Die Schleimpilz-Methode: Wie ich Fachliteratur suche

Gestern und heute habe ich wieder zahllose Browser-Tabs gesichtet und geschlossen, neue Tabs geöffnet, PDFs heruntergeladen, Artikel ausgedruckt, andere nicht ausgedruckt, aber abgespeichert, die neue Literatur in Kurznotation in meine Scrivener-Datei für Band 2 eingetragen, einen zum Bersten vollen Aktenordner auf zwei verteilt und einen der Ordner alphabetisch durchsortiert.

Dabei habe ich über meine Recherche-„Methode“ nachgedacht, die im größtmöglichen Kontrast zu den systematischen Literatursuchen steht, wie sie in dem Institut praktiziert werden, in dessen Kommunikationsressort ich arbeite. Das ist in Ordnung so, denn ich schreibe Sachbücher und keine wissenschaftlichen Gutachten oder Metaanalysen. Kostenpflichtige, nicht allgemein zugängliche Datenbanken spielen bei mir keine Rolle. Ich besorge mir vor allem Open-Access-Literatur und Artikel, die jemand ungeschickter- oder frecherweise in einem frei zugänglichen Repository abgelegt hat, obwohl sie nicht frei zugänglich sein sollten – ergänzt um die eine oder andere Arbeit, die mir nette Menschen hinter der jeweiligen Bezahlschranke hervorzaubern. An Schattenbibliotheken wie Sci-Hub traue ich mich nicht heran. Mein wichtigstes Recherche-Tool ist tatsächlich Google, und zwar meist sowohl Google Scholar als auch die allgemeine Suche, denn die beiden ergänzen sich prächtig.

Meine Suchvorgänge sind kreative Prozesse, bei denen die Zahl der geöffneten Suchfenster und Fundstellen-Tabs an- und wieder abschwillt, manchmal im Minuten- oder Stundentakt, manchmal über Tage und Wochen hinweg. Diese Recherchen kommen mir oft vor wie lebende Wesen, die pulsieren und atmen, die ihre Pseudopodien in alle möglichen Richtungen und Winkel ausstrecken und dann wieder einziehen, die Jahresringe bilden, die ab und zu Äste absterben lassen und neue Triebe bilden … Sie erinnern mich an Dictyostelium discoideum, jene soziale Amöbe, die sich durch totes Laub und Humus vorantastet und die auch Labyrinthe durchwandern kann.

Ob mich eine Arbeit so weit interessiert, dass ich mir den Volltext besorge und sie abspeichere, hängt nicht vom Impact Factor der Fachzeitschrift ab, in der sie publiziert wurde. In meinen Dateiordnern und Aktenordnern liegen durchaus einige Artikel aus den Frontiers-Journals, die keinen guten Ruf genießen, und ein paar Arbeiten aus stark bullshit-kontaminierten Feldern wie den Ernährungswissenschaften (mit freundlicher Unterstützung von Danone & Co.). Ausschlusskriterien sind eher eine völlig krude Schreibe (oft von Asiaten), die es unmöglich macht, die Aussagen nachzuvollziehen, oder ein hoher „Laberfaktor“. Bei einigen sehr renommierten Autoren winke ich inzwischen ab, weil sie ihre Namen offenbar auf alles schreiben, was nicht bei Drei auf den Bäumen ist, und alle paar Monate eine neue Sau durchs Dorf treiben.

Reviews sind mir willkommen, aber es müssen keine systematischen Reviews sein, und ich lese auch viele Einzelstudien. Hoch erfreut reagiere ich auf aussagekräftige grafische Abstracts und überhaupt auf gute Grafiken, die mir Ideen für meine Strichzeichnungen liefern. Die Arbeiten sollten möglichst nicht älter als drei, vier Jahre sein – es sei denn, ich bin durch eine Rückwärtssuche zur „Mutter aller Probleme“ vorgedrungen, zu einer älteren Arbeit, in der etwa ein heute noch relevantes Konzept vorgestellt wurde. Da ich mittlerweile sieben Jahre an meinem Projekt sitze, ist ein erheblicher Teil meiner Funde schon wieder überholt: Die Immunologie und die Mikrobiom-Forschung sind hochdynamische Forschungsfelder. Deshalb kann ich mich auch nicht auf die Lektüre und allgemein verständliche Zusammenfassung von Fach- und Lehrbüchern beschränken: Die Bücher, die ich bräuchte, gibt es nicht. Darum schreibe ich sie ja.

