Schlagwort-Archive: Apoptose

Die Rolle von HLA-G bei Autoimmunerkrankungen

Am Ende des letzten Beitrags habe ich das Protein HLA-G erwähnt, mit dem der Trophoblast – die Kontaktfläche des Embryos zum mütterlichen Gewebe – die Immunzellen in der Gebärmutter friedlich stimmt und für die nötigen Umbaumaßnahmen im Adernetz rekrutiert.

Die klassischen HLA-Moleküle wie HLA-A sind extrem polymorph, d. h. es gibt zahlreiche leicht unterschiedliche Varianten, da diese Moleküle die Aufgabe haben, Abermillionen unterschiedlicher Antigen-Bruchstücke zu binden und den Immunzellen zu präsentieren. HLA-G weist einen viel geringeren Polymorphismus auf und hat entsprechend andere Funktionen. Sein Gen liegt – wie das von HLA-A – im Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC) auf Chromosom 6. Man kennt vier membrangebundene Formen (G1 bis G4) und drei lösliche (G5 bis G7).

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Die 7 Isoformen von HLA-G und ein HLA-G5-Dimer

 

Die membrangebundenen Formen können aber durch Enzyme von der Zelloberfläche abgeschnitten werden und den Zellen dann ebenfalls als lösliche Signalstoffe dienen. Einige der Formen können sich zu Dimeren zusammenlagern (s. Abb.: unten ein Dimer aus zwei HLA-G5-Molekülen).

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Affinitätsreifung der B-Zellen in den Keimzentren

In den Follikeln des sekundären und tertiären Lymphgewebes kommt es nicht nur zum Immunglobulin-Klassenwechsel, den ich im letzten Beitrag skizziert habe, sondern auch zur Affinitätsreifung durch somatische Hypermutation und anschließende Selektion auf verbesserte Antigen-Bindungsstärke:

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Im Uhrzeigersinn, bei 4 Uhr beginnend:

A  Eine B-Zelle, die ein Antigen aufgenommen hat, präsentiert ihren Fund einer T-Helferzelle und wird vollends aktiviert, sofern der T-Zell-Rezeptor das Antigen erkennt. Sie erhält von der T-Helferzelle die Lizenz, in das Keimzentrum des Follikels einzutreten.

B  Im Keimzentrum des Follikels vermehrt sich die B-Zelle stark durch Teilung. Währenddessen verändert das Enzym AID in dem Gen, das die antigenspezifische Bindungsstelle des Immunglobulins codiert, nach dem Zufallsprinzip einzelne Basen (A, T, C, G). Diesen Vorgang nennt man somatische Hypermutation.

C  Die B-Zellen treten aus der dunklen Zone des Keimzentrums in die helle Zone über, wo sie von dendritischen Zellen (DC) erwartet werden und nach der Mutation eine Selektion durchlaufen.

D  Die dendritischen Zellen präsentieren ihnen das Antigen, um die Bindungsstärke des mutierten B-Zell-Rezeptors zu prüfen.

E  Hat die Mutation die Bindung der Immunglobuline an das Antigen geschwächt, stirbt die B-Zelle durch Apoptose kontrolliert ab.

F  Hat die Mutation die spezifische Bindung an das Antigen gestärkt, so führt die B-Zelle dieses Antigen nun auf ihrem MHC-Klasse-II-Komplex einer follikulären T-Helferzelle vor, die es mit ihrem spezifischen T-Zell-Rezeptor erkennt. Durch diesen Kontakt wird auch der Klassenwechsel bei den Immunglobulinen ausgelöst, sodass die B-Zelle nun kein IgM mehr herstellt, sondern IgG, IgE oder IgA – je nachdem, welchen Botenstoff die T-Helferzelle ausschüttet.

Je nach Bedarf und dem Ergebnis dieser weiteren Prüfung schlägt die B-Zelle danach einen von vier Wegen ein:

G  Die B-Zelle ist unbrauchbar, weil sie der T-Zelle ihr Antigen nicht effizient präsentiert, und stirbt durch Apoptose.

H  Die B-Zelle ist zur humoralen Abwehr geeignet, verlässt das Keimzentrum und entwickelt sich zur Plasmazelle weiter, die massenhaft Antikörper erzeugt.

I  Einige B-Zellen reifen stattdessen zu Gedächtniszellen heran, die mit ihrem Wissen um die aktuelle Infektion dafür sorgen, dass das Immunsystem auf ein späteres erneutes Auftreten desselben Antigens schneller und stärker reagieren kann.

J  Einige besonders schlagkräftige B-Zellen erhalten die Order, erneut in das Keimzentrum einzutreten, um sich zu vermehren und durch Mutation und Selektion weiter zu verbessern. So steigert der Organismus die Affinität der Immunglobuline zu einem bestimmten Antigen mit der Zeit. Diesen Vorgang nennt man Affinitätsreifung.

