei weitere Arbeiten desselben Forscherteams über Parasiten-Koinfektionen (Martin et al. 2013 PDF, Blackwell et al. 2013 sowie Begleittext) gelesen. Aus diesen geht hervor, dass ein Befall mit dem Wurm Ascaris lumbricoides oder anderen im Dünndarm ansässigen Würmern bei den bolivianischen Tsimane das Risiko eines Befalls mit dem ebenfalls im Dünndarm siedelnden Einzeller Giardia lamblia erheblich verringert und umgekehrt. Außerdem ging der Einsatz des Entwurmungsmittels Albendazol bei den Tsimane nicht nur mit keiner dauerhaften Reduktion, sondern sogar mit einer Zunahme der Infektionen mit dem Peitschenwurm Trichuris trichiura und dem Einzeller G. lamblia einher. Auch der Einsatz eines Anti-Protozoen-Mittels konnte die Giardien nur vorübergehend zurückdrängen.

The key finding in this study is that worms and giardia have antagonistic effects on one another, such that infection with one limits infection with the other. – Aaron Blackwell

Das heißt: Wer den bei leichtem Befall zumeist harmlosen Wurm A. lumbricoides medikamentös zu bekämpfen versucht, hat in einem Umfeld, in dem Reinfektionen recht wahrscheinlich sind, keinen Erfolg und schadet seinen Patienten unter Umständen sogar, weil sie sich stattdessen als Nächstes eine gefährlichere Infektion mit einem anderen Parasiten einhandeln können.

And if intestinal worms are protective against giardia, there’s a tradeoff, and then the question is, which of the two is worse? – Michael Gurven

Auch andere Parasiten wie der Malaria-Erreger Plasmodium oder der Pärchenegel Schistosoma können durch Wurminfektionen – je nach Wurmart positiv oder negativ – beeinflusst werden, wie andere Forscherteams herausgefunden haben. Ob die um eine ökologische Nische konkurrierenden Parasiten sich gegenseitig bekämpfen oder eine Immunreaktion, die gegen die bereits etablierte Infektion gerichtet ist, weitere Neuinfektionen verhindert, ist noch unklar.

Würmer scheinen zudem das Immunsystem so zu besänftigen oder zu polarisieren, dass Autoimmunerkrankungen – selbst bei einer entsprechenden genetischen Veranlagung – nur ganz selten zum Ausbruch kommen.

We see very minimal autoimmune disorder in the Tsimane. – Michael Gurven

Anschließend habe ich einen Artikel gelesen, in dem die Autoren der größten klinischen Studie der Welt (DEVTA) mit einigen Jahren Verspätung einräumen mussten, dass die jahrelange massenhafte Behandlung von über einer Million indischen Kindern im Vorschulalter mit achttausend Kilogramm (!) Albendazol weder die Kindersterblichkeit signifikant gesenkt noch das Körpergewicht nennenswert erhöht hat (Awasthi et al. 2013; dazu auch Garner et al. 2013).

Existing ICDS village staff can be organised to deliver simple pre-school interventions sustainably for many years at low cost, but regular deworming had little effect on mortality in this lightly infected pre-school population. – Awasthi et al. 2013
Belief disconfirmation bias is a recognised phenomenon … Undoubtedly, the fact that there was no apparent effect detected delayed publication. – Garner et al. 2013

Eine aktuelle systematische Übersichtsarbeit in der Cochrane Database of Systematic Reviews zum Einsatz von Entwurmungsmitteln gegen Würmer, die im Darm leben und sich über den Boden übertragen (Taylor-Robinson et al. 2015), kommt zu ähnlich ernüchternden Ergebnissen: Die pauschale Behandlung aller Kinder in einem Endemiegebiet erhöht weder deren Körpergewicht noch den Hämoglobingehalt ihres Blutes signifikant; ihre kognitiven Fähigkeiten und ihr schulischen Leistungen verbessern sich nicht merklich; ihre Sterblichkeit verringert sich nicht signifikant; lediglich die Häufigkeit der Schulbesuche scheint bei regelmäßiger Entwurmung geringfügig anzusteigen.

