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Neutrophile legen Brotkrumenspuren für T-Zellen aus

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Schon lange ist bekannt, dass aktivierte Zellen des Immunsystems mithilfe von Lockstoffen an die Stelle gelotst werden, an der sie benötigt werden – etwa an den Ort einer Infektion, im Fall einer Influenza also zu den virenbefallenen Epithelzellen der Atemwege. Allerdings sind diese Stoffe, Chemokine genannt, löslich; sobald sie in die Gewebsflüssigkeit oder in die Blutbahn ausgeschüttet wurden, werden sie verdünnt oder fortgespült. Daher hat man sich lange gefragt, wie beispielsweise zytotoxische T-Zellen bei einer Grippe so schnell an genau die richtige Stelle gelangen.

Ein Forscherteam um Kihong Lim hat jetzt herausgefunden, dass die Neutrophilen – jene Zellen der angeborenen Anwehr, die als „erste Verteidigungslinie“ gegen eine Influenza besonders früh am Infektionsort eintreffen – bei ihrem geschäftigen Kommen und Gehen eine Art Membran-Schleppe ausbilden, von der sie ständig kleine Membransäckchen abschnüren, die mit dem Chemokin CXCL12 gefüllt sind. Sie legen gewissermaßen Brotkrumenspuren, die umso dichter sind, je näher der Infektionsort ist – einfach aufgrund der Zahl der dort verkehrenden Neutrophilen, ähnlich wie die Duftstraßen der Ameisen in der Nähe des Nests oder einer Nahrungsquelle.

Das Chemokin diffundiert dann langsam aus den Membrankügelchen heraus und steigt den sich nähernden T-Zellen gewissermaßen als Duft in die Nase: Es bindet an deren CXCL12-Rezeptor.

In Mäuse ohne Neutrophile werden die zytotoxischen T-Zellen bei einer Influenza-Infektion zwar aktiviert, aber sie finden die mit den Viren infizierten Zellen in der Luftröhre nur ganz schlecht und bekämpfen die Infektion daher sehr ineffizient.

Literatur: 

Kihong Lim et al.: Neutrophil trails guide influenza-specific CD8+ T cells in the airwaysScience, 4. September 2015, Vol. 349, no. 6252, DOI: 10.1126/science.aaa4352

 

Schichtarbeit: Der Tag-Nacht-Rhythmus von Immunreaktionen

Neulich las ich, dass selbst schwaches Nachtlicht eine Brustkrebstherapie u. U. wirkungslos machen kann, weil das Licht die nächtliche Melatoninproduktion stört, was wiederum die Tumorzellen stärkt. Beim Nachrecherchieren führte eins zum anderen, und zack: Schon muss das Autoimmunbuch um ein Kapitel erweitert werden. Wie die sogenannte circadiane Rhythmik – das Schwingen aller möglicher Abläufe in unserem Körper mit einer Periode von etwa 24 Stunden – und der nächtliche Schlaf unser Immunsystem regeln, ist nämlich hochspannend und auch für Autoimmunerkrankungen relevant.

Von dem Dutzend Arbeiten, die ich zum Thema gelesen habe, empfehle ich vor allem die Übersicht „T Cell and Antigen Presenting Cell Activity During Sleep“ von Tanja Lange und Jan Born (2011), auf der die meisten der folgenden Abbildungen basieren.

Wie stellt das Immunsystem sicher, dass sich entzündungsfördernde und entzündungshemmende Signale, die angeborene und die erworbene Abwehr sowie der Th1- und der Th2-Arm der erworbenen Abwehr nicht ins Gehege kommen? Durch räumliche und zeitliche Trennung: Der Tag gehört den entzündungshemmenden Signalen, der angeborenen Abwehr und denjenigen Zellen der erworbenen Abwehr, die Pathogene unmittelbar bekämpfen: den zytotoxischen T-Zellen. Und in der Nacht – vor allem, wenn man schläft und nicht durchwacht – dominieren Entzündungsreaktionen, die uns tags bei lebensnotwendigen Aktivitäten stören würden. Außerdem wird nachts durch die Kontakte zwischen antigenpräsentierenden Zellen und T-Helferzellen das immunologische Gedächtnis angelegt.

Hormone aus der Zirbeldrüse und der Hypophyse im Gehirn sowie aus der Nebennierenrinde, deren Ausschüttung von der zentralen inneren Uhr im Hypothalamus gesteuert wird, sorgen dafür, dass die richtigen Zellpopulationen zu jeder Zeit am richtigen Ort sind – also im Blut, im Lymphsystem, im peripheren Gewebe oder im Knochenmark. Die zentrale innere Uhr basiert auf einer Handvoll Gene, deren Ableseprodukte (die Proteine PER, CRY, REV-ERB, ROR, CLOCK und BMAL) wechselseitig ihre eigene Ablesung ein- und ausschalten. Ohne äußere Impulse oszilliert diese Rückkopplung mit einer Periode von etwas mehr als 24 Stunden. Durch Tageslichtsignale – von Nervenzellen in der Netzhaut an den Hypothalamus übermittelt – wird sie auf genau 24 Stunden eingestellt.