Bildergalerie

Da ich im Moment nicht zum ausführlichen Bloggen komme, stelle ich hier einfach die neuesten Abbildungen fürs Buch vor: unkommentiert – und damit wohl auch unverständlich. Aber das eine oder andere Element spricht vielleicht doch für sich selbst:

P1200120_IFN_und_AIE_1000

P1200095_U-Form_1_Grundtonus_nach_Casadevall_650

P1200100_U-From_2_entzündungshemmend_nach_Casadevall_650

P1200105_U-Form_3_entzündungsfördernd_nach_Casadevall_650

P1190917_Wahren-Herlenius_Autoimmunität_Risiken_650

Wahren-Herlenius_Rückkopplung_angeb_erw_Abwehr_AIE_650

  Primär_Sekundärantwort_IgM_IgG_650

Zeitverlauf_klonale_Expansion_Kontraktion_CD4_CD8_650n

Und jetzt weiter im Text – oder vielmehr im Bild: Die nächste Zeichnung dreht sich um die circadiane Rhythmik des Immunsystems, also die Schwankungen von Zell- und Stoffkonzentrationen sowie -funktionen im Tagesverlauf.

Fas/FasL: Wer zieht schneller?

Fas ist ein Rezeptor in der Membran etlicher Zelltypen im menschlichen Körper. FasL ist sein Ligand; auch er ist in der Zellmembran angesiedelt. Bindet FasL (hier: Pfeil und Bogen) an Fas (hier: Zielscheibe), so löst Fas in seiner Zelle eine Apoptose aus, einen kontrollierten Zelltod. Dieser Regulierungsmechanismus kommt in unserem Körper in mehreren Situationen zum Einsatz:

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Oben: Zytotoxische T-Zellen (links) bringen so infizierte oder beschädigte Körperzellen (hier eine Nervenzelle, rechts) zum Absterben.

Mitte: In den sogenannten immunologisch privilegierten Orten, beispielsweise im Gehirn, läuft es umgekehrt: Die Zellen dort exprimieren selbst so viel FasL, dass eindringende T-Zellen (deren Membranen sowohl Fas als auch FasL enthalten) sterben, bevor sie eine Abwehrmaßnahme durchführen können.

Unten: Gegen Ende einer Immunreaktion muss die Zahl der Immunzellen im Körper stark reduziert werden (sog. Kontraktion des Immunsystems). Dazu begehen die Immunzellen Brudermord: Da sie sowohl Fas als auch FasL exprimieren, können sie sich gegenseitig ausschalten.

Versagt dieser Kontrollmechanismus, kann es zu Autoimmunerkrankungen kommen.

Immunologische Meldungen des VBIO, April 2012

Verlinkte Kurzzusammenfassungen:

Neue Methode in der Immunologie – Grünes Licht für Antigene
Forscher der LMU München haben eine neue Methode entwickelt, mit der mehrere Millionen Antigene in wenigen Stunden analysiert werden können. So können körpereigene Antigene identifiziert werden, die bei Autoimmunstörungen wie Multipler Sklerose oder Schuppenflechte (Psoriasis) in T-Zellen fälschlich Immunreaktionen auslösen.

Mit den Waffen des Immunsystems
Ein Team and er Charité in Berlin hat die teils entzündungsfördernde, teils entzündungshemmende Rolle der Darmflora bei Erkrankungen wie rheumatischer Arthritis, Schuppenflechte, Morbus Crohn und Multipler Sklerose untersucht. Bestimmte Pilze fördern, bestimmte Bakterien hemmen diese Erkrankungen. Entscheidend ist der körpereigene Immun-Botenstoff Interleukin 1b:   Seine Anwesenheit hält Th17-Zellen dazu an, entzündliche Botenstoffe auszuscheiden und so Gewebe zu zerstören. Fehlt er, so reifen die Immunzellen zu antientzündlichen Zellen heran.

Wissenschaftler entwickeln neuen Ansatz zur Erforschung von Infektionen
Wissenschaftler der FAU Nürnberg-Erlangen haben Teile von Salmonellen, die normalerweise nur Tiere und keine Pflanzen infizieren, in Pflanzenzellen eingebracht. Das löste in den Pflanzenzellen einen sog. hypersensitiven Zelltod aus – ein Zeichen für evolutionär sehr alte, Pflanzen und Tieren gemeinsame Erkennungs- und Abwehrmechanismen.

Mechanismus für Entstehung von Autoimmunerkrankungen entdeckt
Ebenfalls an der FAU hat ein anderes Team die Entsorgung toter Körperzellen und Erreger durch bestimmte Immunzellen, die Gewebsmakrophagen, untersucht. Deren Enzym 12/15-Lipoxygenase spielt eine Schlüsselrolle bei der „Mülltrennung“: Noch gefährliche Erreger oder infizierte Zellen müssen anders entsorgt werden als harmlose tote Körperzellen. Fehlt das Enzym, funktioniert diese Trennung bei der Apoptose nicht mehr, und es kommt zu Autoimmunstörungen wie Lupus erythematosus.