However, in mass treatment of all children in endemic areas, there is now substantial evidence that this does not improve average nutritional status, haemoglobin, cognition, school performance, or survival. – Cochrane Review, 2015

Haben diese Erkenntnisse über die Zweischneidigkeit der isolierten Bekämpfung eines Parasiten-Typs unter Ausblendung des restlichen Ökosystems und über die geringe Wirksamkeit und Nachhaltigkeit von breit angelegten Entwurmungskampagnen bereits Niederschlag gefunden in den Policies all der Stiftungen und Organisationen, die sich zum Teil nicht weniger als die Entwurmung der gesamten Menschheit auf die Fahnen geschrieben haben?

Bei der Bill & Melinda Gates Foundation ist im April 2014 noch nichts davon zu bemerken. In einer Ankündigung einer neuen Kooperation zur Bekämpfung von über den Boden verbreiteten Würmern heißt es:

CIFF is now committing an additional US$50 million over the next five years to implement large-scale systematic approaches to deworming in a number of countries, with the hope that, ultimately, we can break the transmission of worms and achieve the vision of: every child, everywhere, free from worms forever. – Jamie Cooper-Hohn, Chair of CIFF

Erreichen will man das unter anderem, indem man die Entwurmungsmittel systematisch unter die Schulspeisen mischt. Wie bei anderen großen Programmen auch werden die Kinder nämlich nicht auf Wurmbefall untersucht, sondern der Wirkstoff wird einfach allen verabreicht – weil das billiger ist, wie es in den Berichten ganz offen heißt. Dabei hat zum Beispiel Albendazol eine Reihe von Nebenwirkungen. Schwere Nebenwirkungen sind selten, aber wenn Abermillionen Kinder, darunter Millionen ohne Würmer und weitere Millionen mit einem schwachen, asymptomatischen Befall, das Medikament zum Teil mehrmals jährlich nehmen, summieren sich die seltenen Fälle – und das bei gleichzeitig starken Zweifeln an der Sinnhaftigkeit und Wirksamkeit der Maßnahme.

Wenn in Europa einfach mal prophylaktisch Antibiotika oder ähnliche Substanzen in Kindernahrung gemischt würden, wäre – zu Recht – der Teufel los. Denn dass es keine gute Idee ist, ohne Not das Mikrobiom junger Menschen zu destabilisieren, spricht sich allmählich herum.

Beim Giving What We Can Trust wird im Juli 2014 „The evidence for deworming“ zusammengefasst. Die aktuelle Studienlage wird als uneinheitlich bezeichnet. Eine Cochrane-Übersicht von 2012, die ähnlich ernüchternd ausgefallen war wie ihr aktueller Nachfolger (s. o.), wurde offenbar vor allem von Innovations for Poverty Action (IPA) wegen der Nichteinbeziehung einiger Studien mit positiven Ergebnissen scharf kritisiert. Auch die 2013 – acht Jahre nach ihrem Abschluss – endlich veröffentlichte DEVTA-Studie von Awasthi et al. (s. o.) musste viel Kritik einstecken, nicht nur wegen der langen Verzögerung. Ich habe allerdings den Eindruck, dass diese Kritik hier hervorgehoben wird, um ein Festhalten an der Unterstützung von Massenentwurmungskampagnen zu rechtfertigen. So heißt es dann auch:

To conclude, although some recent studies have shown no improvements to health and education after deworming, the data are not always reliable and the studies not always well-executed … Overall, it appears that there can be short-term and long-term health benefits to deworming … As a result, both GiveWell and Giving What We Can continue to recommend deworming and schistosomiasis treatment programs such as SCI and Deworm The World Initiative. – Olga Kuznetsova

Ein knappes Jahr später, im Mai 2015, veröffentlicht Giving What We Can ein ausführliches Update, das den allmählichen Einzug eines ökologischen und evolutionsbiologischen Denkens und zumindest leichte Kurskorrekturen erkennen lässt. So heißt es nun:

There are several reasons to believe that certain intensities of some STHs [soil-transmitted helminths, also über den Boden übertragene Würmer] actually protect people from malaria and thus there is a worry that deworming might make people more susceptible to malaria. … The default condition of the mammalian ancestral immune system was to be parasitized by gastrointestinal worms … Malaria is one the strongest known selective force on the human genome. Based on our knowledge about the human immune system, it is plausible to assume that malaria and helminths interact. – Hauke Hillebrandt

Dass die große DEVTA-Studie keine signifikanten Gesundheits- oder Bildungseffekte einer Massenentwurmung von Kindern ergab, könnte laut Hillebrandt an einer unzureichenden Teststärke der Studie liegen – was bei fünf Jahren Beobachtungszeit und über einer Million Kindern schon ein wenig seltsam klingt, selbst wenn die Daten der Studienteilnehmer zu größeren Blöcken zusammengefasst wurden, was die Power reduziert hat.