Der Stempel, den ich gerne hätte: „in mice, not humans!“

Mitte August habe ich den reichweitestärksten Tweet meiner bisherigen Social-Media-„Karriere“ und zugleich den erfolgreichsten deutschsprachigen Wissenschaftskommunikations-Tweet der Woche geschrieben. Verrückterweise wurde er wohl auch wegen des süßen Babyfotos so oft geliket und retweetet, dessen Verwendung ich gerade kritisierte:

Längst nicht jeder wird den ernsten Hintergrund dieses Tweets verstanden haben oder nachvollziehen können – aber es waren auch viele WissenschaftlerInnen und WissenschaftskommunikatorInnen dabei, und einige Rückmeldungen haben mir gezeigt, dass ich mit meinem Frust nicht alleine bin: Seit Jahren werden uns sowohl in der Fachpresse als auch in der Laienpresse Ergebnisse von Mikrobiom-Sudien an Tiermodellen so verkauft, als gälten sie eins zu eins auch für Menschen. Mal sind es die Studienpublikationen selbst, die das in der Überschrift suggerieren und erst irgendwo in der Einleitung oder gar im Methodenteil klarstellen, dass man an einem bestimmten Mäusestamm gearbeitet hat. Mal sind es die Pressemitteilungen der Forschungseinrichtung, die diesen Umstand erst gegen Ende beiläufig erwähnen und zugleich durch das mitgelieferte Bildmaterial falsche Erwartungen wecken, wie in diesem Fall. Und mal fallen die Mäuse und Ratten erst beim Transfer der Nachricht in die Tagespresse unter den Tisch.

Es sind nicht nur Provinzblätter und Werbeseiten, die falsche Erwartungen wecken: Ich habe mich hier schon einmal über eine krasse Text-Bild-Schere im News-Teil des renommierten Wissenschaftsjournals Science mokiert, in dem eine Studie zu Unterschieden zwischen der Darmflora männlicher und weiblicher Mäuse und damit einhergehenden Neigungen zu Autoimmunerkrankungen mit einer Illustration aufgehübscht wurde, in der eine Frau und ein Mann zu sehen sind.

Bei Twitter hat mich dann prompt jemand belehrt: Mäuse und Menschen seien als Säugetiere so eng verwandt und einander physiologisch so ähnlich, dass man an Mäusen gewonnene Erkenntnisse über irgendwelche Mechanismen und Signalwege an der Darmwand durchaus auf Menschen übertragen könne. I beg to differ, und das möchte ich hier anhand zweier aktueller Übersichtsarbeiten näher ausführen – in Ergänzung dessen, was ich bereits vor drei Jahren über Mäuse schrieb (Live fast, Love hard, Die young):

Nguyen, T. L. A., Vieira-Silva, S., Liston, A., & Raes, J. (2015). How informative is the mouse for human gut microbiota research? Disease Models & Mechanisms8(1), 1–16. http://doi.org/10.1242/dmm.017400

Hugenholtz, F., & de Vos, W. M. (2018). Mouse models for human intestinal microbiota research: a critical evaluation. Cellular and Molecular Life Sciences75(1), 149–160. http://doi.org/10.1007/s00018-017-2693-8

Ja, anatomisch und physiologisch haben Mäuse und wir vieles gemeinsam. Aber es gibt auch biologische Unterschiede: im Genom, in der Ernährung, in der Anatomie und Physiologie des Verdauungstrakts und seiner Teile (einschließlich des örtlichen Immunsystems), in der Zusammensetzung der Magen- und Darmflora und in den krankhaften Veränderungen dieses Mikrobioms.

