Archiv des Autors: Andrea Kamphuis

Abb. 238: Veranlagung und Belastungen

Menschen mit günstiger Veranlagung bekommen auch dann keine Autoimmunerkrankungen, wenn ihr Immunsystem immer wieder Belastungen ausgesetzt ist (Raucherin unten). Bei einer ungünstigen Veranlagung kumuliert sich die Schädigung des Systems nach jeder Belastung, bis die Autoimmunerkrankung offen zum Ausbruch kommt (Raucher oben). Muss das Immunsystem nur wenige Krisen bewältigen, kann man trotz Risiko-Genvarianten sehr lange symptomfrei bleiben, auch wenn die Menge autoreaktiver Antikörper im Blut schon deutlich erhöht ist (Nichtraucher in der Mitte).

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Abb. 237: Warum eine „Abwehrstärkung“ nicht für jeden gut ist

Zahlreiche Erbanlagen tragen zur individuellen Reaktionsbereitschaft des Immunsystems bei. Die Punkte stehen für drei Individuen mit Prädispositionen zu schwachen (weiß), mittelstarken (schraffiert) und sehr starken (schwarz) Abwehrreaktionen. An beiden Enden des breiten natürlichen Spektrums ist das Erkrankungsrisiko erhöht: Links droht Immunschwäche, rechts kann es zu Autoimmunerkrankungen und chronische Entzündungen kommen. Umwelteinflüsse können das Immunsystem leichter aktivierbar oder träger machen und damit das individuelle Erkrankungsrisiko über die kritische Schwelle heben.

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Abb. 236: Abwehr-Gleichgewichte und -Ungleichgewichte

Oben: In einer pathogenarmen Umwelt setzt sich Immunsystem-Allel A durch, das für maßvolle Immunreaktionen sorgt und nicht viel Energie kostet. Gibt es mehr Pathogene, setzt sich Allel B durch, das energetisch kostspielig ist und starke Immunreaktionen ermöglicht.


Unten: Beide Allele sorgen in der passenden Umwelt für ein Kräftegleichgewicht, in dem die Organismen weder ständig an Infektionen eingehen noch durch überzogene Immunreaktionen ausgelaugt und geschädigt werden. In einer modernen Umwelt mit weniger Parasiten kann ein Immunsystem mit »starken« Allelen aber aus dem Gleichgewicht geraten.

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Abb. 235: eQTL-Analysen

Viele genetische Varianten sorgen nicht für einen anderen Aufbau und damit eine veränderte Wirkung eines Proteins. Stattdessen verändern sie nur die Menge, die zu einem bestimmten Zeitpunkt in einem Zelltyp hergestellt wird. Solche Genvarianten bezeichnet man als expression quantitative trait loci oder eQTL, also als Genorte (loci), deren Merkmal (trait) eine variable Expressionsmenge (expression quantitative) ist.

Früher hat man untersucht, wie sich kleine genetische Varianten, die statistisch mit Autoimmunerkrankungen korrelieren, auf die Ablesestärke von Immunsystem-Genen in einem Gemisch weißer Blutkörperchen (Monozyten, T-Zellen, B-Zellen usw.) auswirken. Das ist ungefähr so witzlos wie ein Elektroenzephalogramm von einer ganzen Gruppe von Leuten.

Dann hat man einzelne Immunzelltypen aus den Blutproben von gesunden Probanden isoliert und beispielsweise die Ablesung bestimmter Immunsystem-Gene in den Monozyten von Europäern mit der Ablesung derselben Gene in den Monozyten von Asiaten verglichen. Bei vielen Genen, die man im Verdacht hat, das Risiko für Autoimmunerkrankungen in bestimmten Bevölkerungsgruppen zu beeinflussen, sah man allerdings keine großen Unterschiede. Das ist kein Wunder, denn die Immunzellen wurden im nicht angeregten Grundzustand untersucht.

Immunreaktionen werden durch Alarmsignale ausgelöst, zum Beispiel durch Moleküle, die für
Bakterien typisch sind. Also hat man im nächsten Schritt bestimmte Zelltypen aus dem Blut
unterschiedlicher Probandengruppen durch Gefahrensignale aktiviert. Und siehe da: Bestimmte Immunsystem-Gene werden nach der Aktivierung eines Immunzelltyps (hier Monozyten) besonders stark abgelesen, wenn die DNA der Probanden an anderer Stelle eine Risiko-Genvariante enthält.