Zur Fortführung der Massenmedikation ohne vorheriges Screening heißt es:

Crucially, screening followed by treatment of those children testing positive for worms is far less practical and more costly than mass treatment of infected and uninfected children without diagnostic testing.

Immerhin will man sich künftig auf Regionen mit starkem Wurmbefall konzentrieren:

In the light of this cost-benefit analysis for screening versus mass treatment, the case for mass deworming is still strong, but one might suggest that it is better to focus more on more heavily infected populations and improve trials.

Die Kooperation mit der Deworm The World Initiative soll fortgesetzt werden. Deren Website macht allerdings nach wie vor einen leicht schönfärberischen, undifferenzierten Eindruck. So heißt es dort:

… the drugs are very safe and has no side effects for the uninfected …

Über mögliche negative Auswirkungen einer Entwurmung auf andere Infektionsraten verliert die Initiative kein Wort; vielmehr werden nur positive Interaktionen vermerkt, etwa zwischen Entwurmung und Malaria-Abwehr. Aus der großen DEVTA-Studie wird auch hier lediglich abgeleitet, dass man sich künftig vorrangig in Gegenden mit stärkerem Wurmbefall engagieren will. Für eine Initiative, die von einer Organisation namens Evidence Action getragen wird, ist das ein schwaches Bild.

Im August 2015 hat Innovations for Poverty Action (IPA) – die Initiative, die die 2012er Cochrane-Übersicht so scharf kritisiert hat – unter dem Titel „Deworming: An informed debate requires a careful look at the data“ die Notwendigkeit betont, eine sehr positiv ausgegangene Studie über Entwurmungen in kenianischen Grundschulen von 2004 unabhängig zu reproduzieren, um Zweifel an den damaligen Ergebnissen zu klären. Bis dahin will man aber mit den Schul-Entwurmungskampagnen fortfahren wie bisher. Und „bisher“ heißt: gut 95 Millionen entwurmte Kinder.

Da wünscht man sich schon eine etwas bessere Evidenzbasierung – und ernsthaftere Diskussionen über die potenziellen Nebenwirkungen dieser Eingriffe ins Immunsystem, seien es nun Autoimmunerkrankungen, Asthma und Allergien oder die Zunahme anderer gefährlicher Infektionen.

 

Wurmbefall bei den Tsimane: Alte Freunde sorgen für Kindersegen

Ein neuer Aspekt der Alte-Freunde-Hypothese, der zufolge bestimmte Würmer aufgrund ihrer langen Koevolution mit dem Menschen und der partiellen Übereinstimmung der Interessen von Wirt und Parasit unser Immunsystem zu unserem Vorteil regulieren können: Manche Würmer steigern offenbar die Fruchtbarkeit von Frauen – vermutlich durch Toleranzinduktion, also eine Besänftigung des Immunsystems, die die Einnistung befruchteter Eizellen fördert.

Dies hat ein Forscherteam um Aaron D. Blackwell bei den Tsimane in Bolivien entdeckt, einem Volk von Subsistenz-Ackerbauern und Fischern, in dem Empfängnisverhütung noch keine große Rolle spielt. Etwa 70 Prozent der Frauen haben Parasiten, vor allem Hakenwürmer und Spulwürmer. Frauen ohne solche Parasiten bekommen im Durchschnitt 10 Kinder, Frauen mit Hakenwurmbefall 7 und solche mit Spulwurmbefall 12. Frauen mit Spulwürmern sind bei der ersten Geburt jünger, und der Abstand zwischen ihren Schwangerschaften ist kleiner. Die schwangerschaftsfördernde Wirkung der Spulwürmer nimmt mit den Jahren ab. Bei älteren Frauen hemmen die Spulwürmer weitere Schwangerschaften sogar, aber der positive Effekt in jungen Jahren überwiegt. Hakenwürmer wirken dagegen über die Jahre hinweg konstant schwangerschaftshemmend, obwohl die Frauen nicht unterernährt sind und auch sonst nicht offensichtlich unter ihrem Wurmbefall leiden.