Die zentrale Uhrzeit wird vor allem durch das Zirbeldrüsen-Hormon Melatonin an die Zellen im gesamten Körper übermittelt. Die Melatoninkonzentration ist mitten in der Nacht am höchsten, fällt noch in der Nacht steil ab und bleibt tags sehr niedrig, bis sie abends wieder anzusteigen beginnt:

TagNacht_Melatonin_beschriftet_Quelle_Netz_650In dieser und den folgenden Abbildungen ist die Konzentration im Blut während etwas mehr als 24 Stunden dargestellt, beginnend mit dem Abend eines Tages bis zum Abend des nächsten Tages.  Die beiden senkrechten Linien markieren die Nacht, in der man idealerweise zwischen 23 und 7 Uhr schläft. In der ersten Nachthälfte gerät man in den Tiefschlaf, hier wegen der englischen Bezeichnung slow-wave sleep als SWS bezeichnet. Diese Schlafphase ist für die Regelung des Immunsystems entscheidend.

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Bildergalerie

Da ich im Moment nicht zum ausführlichen Bloggen komme, stelle ich hier einfach die neuesten Abbildungen fürs Buch vor: unkommentiert – und damit wohl auch unverständlich. Aber das eine oder andere Element spricht vielleicht doch für sich selbst:

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Und jetzt weiter im Text – oder vielmehr im Bild: Die nächste Zeichnung dreht sich um die circadiane Rhythmik des Immunsystems, also die Schwankungen von Zell- und Stoffkonzentrationen sowie -funktionen im Tagesverlauf.

Fas/FasL: Wer zieht schneller?

Fas ist ein Rezeptor in der Membran etlicher Zelltypen im menschlichen Körper. FasL ist sein Ligand; auch er ist in der Zellmembran angesiedelt. Bindet FasL (hier: Pfeil und Bogen) an Fas (hier: Zielscheibe), so löst Fas in seiner Zelle eine Apoptose aus, einen kontrollierten Zelltod. Dieser Regulierungsmechanismus kommt in unserem Körper in mehreren Situationen zum Einsatz:

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Oben: Zytotoxische T-Zellen (links) bringen so infizierte oder beschädigte Körperzellen (hier eine Nervenzelle, rechts) zum Absterben.

Mitte: In den sogenannten immunologisch privilegierten Orten, beispielsweise im Gehirn, läuft es umgekehrt: Die Zellen dort exprimieren selbst so viel FasL, dass eindringende T-Zellen (deren Membranen sowohl Fas als auch FasL enthalten) sterben, bevor sie eine Abwehrmaßnahme durchführen können.

Unten: Gegen Ende einer Immunreaktion muss die Zahl der Immunzellen im Körper stark reduziert werden (sog. Kontraktion des Immunsystems). Dazu begehen die Immunzellen Brudermord: Da sie sowohl Fas als auch FasL exprimieren, können sie sich gegenseitig ausschalten.

Versagt dieser Kontrollmechanismus, kann es zu Autoimmunerkrankungen kommen.

Lymphozyten in Schilddrüsen von Hashimoto- und Basedow-Patienten

Zusammenfassung noch nicht allgemeinverständlich aufbereitet:

Bingbing Zha et al, Distribution of Lymphocyte Subpopulations in Thyroid Glands of Human Autoimmune Thyroid Disease, J. Clin. Lab. Anal. 00:1-6 (2014)

Das Aufkommen der verschiedenen Lymphozyten-Typen in der Schilddrüse von Menschen mit Schilddrüsen-Autoimmunerkrankungen ist bislang schlecht untersucht; meist werden nur Bluttests durchgeführt. Die Autoren haben Gewebe von 18 Morbus-Basedow- und 17 Hashimoto-Thyreoiditis-Patienten sowie 17 Patienten ohne diese beiden Erkankungen untersucht, das bei Schilddrüsen- bzw. Nebenschilddrüsenoperationen entnommen worden war.   Weiterlesen

Leukozyten-Volkszählung

Und noch eine Grundlagenskizze fürs Buch:

P1150844_Blutzusammensetzung_schwarz2_500Unter den etwa 7400 Leukozyten (weißen Blutkörperchen) in einem MilliMikroliter Blut eines gesunden Menschen sind ungefähr 2500 Lymphozyten.

Von diesen wiederum sind etwa 46% T-Helferzellen, 19% zytotoxische T-Zellen, 7% natürliche Killerzellen, 5% γδ-T-Zellen und 23% B-Zellen.

Einige Leukozytentypen wie die dendritischen Zellen kommen im Blut kaum vor, da sie nach ihrer Entstehung gleich ins Gewebe einwandern und dort bleiben.

Die roten Blutkörperchen oder Erythrozyten und die Blutplättchen oder Thrombozyten sind viel zahlreicher als die Leukozyten.

(All diese Werte haben auch bei Gesunden eine große Spannbreite; Abweichungen von den hier genannten Zahlen sind noch kein Grund zur Sorge.)

Reformierter Immunzellstammbaum, Teil 2

So, puh: der lymphoide Ast des hämatopoetischen Stammbaums, wie er sich nach Lektüre zahlreicher frischer Artikel darstellt. Erläuterungen folgen im Buch – obwohl das alles zum Zeitpunkt der Drucklegung wahrscheinlich schon wieder überholt ist.

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