Genom

Mit Mäusen meine ich im Folgenden Stämme der Art Mus musculus, die zum Teil seit über 100 Jahren als Versuchstiere gezüchtet werden. (Als Haustiere werden sogenannte Farbmäuse schon seit 1200 v. Chr. kultiviert, anfangs in China.) Es gibt über 400 Zuchtstämme.

Der letzte gemeinsame Vorfahr von Maus und Mensch lebte vor über 90 Millionen Jahren. Dennoch stimmen wegen einer starken Konservierung (also Selektionsvorteilen der alten Sequenzen gegenüber neuen Varianten, die durch Mutation entstehen) über 85 Prozent ihres Genoms noch überein. Die größten Unterschiede finden sich nicht in DNA-Abschnitten, die Proteine codieren, sondern in Steuerungssequenzen wie den Bindungsstellen von Transkriptionsfaktoren.

Insbesondere das Immunsystem und seine Regulierung haben sich zwischen Maus und Mensch stark auseinander entwickelt. Die Unterschiede im lokalen Immunsystem des Verdauungstrakts dürften einer der Gründe dafür sein, dass die Ergebnisse vieler an Mäusen durchgeführten Studien zu Entzündungen und Erkrankungen mit Beteiligung des Immunsystems bei Menschen nicht reproduziert werden konnten.

Das Gen für TLR5, jenen Rezeptor der angeborenen Abwehr, um den es in der Nature-Veröffentlichung von Fulde et al. geht, die mit dem süßen Baby „beworben“ wurde, gibt es sowohl bei Menschen als auch bei Mäusen. Überhaupt ähneln sich die TLR-Repertoires beider Arten – identisch aber sind sie nicht. Es ist auch nicht sicher, dass die einander genetisch entsprechenden Rezeptoren in Maus und Mensch exakt dieselben Funktionen ausüben, in denselben Zelltypen zu denselben Zeiten exprimiert werden, dieselben Signalketten auslösen und so weiter.

Ernährung, Energie- und Vitamin-Gewinnung

Mäuse sind Allesfresser, wobei der Großteil ihrer Kost pflanzlich ist. Ihre Nahrung enthält wesentlich mehr schwer aufzuschließende Kohlenhydrate als unsere. Menschen sind im Prinzip ebenfalls Omnivoren, die aber weniger schwer verdauliche Pflanzenbestandteile zu sich nehmen. Auch der Aufbau des Verdauungstrakts strikter Veganer ist evolutionär an die gemischte, fleischhaltige Kost ihrer Urahnen angepasst. Unsere Darmflora reagiert dagegen zügig (wenn auch mit recht subtilen Anpassungen) auf eine Ernährungsumstellung.

Ein Problem bei Mäuse-Studien: Die Zusammensetzung des Trockenfutters wird von den Herstellern nicht offengelegt und schwankt offenbar je nach Agrarmarktlage. Manchmal enthält es beispielsweise Luzerne, die wiederum Phytoestrogene enthalten kann. Diese Substanzen können im Körper wie Estrogen wirken und damit etwa Immunreaktionen oder auch die Zusammensetzung des Mikrobioms beeinflussen.

Die Transitzeit einer Mahlzeit beträgt beim Menschen 14-76 Stunden – je schwerer verdaulich, desto länger. Resistente Stärke ist zum Beispiel fast 20 Stunden länger in uns unterwegs als leicht verdauliche Stärke. Bei Mäusen ist die Transitzeit mit 6-7 Stunden deutlich kürzer: Wie alle kleinen Warmblüter haben sie eine viel höhere Stoffwechselrate und daher einen (relativ zum Körpergewicht) viel größeren Stoffumsatz als wir. Sie müssen fast rund um die Uhr fressen, um ihren Energiebedarf zu stillen – und haben daher nur wenige Stunden Zeit, ihre schwer verdauliche Nahrung aufzuschließen. Sie lösen dieses Problem mit einem Trick, den wir Menschen (zum Glück!) nicht beherrschen.