Die Studie (eigentlich hinter einer Paywall, aber über einen „privaten“ Link von der Homepage des Hauptautors netterweise im Volltext zugänglich) ist Teil einer Langzeitbeobachtung der Tsimane (Projektseite), die bereits viele interessante Erkenntnisse – etwa über Koinfektionen mit mehreren Parasiten oder über Zusammenhänge zwischen Parasitenbefall und Depressionen – zutage gefördert hat. Die Autoren bedanken sich am Ende ihrer Studie bei den Tsimane für ihre geduldige Mitwirkung am Projekt. Von dieser Wertschätzung könnten sich die Herren Doctores, die sich beispielsweise bei DocCheck zu der hohen Kinderzahl der Tsimane äußern und dabei einen eklatanten Mangel an Bildung, Benimm, Reflexionsvermögen und Empathie zu erkennen geben, ruhig eine Scheibe abschneiden.

Hier noch zwei Dokumentationen, die Einblicke in das Leben der Tsimane geben – beide mit spanischen Untertiteln, aber man bekommt auch ohne Spanischkenntnisse eine Menge mit:

Porträt einer noch recht ursprünglich lebenden Familie; das süße Tier ist übrigens ein Paka

Das Leben von Tsimane, die bereits mehr Kontakt zur Moderne haben

 

Allergien: Folge einer unterbeschäftigten Parasitenabwehr

N. Tyagi et al. (2015): Comparisons of Allergenic and Metazoan Parasite Proteins: Allergy the Price of Immunity. PLoS Comput Biol 11(10): e1004546. doi:10.1371/journal.pcbi.1004546 (Open Access)

Schon länger wird vermutet, dass die massive Ausschüttung von Antikörpern des Typs IgE, die Allergien auszeichnet, eine irrgegeleitete Abwehrreaktion darstellt, die sich eigentlich gegen Parasiten wie Gliederfüßer (etwa Milben) oder Würmer richten sollte. Die Autoren haben Datenbanken mit IgE-Antigenen und mit Parasitenproteinen auf Gemeinsamkeiten durchforstet. Sie fanden 2445 Parasitenproteine mit signifikanten Aminosäuresequenz- und Strukturähnlichkeiten zu allergenen Proteinen. Etwa die Hälfte der Parasitenproteine, die von 31 Parasitenarten stammen, gehören zu den zehn häufigsten allergenen Proteindomänenfamilien.

Die Tropomyosinfamilie enthält die meisten bekannten Allergene aus Würmern und Gliederfüßern. Zu der Proteinfamilie mit den zweitmeisten bekannten Allergenen, Bet v1, waren bisher keine analogen IgE-Zielstrukturen aus mehrzelligen Parasiten bekannt. Die Autoren haben jetzt jedoch ein solches Protein – SmBv1L- im Pärchenegel Schistosoma mansoni gefunden, einem in den Tropen und Subtropen häufen Parasiten.

Insgesamt fanden sie bei neun der zehn Proteindomänenfamilien mit den meisten bekannten Allergenen solche Entsprechungen, und sie haben Epitope identifiziert, an denen die Abwehr via IgE ansetzen könnte. Noch weiß man allerdings zu wenig über die molekularen Mechanismen, die an Parasitenabwehrreaktionen und an allergischen Reaktionen beteiligt sind, um zu verstehen, wie genau der „Mangel“ an mehrzelligen Parasiten in der modernen Welt zu allergischen Reaktionen als „Ersatzhandlungen“ des Immunsystems führt – und wie sich das verhindern ließe.

