Archiv des Autors: Andrea Kamphuis

Abb. 243: Bystander activation

Bei einer bystander activation liefert eine bereits laufende Abwehrreaktion, zum Beispiel gegen eine lokale Infektion, fälschlich Aktivierungssignale an unbeteiligte T-Zellen.

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Abb. 242: Systemische Sklerose und Krebs

Oben: Kreuzreaktion. Unser Immunsystem bekämpft nicht nur Krankheitserreger, sondern auch mutierte Zellen, aus denen Krebs entstehen kann. Bei einigen Patienten mit Krebs und der Autoimmunerkrankung systemische Sklerose ist das Protein RPC1 mutiert, das vor allem in unreifen Zellen vorkommt. Die mutierte Form wird nur von Krebsvorläuferzellen hergestellt, und zwar in großen Mengen. Diese Kombination – ein ungewöhnliches Antigen, das außergewöhnlich stark exprimiert wird – alarmiert das Immunsystem. Die daraufhin produzierten Antikörper unterscheiden nicht zwischen der mutierten und der normalen Version von RPC1: Offenbar binden sie an Stellen, die sich in beiden Proteinvarianten gleichen.


Unten: Die Masse macht’s. Ob aus einer Kreuzreaktion eine langfristige Autoimmunstörung wird, hängt wiederum von den Mengenverhältnissen ab. Einige autoreaktive Immunzellen gibt es in jedem Körper. Normalerweise sind sie harmlos: Wenn ihr Autoantigen in ihrer Umgebung nur vereinzelt vorkommt (links), bleibt der Reiz unterhalb der Aktivierungsschwelle. Wird die Umgebung jedoch mit dem Autoantigen überschwemmt, etwa weil bei einer Entzündung oder bei der Tumorbekämpfung viele Zellen absterben und »auslaufen«, erwachen die wenigen autoreaktiven Immunzellen aus ihrem Schlummer, schlagen Alarm und vermehren sich (rechts). Entstehen dabei auch Gedächtniszellen, laufen die Autoimmunattacken unter Umständen weiter, obwohl die Auslöser (etwa die Krebsvorstufen) längst beseitigt wurden.

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Abb. 241: Infektionen und Autoimmunerkrankungen

Viele Autoimmunerkrankungen wurden mit Infektionen in Verbindung gebracht, die zum Teil ganz andere Organe oder Körperregionen (hier links) betreffen.

Oben: Multiple Sklerose schädigt Nervenzellen und soll mit dem Epstein-Barr-Virus assoziiert sein, das ausgerechnet B-Zellen, also Akteure des Immunsystems befällt. Das Guillain-Barré-Sydrom, bei dem ebenfalls die Nerven angegriffen werden, soll durch einen Befall mit dem korkenzieherförmigen Bakterium Campylobacter jejuni ausgelöst werden können.

Mitte: Rheumatoide Arthritis greift unsere Gelenke an und wurde unter anderem mit dem Bakterium Proteus mirabilis in Verbindung gebracht, das (meist unbemerkt) den Harntrakt infiziert.

Unten: Bei Menschen mit der Schilddrüsenerkrankung Morbus Basedow wurde der Magenkeim Helicobacter pylori überdurchschnittlich häufig nachgewiesen.

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Abb. 240: Bisphenol A als Xenoestrogen

Für einen Estrogen-Rezeptor (ER) fühlen sich Bisphenol A (BPA) und Estrogen nahezu gleich an, obwohl der Kunststoff-Baustein chemisch nicht viel mit dem Sexualhormon gemeinsam hat.

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Abb. 239: Eine Hypothese zur Entzündungsförderung durch Speisesalz

Die Ionen aus gewöhnlichem Speisesalz aktivieren die Kinase SGK1. Das Enzym kann dazu beitragen, dass viele junge T-Helferzellen einen entzündungsfördernden Entwicklungsweg einschlagen.

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Abb. 238: Veranlagung und Belastungen

Menschen mit günstiger Veranlagung bekommen auch dann keine Autoimmunerkrankungen, wenn ihr Immunsystem immer wieder Belastungen ausgesetzt ist (Raucherin unten). Bei einer ungünstigen Veranlagung kumuliert sich die Schädigung des Systems nach jeder Belastung, bis die Autoimmunerkrankung offen zum Ausbruch kommt (Raucher oben). Muss das Immunsystem nur wenige Krisen bewältigen, kann man trotz Risiko-Genvarianten sehr lange symptomfrei bleiben, auch wenn die Menge autoreaktiver Antikörper im Blut schon deutlich erhöht ist (Nichtraucher in der Mitte).

