Zwei Skizzen für den dritten Teil des Autoimmunbuchs, in dem ich die Evolution des Immunsystems erläutere. Bis vor wenigen Jahren hielt man die erworbene Immunabwehr für etwas Wirbeltierspezifisches. Inzwischen weiß man, dass auch Bakterien eine erworbene (und darüber hinaus erbliche) Immunabwehr haben: das CRISPR/Cas-System.*

Der entsprechende Abschnitt der Bakterien-DNA beginnt mit einigen Cas-Genen, hier vereinfacht durch zwei Pfeile mit einer Kanone und einer Schere dargestellt. Es folgt eine Erkennungssequenz, die den Anfang des CRISPR-Sektors markiert, hier als Posteingang symbolisiert. Unmittelbar hinter diesem sogenannten CRISPR-Leader werden DNA-Abschnitte aus Bakterienviren (Phagen) oder parasitären Plasmiden eingebaut, die das Bakterium infiziert haben – sogenannte Spacer (1). Sie werden von charakterisitischen, immer gleichen Repeats flankiert, die hier nicht abgebildet sind. Sammelt ein Bakterium zu viele Spacer an, kann es am hinteren Ende (also an der „Mülltonne“) alte Erinnerungen an sehr lang zurückliegende Infektionen entsorgen, damit sein Erbgut nicht zu umfangreich wird (2). Es handelt sich also um einen FIFO-Speicher (first in, first out). Die gesamte Sequenz wird zu einer einzigen Prä-crRNA transkribiert (3), die dann von Cas-Genprodukten in crRNAs zerlegt wird, die jeweils die Erinnerung an ein Infektionsereignis enthalten (4). Befällt derselbe Parasit die Bakterienzelle noch einmal, so lenkt die entsprechende crRNA den Abwehrkomplex (die Kanone) auf ihr spezifisches Ziel, woraufhin die DNA oder RNA des Parasiten auf noch nicht ganz verstandene Weise inaktiviert und abgebaut wird (5). Und was hat das mit Autoimmunerkrankungen zu tun? 

Wie sich kürzlich zeigte, bauen Bakterien relativ oft versehentlich Abschnitte des eigenen Erbguts als Spacer in ihr CRISPR ein (1); auf dem Fahnungsplakat steht dann sozusagen der Wirt selbst anstelle eines Parasiten. Die entsprechende crRNA lenkt die spezifische Abwehr folglich auf wirtseigene „Antigene“, was dem Wirt schaden kann (5). Funktionsfähige selbstspezifische Spacer hat man ausschließelich am Anfang und nie in der Mitte oder am Ende von CRISPR-Sequenzen gefunden: Es überleben also nur solche Bakterien, bei denen diese Selbst-Spacer rasch durch Punktmutationen oder Deletionen verloren gehen. Die Mutationen können im Spacer, in den Cas-Genen oder in einem anderen Element dieses hier stark vereinfacht dargestellten Abwehrsystems erfolgen. Mutationen, die das ganze CRISPR/Cas-System außer Kraft setzen, verhindern zwar Autoimmunreaktionen, schwächen aber auch die Abwehr echter Parasiten. Daher dürften Bakterien mit solchen Mutationen vor allem unter parasitenarmen Bedingungen auftreten.

Lit.:

• Adi Stern et al.: Self-targeting by CRISPR: gene regulation or autoimmunity? Trends Genet., author manuscript, 2010
• Philippe Horvath und Rodolphe Barrangou: CRISPR/Cas, the Immune System of Bacteria and Archaea. Science 327, 2010

* CRISPR = clustered regularly interspaced short palindromic repeats; cas = CRISPR-associated