Auswertung Wissenschafts-Newsletter, Teil 2

Weitere Meldungen der letzten Monate, zunächst wieder zum Mikrobiom:

Manipuliert uns unsere Darmflora? Artikel über eine im August veröffentlichte Studie, der zufolge Darmbakterien die Stimmung ihrer Wirte so beeinflussen, dass diese Nahrung zu sich nehmen, die den Bakterien zugute kommt. Keimfrei aufgezogene Mäuse haben z. B. veränderte Geschmacksrezeptoren, und Darmbakterien wie Escherichia coli produzieren Dopamin. Die Anwesenheit bestimmter Bakterien beeinflusst über solche Signalstoffe die Nerven des Verdauungstrakts, dessen Signale über den Vagusnerv ans Gehirn weitergeleitet werden. Der Vagusnerv beeinflusst unser Essverhalten und Körpergewicht.

Dick durch Jetlag und Schichtarbeit? Eine im Oktober in Cell veröffentlichte Studie deutet darauf hin, dass Jetlag und Schichtarbeit uns dick macht, indem sie nicht nur unsere innere Uhr, sondern auch die inneren Uhren unserer Darmflora verstellen. Mäuse, die unregelmäßigen Hell-Dunkel- sowie Fütterungsrhythmen ausgesetzt sind und kalorienreiche Kost erhalten, haben eine anders zusammengesetzte Darmflora und werden dicker als solche, die einen normalen Rhythmus beibehalten können. Auch bei zwei Menschen mit Jetlag nach einer Fernreise veränderte sich die Zusammensetzung der Darmflora: Begünstigt wurden Bakterien, die mit Übergewicht und Diabetes in Zusammenhang gebracht werden.

The Rise of Celiac Disease Still Stumps Scientists: Bericht über zwei im Oktober im New England Journal of Medicine veröffentlichte Studien zu Zöliakie, deren Ergebnisse zwei beliebten Hypothesen widersprechen. Erstens scheint die Wahrscheinlichkeit, an Zöliakie zu erkranken, nicht zu sinken, wenn man bei Kleinkindern die Einführung von glutenhaltiger Nahrung hinauszögert. Bestenfalls bricht die Zöliakie etwas später aus. Zweitens lässt sich die Erkrankungswahrscheinlichkeit bei Kindern mit einer entsprechenden genetischen Prädisposition auch durch „Desensibilisierung“, also durch kleine Glutenbeimischungen zur Muttermilch, nicht senken.    Weiterlesen

Linksammlung eines Tabmessies

Zum Teil schon seit über einem Monat sind in meinem Broswer alle möglichen Tabs zu Wissenschaftsnachrichten oder Abstracts offen, die ich „irgendwann“ abarbeiten wollte. Da ich das im Moment nicht schaffe, trage ich sie hier zusammen, um die Tabs schließen zu können.

„Überwinterung“ in Beringia: http://www.pasthorizonspr.com/index.php/archives/02/2014/beringia-standstill-hypothesis-gains-support – http://www.sciencedaily.com/releases/2014/02/140227141854.htm# – https://www.sciencemag.org/content/343/6174/979.figures-only

Viren in mittelalterlichem Stuhl: http://aem.asm.org/content/early/2014/02/05/AEM.03242-13.abstract – http://news.sciencemag.org/biology/2014/02/700-year-old-poop-tracks-history-human-gut-microbes

Geografische Variation der Zusammensetzung der Darmflora / des Mikrobioms: http://rsbl.royalsocietypublishing.org/content/10/2/20131037.abstract?cpetoc – http://newscenter.berkeley.edu/2014/02/14/geographic-variation-of-human-gut-microbes-tied-to-obesity/

Geschichte der Pandemien: http://contagions.wordpress.com/2010/12/31/pandemic-influenza-1510-2010/ – europepmc.org/abstract/MED/1724803 – http://rspb.royalsocietypublishing.org/content/281/1780/20133159.abstract?etoc

Protein M: http://www.spiegel.de/wissenschaft/medizin/bakterien-parasiten-protein-ueberlistet-immunsystem-a-952059.html – http://www.sciencemag.org/content/343/6171/656

FAQ Humanes Mikrobiom: http://blogs.plos.org/onscienceblogs/2014/01/17/human-microbiome-vitamin-e-alzheimers-tweets-1000-genome/

Histokompatibilitätslocus der Seescheide Botryllus schlosseri: http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0065980#pone-0065980-g004