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Abb. 237: Warum eine „Abwehrstärkung“ nicht für jeden gut ist

Zahlreiche Erbanlagen tragen zur individuellen Reaktionsbereitschaft des Immunsystems bei. Die Punkte stehen für drei Individuen mit Prädispositionen zu schwachen (weiß), mittelstarken (schraffiert) und sehr starken (schwarz) Abwehrreaktionen. An beiden Enden des breiten natürlichen Spektrums ist das Erkrankungsrisiko erhöht: Links droht Immunschwäche, rechts kann es zu Autoimmunerkrankungen und chronische Entzündungen kommen. Umwelteinflüsse können das Immunsystem leichter aktivierbar oder träger machen und damit das individuelle Erkrankungsrisiko über die kritische Schwelle heben.

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Abb. 236: Abwehr-Gleichgewichte und -Ungleichgewichte

Oben: In einer pathogenarmen Umwelt setzt sich Immunsystem-Allel A durch, das für maßvolle Immunreaktionen sorgt und nicht viel Energie kostet. Gibt es mehr Pathogene, setzt sich Allel B durch, das energetisch kostspielig ist und starke Immunreaktionen ermöglicht.


Unten: Beide Allele sorgen in der passenden Umwelt für ein Kräftegleichgewicht, in dem die Organismen weder ständig an Infektionen eingehen noch durch überzogene Immunreaktionen ausgelaugt und geschädigt werden. In einer modernen Umwelt mit weniger Parasiten kann ein Immunsystem mit »starken« Allelen aber aus dem Gleichgewicht geraten.

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Abb. 235: eQTL-Analysen

Viele genetische Varianten sorgen nicht für einen anderen Aufbau und damit eine veränderte Wirkung eines Proteins. Stattdessen verändern sie nur die Menge, die zu einem bestimmten Zeitpunkt in einem Zelltyp hergestellt wird. Solche Genvarianten bezeichnet man als expression quantitative trait loci oder eQTL, also als Genorte (loci), deren Merkmal (trait) eine variable Expressionsmenge (expression quantitative) ist.

Früher hat man untersucht, wie sich kleine genetische Varianten, die statistisch mit Autoimmunerkrankungen korrelieren, auf die Ablesestärke von Immunsystem-Genen in einem Gemisch weißer Blutkörperchen (Monozyten, T-Zellen, B-Zellen usw.) auswirken. Das ist ungefähr so witzlos wie ein Elektroenzephalogramm von einer ganzen Gruppe von Leuten.

Dann hat man einzelne Immunzelltypen aus den Blutproben von gesunden Probanden isoliert und beispielsweise die Ablesung bestimmter Immunsystem-Gene in den Monozyten von Europäern mit der Ablesung derselben Gene in den Monozyten von Asiaten verglichen. Bei vielen Genen, die man im Verdacht hat, das Risiko für Autoimmunerkrankungen in bestimmten Bevölkerungsgruppen zu beeinflussen, sah man allerdings keine großen Unterschiede. Das ist kein Wunder, denn die Immunzellen wurden im nicht angeregten Grundzustand untersucht.

Immunreaktionen werden durch Alarmsignale ausgelöst, zum Beispiel durch Moleküle, die für
Bakterien typisch sind. Also hat man im nächsten Schritt bestimmte Zelltypen aus dem Blut
unterschiedlicher Probandengruppen durch Gefahrensignale aktiviert. Und siehe da: Bestimmte Immunsystem-Gene werden nach der Aktivierung eines Immunzelltyps (hier Monozyten) besonders stark abgelesen, wenn die DNA der Probanden an anderer Stelle eine Risiko-Genvariante enthält.

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Abb. 234: Steuerungssequenzen und Enhancer beeinflussen Krankheitasrisiken

Ob ein Gen abgelesen wird und wie stark, hängt nicht nur von den DNA-Sequenzen in seiner Promotor-Region ab, an die die Transkriptionsmaschinerie andockt (Auto mit mRNA-Schwänzchen). Die DNA muss auch dekondensieren, sich also von den Nukleosomen (Zylinder im Hintergrund) lösen und zum lockeren Faden werden. Oft steuern auch sogenannte Enhancer
aus größerer Entfernung die Gen-Ablesung. Diese Fernsteuerung erfolgt über Proteine, die sich an die DNA anlagern und sie krümmen (Rinne links), in Schlingen legen (Figürchen in der Mitte) oder zusammenfalten (Büroklammern rechts). Dadurch gelangen DNA-gebundene Signale in die Nähe der zu beeinflussenden DNA-Sequenz (Startfahne und Stopzeichen).

Kleine Varianten in Steuerungssequenzen können das Risiko von Autoimmunerkrankungen
erhöhen, indem sie die Transkription eines Gens erleichtern oder erschweren. Wegen der oft beträchtlichen Entfernung zwischen Steuerungssequenz und Wirkungsort sind solche Zusammenhänge nicht leicht nachzuzweisen.

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