 

Literatur zum Immunsystem der Pflanzen, Teil 1

Um den Auswertungsrückstand aufzuholen, werde ich alle Artikel, die ich zum Thema „pflanzliches Immunsystem“ gelesen habe, auflisten, verlinken, verschlagworten und ggf. grob zusammenfassen. Das ist sicher nicht schön zu lesen, ja vermutlich total unverständlich, hilft mir aber, Informationen rasch wiederzufinden, wenn ich das entsprechende Buchkapitel schreibe.

Die Artikel sind nicht alphabetisch sortiert, sondern grob thematisch gruppiert. Den ersten, relativ alten Text fasse ich ausführlicher zusammen, weil sich in ihm einige grundlegende Konzepte abzeichnen.

Roger W. Innes: Guarding the goods. New insights into the central alarm system of plants. Update to Pathogen Recognition. Plant Physiol. 2004 Jun;135(2):695-701. doi: http:/​/​dx.​doi.​org/​10.​1104/​pp.​104.​040410
Indirekte Pathogen-Überwachungssysteme in Pflanzen. H. H. Flor 1956: Lein-Rostpilz und Lein; in der Pflanze Resistenzgen R, im Pathogen Avirulenzgen avr; Parallelen zur Wechselwirkung zwischen Antigen und Antikörper. Seither über 50 pathogenspezifische R-Gene in 10 Pflanzenarten (Einkeimblättrige/Monokotyledonen und Zweikeimblättrige/Dikotyledonen) identifiziert.   Weiterlesen

Immunologische und virologische Meldungen des VBIO, Sept./Okt. 2011

Statt selbst viel zu schreiben, verweise und verlinke ich einfach auf einige Meldungen, die mir in letzter Zeit in den Newslettern des Biologenverbandes aufgefallen sind:

Erster Nachweis für Viren in der Erdgeschichte: Paget-Krankheit bei Dinosaurier entdeckt
Die Frage, wie alt Viren sind, wird im Autoimmunbuch angeschnitten werden: Eine lange Koevolution zwischen Viren und unseren Vorfahren, bei der endogenisierte Viren Funktionen im Immunsystem übernommen haben, setzt ja voraus, dass es Viren schon sehr lange gibt.

Programmierter Zelltod bei Morbus Crohn
Ein Forschungsteam um Claudia Günther und Christoph Becker (Uniklinik Erlangen) veröffentlichte am 15. September 2011 in Nature einen Artikel, dem zufolge das Fehlen des Enzyms Caspase-8 bei Patienten mit CED zu einem übermäßigen „Selbstmord“ (Apoptose) von Panethzellen im Darm und damit zu einer größeren Durchlässigkeit des Darmepithels für Bakterien führt.   Weiterlesen

Die Grundlagen: Autoimmunität, Teil 4

Alles eine Frage der richtigen Regulierung.

Notizen zum 14. Kapitel des Lehrbuchs Janeway’s Immunobiology von Kenneth Murphy, Paul Travers und Mark Walport, 7. Auflage, Garland Science, 2008 – Teil 4: S. 607-610 (Teil 3: hier)

Regulierung von Autoimmunreaktionen durch Tregs

Autoreaktive T-Zellen, die den bisher beschriebenen toleranzinduzierenden Mechanismen entwischt sind, können durch regulatorische T-Zellen (Tregs) unschädlich gemacht werden.

Das Besondere an diesem Vorgang, der als regulatorische Toleranz, dominante Immunsuppression oder infektiöse Toleranz bezeichnet wird: Die dabei unschädlich gemachten Lymphozyten erkennen andere Antigene als die Tregs, die auf sie einwirken. Tregs können autoreaktive Lymphozyten supprimieren, die auf alle möglichen Antigene reagieren – solange diese demselben Gewebe entstammen oder auf denselben antigenpräsentierenden Zellen präsentiert werden.   Weiterlesen

Die Grundlagen: Autoimmunität, Teil 3

Immunologisch privilegierte Orte sind vom Rest des Körpers isoliert, und T-Zellen reagieren bei Gesunden nicht auf ihre Antigene.

Notizen zum 14. Kapitel des Lehrbuchs Janeway’s Immunobiology von Kenneth Murphy, Paul Travers und Mark Walport, 7. Auflage, Garland Science, 2008 – Teil 3: S. 605-607 (Teil 2: hier)

Immunologisch privilegierte Orte: An einigen Stellen des Körpers lösen Transplantate keine Immunreaktionen aus, z. B.

  • im Gehirn,
  • in der vorderen Augenkammer,
  • in den Hoden und
  • in der Gebärmutter.

Antigene von dort können diese Orte zwar verlassen und dann mit T-Zellen interagieren, induzierten in diesen aber kein Verhalten, das zur Gewebezerstörung führt.

Was zeichnet diese privilegierten Orte aus?   Weiterlesen