Herkunft der V(D)J-Rekombinations-aktivierenden (RAG) Gene, Nesseltiere: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1044532309001195 – http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1471490607002062

Phagozytose bei Dictyostelium: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1550-7408.1996.tb02474.x/abstract

Vitamin-A-Mangel schützt gegen Würmer: http://www.the-scientist.com/?articles.view/articleNo/38977/title/Vitamin-Deficit-Can-Boost-Innate-Immunity/

Immunreaktion, die Salmonellen-Infektion fördert: http://www.the-scientist.com//?articles.view/articleNo/39096/title/Immune-Response-Promotes-Infection/

Neandertaler-Erbe in unserem Immunsystem

Sapiens-Neandertaler-Paar_650Schnelle Notizen zu 14 kürzlich gelesenen Artikeln – nicht allgemein verständlich aufbereitet, nicht korrekturgelesen und in dieser Form wahrscheinlich nur für mich selbst nützlich. :-) Das Ganze wird im letzten Teil des Buches verwurstet, in dem ich die Evolution unseres Immunsytems chronologisch abhandle.

Gibbons A. (2014): Neandertals and moderns made imperfect mates. Science 343, 31.01.2014 (News zu den Arbeiten von Sankararaman et al. 2014, s. u., sowie Vernot & Akey 2014)

Vernot & Akey haben nur moderne Humangenome aus dem 1000 Genomes Project verglichen und daraus Rückschlüsse auf Neandertaler-Einkreuzungen gezogen; Sankararaman et al. haben auch Neandertaler-Genomsequenz einbezogen. Neandertaler haben Spuren in Haut, Nägeln und Haaren (Keratin) hinterlassen; Nachfahren der Hybriden waren weniger fruchtbar als „reine“ moderne Menschen.

In über 60% von 1004 ostasiatischen und europäischen Genomen Neandertaler-Version des Keratinfunktion-Gens. Keratin macht Haut wasserdicht, blockiert Pathogene, macht Haut wärme- und kälteempfindlich -> Anpassung an kältere Habitate?

Neandertaler-Allele, die Risiko für Krankheiten wie Lupus, Morbus Crohn usw. erhöhen, haben Neandertalern vermutlich nicht geschadet, passten aber schlecht zum neuen Kontext im modernen Menschen.

Weitere Neandertaler-Allele -> Hautfarbe.

In allen untersuchten modernen Humangenomen zusammen 20 bzw. 30% des Neandertaler-Genoms wiedergefunden; in einem Individuum stammen 1-3% des Genoms vom Neandertaler. Einkreuzung vor etwa 60.000 Jahren.

Etwa 20 Regionen des Humangenoms enthalten keine Neandertaler-DNA -> negative Selektion wegen Fortpflanzungsnachteilen der Hybriden. Frauen bleiben wegen doppeltem X-Chromosom eher fruchtbar -> Jetzt wird untersucht, ob wir mehr DNA von weiblichen als von männlichen Neandertalern übernommen haben. (Gemeint ist wahrscheinlich das Geschlecht der gemischten Kinder, nicht des reinen Neandertaler-Elternteils – da macht es keinen Unterschied, solange männliche Hybriden mit Neandertaler-X und modernem Y ebenso (un)fruchtbar sind wie männliche Hybriden mit modernem X und Neandertaler-Y.)

Sankararaman S. et al. (2014): The genomic landscape of Neanderthal ancestry in present-day humans. nature, doi:10.1038/nature12961

Vergleich zwischen Neandertaler-Genomen und 1004 modernen Genomen (darunter 176 Yoruba, mutmaßlich Neandertaler-frei) -> Neandertaler-Haplotypen abgeleitet. Regionen mit vielen Neandertaler-Allelen enthalten viele Gene, die Keratinfilamente beeinflussen -> Haut und Haar -> Anpassung moderner Menschen an außerafrikanische Umwelt erleichtert? Große Neandertaler-Allel-freie „Wüsten“ im Humangenom, z. B. auf X-Chromosom, das viele Gene für männliche Fruchtbarkeit enthält; nur teilweise durch geringe Populationsgröße kurz nach Einkreuzung zu erklären  -> negative Selektion, evlt. weil Neandertaler-Allele im Genom-Kontext des modernen Menschen Fruchtbarkeit minderten.