Im vorderen Bereich des Mäuse-Dickdarms gibt es eine „Schleimfalle“: Falten und Furchen, in denen mit Darmbakterien durchmischter Nahrungsbrei hängen bleibt. Von dort wird er ein Stück „stromaufwärts“ in den Blinddarm geschoben. In dieser Fermentierkammer gewinnen die Bakterien Fettsäuren, Vitamin K und einige B-Vitamine aus der Kost. Die Nährstoffe und Vitamine können im Dickdarm nicht resorbiert werden und werden mit dem Kot ausgeschieden. Aber Mäuse fressen ihren Kot (sogenannte Koprophagie) und nehmen die wertvollen Stoffe beim zweiten Durchlauf im Dünndarm ins Blut auf. Auch ein Teil der wertvollen Darmflora wird so recycelt.

Aufbau des Verdauungstrakts

Mäuse haben – anders als wir – einen großen drüsenfreien Vormagen, der als reiner Nahrungsspeicher dient und mit einem pH-Wert von 3 bis 4 weniger sauer ist als der menschliche Magen mit seinem pH-Wert von etwa 1. In diesem weniger aggressiven Milieu gedeihen Bakterien: Die Wand des Vormagens ist mit einem Biofilm aus Lactobacillus-Arten ausgekleidet. Auch der Drüsenmagen, der sich an diese Kammer anschließt, ist weniger sauer als der menschliche Magen, da sich in ihm ständig frische Kost mit den Magensäften und der älteren Kost vermischt. Im menschlichen Magen überleben nur wenige Bakterien, die sich an die starke Säure angepasst haben: Streptokokken, Prevotella und Helicobacter pylori.

Der Dünndarm ist bei beiden Arten der längste Teil des Verdauungstrakts. Mit 33 cm ist er bei der Maus 2,5-mal so lang wie der Dickdarm, beim Menschen mit 700 cm 7-mal so lang. Noch deutlicher werden die Verhältnisse bei der Betrachtung der Flächen: In der Maus hat der Dünndarm eine 18-mal größere Oberfläche als der Dickdarm, beim Menschen beträgt der Faktor sogar 400. Durch diese riesige Grenzschicht wird ein Großteil der Nährstoffe in den Körper aufgenommen.

Die Schleimhaut des Dünndarms ist bei der Maus glatt, beim Menschen wirft sie ringförmige Falten, die die Oberfläche vergrößern und den im Schleim lebenden Bakterien Nischen bieten. Die Zotten oder Villi, die ebenfalls die Oberfläche vergrößern, sind dafür bei der Maus länger als beim Menschen.

Der Dickdarm einer Maus ist bis zu 14 cm lang, der eines Menschen etwa 105 cm – relativ zur Körpermasse also viel kürzer als bei dem kleinen, leichten Nager. Man unterscheidet Blinddarm (Caecum – nicht zu verwechseln mit dem Wurmfortsatz, der von Laien oft als Blinddarm bezeichnet wird) und Grimmdarm (Colon). Der Mäuse-Blinddarm dient, wie im vorigen Abschnitt erwähnt, als Fermentationskammer und ist mit 3 bis 4 cm ziemlich lang. Beim Menschen findet die Fermentation dagegen nur im Colon statt; der etwa 6 cm kurze Blinddarm hat keine wichtige Funktion. Der Wurmfortsatz ist bei Mäusen nicht so klar vom Blinddarm abgegrenzt wie wie bei uns. Der Grimmdarm ist bei der Maus glattwandig, beim Menschen hat er Ausbuchtungen (Hausten genannt).

Die Becherzellen, die den Darmschleim produzieren, konzentrieren sich bei der Maus auf den Dünndarm und den Anfang des Dickdarms, während sie sich beim Menschen bis hinunter zum Rektum über die ganze Länge verteilen. Die Paneth-Zellen, die antibakterielle Produkte wie die Defensine ausschütten, fehlen bei der Maus im Colon; es gibt sie nur im Blinddarm. Beim Menschen finden sich dagegen auch einige im Anfang des Colons. Auch die Menge, die Speicherung und die Ausschüttung von Defensinen unterscheiden sich zwischen den Arten; das wiederum kann über die Regulierung der örtlichen Immunreaktionen die Zusammensetzung des Mikrobioms beeinflussen.