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Abb. 234: Steuerungssequenzen und Enhancer beeinflussen Krankheitasrisiken

Ob ein Gen abgelesen wird und wie stark, hängt nicht nur von den DNA-Sequenzen in seiner Promotor-Region ab, an die die Transkriptionsmaschinerie andockt (Auto mit mRNA-Schwänzchen). Die DNA muss auch dekondensieren, sich also von den Nukleosomen (Zylinder im Hintergrund) lösen und zum lockeren Faden werden. Oft steuern auch sogenannte Enhancer
aus größerer Entfernung die Gen-Ablesung. Diese Fernsteuerung erfolgt über Proteine, die sich an die DNA anlagern und sie krümmen (Rinne links), in Schlingen legen (Figürchen in der Mitte) oder zusammenfalten (Büroklammern rechts). Dadurch gelangen DNA-gebundene Signale in die Nähe der zu beeinflussenden DNA-Sequenz (Startfahne und Stopzeichen).

Kleine Varianten in Steuerungssequenzen können das Risiko von Autoimmunerkrankungen
erhöhen, indem sie die Transkription eines Gens erleichtern oder erschweren. Wegen der oft beträchtlichen Entfernung zwischen Steuerungssequenz und Wirkungsort sind solche Zusammenhänge nicht leicht nachzuzweisen.

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Abb. 233: Weit verstreute Anlagen

Die bekannten Prädispositionen für Autoimmunerkrankungen sind fast über das ganze Genom verteilt und fallen in mehrere Klassen: bindungsunfähige oder allzu bindungsfreudige MHC-Klasse-II-Moleküle (Tabletts), überaktive T-Zell-Rezeptoren (Brille), inaktive Tregs (Schlafmaske), übermäßige Zytokinproduktion (Megafon), mangelhafte Autoantigenpräsentation im Thymus (geschrumpftes AAG), Wundheilungsstörungen (Pflaster) usw.

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Abb. 232: Die NOD-Maus

Die NOD-Maus ist ein Tiermodell für Typ-1-Diabetes. Dieser Zuchtstamm neigt besonders stark zu Autoimmunreaktionen, die die Bauchspeicheldrüse zerstören (Zielscheibe auf dem Rumpf). Wenn man ihr Diabetes-Risikoallel H2g7, das zum MHC-Komplex gehört, durch die Genvariante H2h4 ersetzt, bleiben die Tiere nicht etwa gesund: Sie bekommen vielmehr eine Schilddrüsen-Autoimmunerkrankung (Zielscheibe am Hals).

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Abb. 231: Citrulliniertes Kollagen bei Rheuma

Bei einer rheumatoiden Arthritis greift das Immunsystem unter anderem die Kollagenfasern in den Gelenken an. Das Protein Kollagen II enthält die Aminosäure Arginin, die von Enzymen zu Citrullin umgebaut werden kann. Da Citrullin normalerweise nicht in unseren Proteinen vorkommt und citrulliniertes Kollagen etwas anders als sonst zusammengefaltet ist, schlagen T-Helferzellen wegen des »fremden« Antigens Alarm. Daraufhin werden Antikörper gegen citrullinierte Proteine (anti citrullinated peptide/protein antibodies, kurz ACPA) produziert.

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Abb. 230: Interleukin-6 quält Rheumatiker am Vormittag

Bei einer rheumatoiden Arthritis fällt die Interleukin-6-Produktion gegen Ende der Nacht nicht ab, sondern sie steigt noch einmal stark an – und bleibt den ganzen Vormittag erhöht. In dieser Zeit sind die Entzündungssymptome besonders ausgeprägt.

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Abb. 229: Nächtliche T-Helferzellen-Vermehrung

T-Helferzellen vermehren sich vor allem nachts, nachdem sie in den Lymphknoten von antigenpräsentierenden Zellen aktiviert wurden. Mit ihrer Zahl steigt auch die Konzentration
der von ihnen hergestellten Botenstoffe wie IL-2 und IFN-γ.

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