Haplotyp-Längen -> Kreuzung vor etwa 2000 Generationen, also 37.000-86.000 Jahren. Neandertaler-Anteil in individuellen Genomen: heute durchschnittlich 1,15% in Europa, 1,38% in Ostasien; kurz nach Einkreuzung über 3% (abgeleitet aus Anteil in „Nicht-Wüsten-Regionen“). Größerer Anteil in Ostasiaten evtl. wegen über lange Zeit kleinerer Populationen als in Europa -> negative Selektion weniger effektiv. Mutmaßlichem Neandertaler-Anteil an einzelnen Genorten: bis zu 62% in ostasiatischen, bis zu 64% in europäischen Populationen. In einigen dieser Regionen Anzeichen für positive Selektion, an an deren negative Selektion.

Aus Neandertalern stammende Allele beeinflussen Risiko für SLE/Lupus, primär biliäre Zirrhose (beides: Transportin-3), Morbus Crohn (Chromosom 10: Zinkfinger-Protein 365, Chromosom 12: Gen unbekannt?), IL-18-Level (Regulator der angeborenen und erworbenen Immunität) , Typ-2-Diabetes, Rauchen und Größe des Blinden Flecks.

Obwohl bei der Einkreuzung nur etwa fünfmal mehr Zeit seit der Aufspaltung zwischen Neandertalern und Vorfahren der modernen Menschen vergangen war als heute seit der Aufspaltung zwischen Europäern und Westafrikanern, war die Fruchtbarkeit der Hybriden wohl wegen Schneeball-Effekten (Dobzhansky-Müller-Inkompatibilitäten) stark reduziert.

Prüfer K. et al. (2014): The complete genome sequence of a Neanderthal from the Altai Mountains. Nature 505, doi:10.1038/nature12886

Hochwertige Genomsequenz einer Neandertaler-Frau aus der Denisova-Höhle in Altai-Gebirge, Sibirien – gewonnen aus einem Zehenknochen aus einer etwa 50.000 Jahre alten Schicht. In derselben Höhle, aber in einer etwas jüngeren Schicht wurde auch der Fingerknochen gefunden, aus dem die vorläufige Genomsequenz des Denisova-Menschen ermittelt wurde. Vergleich mehrerer Neandertaler-Genome (auch aus dem Kaukasus und Kroatien, s. Karte Abb. 1), des Denisova-Menschen-Genoms und 25 moderner Humangenome -> Modell der Einkreuzungsereignisse zwischen modernem Menschen, Denisova, Neandertaler und einem unbekannten Hominiden (Abb. 8).  Weiterlesen

Entwurmung kann andere Mäuse-Parasiten stärken und die Überlebensrate senken

In den letzten Tagen habe ich zwei Artikel gelesen, in denen aufgrund von Versuchen an wilden Nagetieren mit vermeintlichen Gewissheiten aufgeräumt wird. Hier eine kurze Zusammenfassung der ersten Arbeit von Pedersen und Antonovics, Anthelmintic treatment alters the parasite community in a wild mouse host (2013):

Die Autoren haben in einem Eichenwaldgebiet in Virginia Weißfuß- und Hirschmäuse gefangen und sie randomisiert zwei Gruppen zugeordnet. Die erste Gruppe erhielt eine einmalige Injektion des Anti-Nematoden-Mittels Ivermectin und die zweite stattdessen eine Wasserinjektion. Außer Nematoden hatten die Mäuse auch Kokzidien (parasitische Protisten) und Bandwürmer. Erwartet wurde eine höhere Überlebensrate und damit Wiederfangquote in der Gruppe, die mit Ivermectin behandelt worden war: Dass Wurmbefall den Organismus belastet und die Eliminierung der Würmer die Tiere stärkt, ist schließlich die Grundannahme hinter allen Wurmbehandlungen. Tatsächlich wurden aber von den nicht behandelten Tieren ein etwas höherer Anteil wieder gefangen; unter ihnen hatten offenbar mehr Tiere überlebt.

Unter den wiedergefangenen Ivermectin-behandelten Mäusen war die Nematoden-Prävalenz um 28% zurückgegangen, in der Kontrollgruppe dagegen nur um 8% (signifikanter Unterschied). Bei den Ivermectin-behandelten Mäusen war die Kokzidien- und Bandwürmer-Prävalenz gegenüber dem Erstfang signifikant angestiegen, während sie in der Kontrollgruppe gesunken bzw. gleich geblieben war. Im Unterschied zur Prävalenz wurde die Intensität des Wurmbefalls durch die Behandlung nicht beeinflusst, was darauf hindeutet, dass das Mittel nicht die Vermehrung, sondern die Etablierung der Parasiten im Wirt stört.

Offenbar bilden die unterschiedlichen Darmparasiten der wilden Mäuse ein Ökosystem, in dem die einzelnen Arten miteinander um Raum und Ressourcen konkurrieren und einander womöglich auch durch die Auslösung von Immunreaktionen bekämpfen. Durch die Bekämpfung der Nematoden verbessern sich die Lebensbedingungen für die Kokzidien, die mit Gewichtsabnahme und geringeren Winter-Überlebensraten assoziiert werden. Solche unintendierten Auswirkungen sollten bei Eingriffen stets mit bedacht und überprüft werden.

Für mich in Zusammenhang mit der Hygiene-Hypothese vor allem interessant: ein weiterer Hinweis auf die Beeinflussung des Immunsystems durch Würmer, die anderen Krankheitserregern das Leben schwer machen. So werden die Saumzellen des Dünndarmepithels bei einem Wurmbefall schneller erneuert, wodurch zum Beispiel Kokzidien, die in solchen Zellen leben, Ressourcen entzogen werden.

Karelien

Eine Skizze fürs Buch:

Karelien_650Was darin noch fehlt, sind die Zahlen: Untersucht wurden Schulkinder in der finnischen Region Karelien (linkes Wappen) und in der russischen Republik Karelien (rechtes Wappen), Durchschnittsalter 11 Jahre.

Sie gehören überwiegend zur selben ethnischen Gruppe, sodass Risiko-Genorte für die Erkrankungen ungefähr gleich stark vertreten sind. Die Vitamin-D-Konzentrationen in ihrem Blut und im Blut ihrer Mütter sind nahezu gleich, und sie nehmen etwa gleich viele glutenhaltige Getreideprodukte zu sich – in Russland sogar etwas mehr und evtl. auch früher. Die finnischen Kinder werden im Durchschnitt erheblich länger gestillt als die russischen.

Im finnischen Teil Kareliens ist bei ihnen

  • die Prävalenz von Typ-1-Diabetes 6-mal so groß wie im russischen Teil,
  • die Prävalenz von Zöliakie 4,6-mal so groß wie im russischen Teil,
  • der Anteil mit Antikörpern gegen Schilddrüsen-Autoantigene 5,5- bis 6,5-mal so groß wie im russischen Teil,
  • die Prävalenz von Allergien deutlich höher als im russischen Teil.

Im russischen Teil Kareliens sind

  • Wurminfektionen, z. B. Spulwurminfektionen, erheblich häufiger als im finnischen Teil,
  • 73% der Kinder mit Helicobacter pylori infiziert, während es im finnischen Teil 5% sind,
  • Infektionen mit Hepatitis A, Toxoplasma gondii und Enteroviren erheblich häufiger als im finnischen Teil, und
  • prozentual erheblich mehr Kinder ohne Diabetes oder Allergien Hepatitis-A-seropositiv als Kinder, die an Diabetes und/oder Allergien leiden.

Das Bruttosozialprodukt beträgt in Finnland gut 40.000 US-$, in der russischen Republik Karelien 5780 US-$ pro Kopf. Alles in allem stützen diese Zahlen die Hygiene- oder Alte-Freunde-Hypothese.

Die Prävalenz von Typ-1-Diabetes ist in Finnland höher als in jedem anderen Land der Welt; 2006 hat sie 63 pro 100.000 erreicht.

Geoepidemiologie der Autoimmunerkrankungen

Eine schnelle Skizze für das Epidemiologie-Kapitel des Buches. Jetzt hätte ich gerne zwei Wochen frei, um in einem Rutsch weiterzuschreiben …

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