Die Colon-Schleimhaut des Menschen produziert den Schleim schneller (etwa 240 µm/h) als die der Maus (etwa 100 µm/h). Die Colon-Schleimschicht wird beim Menschen etwa 480 µm dick und bei der Maus etwa 190 µm. Der Schleim hat eine ähnliche Zähigkeit und Porosität und besteht aus ähnlichen Schleimproteinen, die allerdings in beiden Arten anders glykosyliert werden. Die unterschiedlichen Glykane, die dabei seitlich an das Protein-Grundgerüst angehängt werden, sodass das Makromolekül schließlich wie eine Flaschenbürste aussieht, beeinflussen wiederum die Selektion der Darmflora.

Zusammensetzung des Mikrobioms

Die Darmflora von Maus und Mensch wird von zwei Bakterienstämmen (Stämmen im Sinne von phyla, nicht strains) dominiert, den Bacteroidetes und den Firmicutes. Das gilt auch für viele andere Säugetiere, egal ob Pflanzen- oder Fleischfresser. Dennoch gibt es beträchtliche Unterschiede.

Um diese Unterschiede zu entdecken, muss man sich auf Bakterien konzentrieren, die bei der Mehrheit der untersuchten Mäuse bzw. Menschen vorkommen, und die „Ferner-liefen-Bakterien“ ausklammern, die zwar zur Diversität des Mikrobioms einer der Art beitragen, aber nur in einem Bruchteil der untersuchten Individuen nachzuweisen sind. Sogenannte metagenomische Analysen haben gezeigt: Von den 60 Gattungen der Kern-Darmflora von Mäusen gehören 25 auch zum Kernbestand im menschlichen Darm. Allerdings haben nur 4 Prozent der Mäuse-Bakteriengene mehr oder weniger identische Entsprechungen im Pool der Menschen-Bakteriengene. Ein Beispiel: Lactobacillus reuteri kommt sowohl in Mäusen als auch in Menschen vor, aber die Stämme in den Mäusen (jetzt im Sinne von strains – verdammte terminologische Ambivalenz!) haben andere Urease-Gene, die diese Enzyme befähigen, in einem sauren Milieu zu leben. Auf der funktionellen Ebene sind die Unterschiede kleiner: 80 Prozent der in den Metagenomik-Datenbanken verzeichneten Gen- bzw. Protein-Funktionen sind sowohl bei der Maus als auch beim Menschen vertreten.

Auch wenn eine Bakterien-Gattung bei Mensch und Maus vertreten ist, kann sie in einer der Arten dominieren und in der anderen eine Randerscheinung bleiben. Im Mäuse-Dünndarm sind FaecalibacteriumPrevotella und Ruminococcus viel seltener als im menschlichen Dünndarm. Dafür sind TuricibacterAlistipes und Lactobacillus bei Mäusen viel dominanter als bei uns. Die Gattungen Clostridium, Bacteroides und Blautia sind in beiden Arten etwa gleich stark vertreten.

Wie hier im Blog schon mehrfach besprochen, prägen die sogenannten segmentierten filamentösen Bakterien (SFB) im Darm von Mäusen die Reifung des Immunsystems – vor allem, indem sie in der Schleimhaut junger Mäuse die Bildung von entzündungsfördernden Th17-Helferzellen auslösen. Das prägt nicht nur die „Stimmung“ des örtlichen Immunsystems, sondern sogar die Entwicklung des Gehirns. Bis vor wenigen Jahren dachte man, im menschlichen Darm gebe es gar keine SFB. Inzwischen wurden diese Bakterien, die zu den Firmicutes zählen und auch als Candidatus arthromitus bezeichnet werden, im Mikrobiom einiger (aber längst nicht aller) Kleinkinder unter drei Jahren entdeckt. Ob sie dort eine ähnlich prägende Rolle spielen wie in jungen Mäusen und so womöglich die Neigung bestimmter Erwachsener zu chronischen Entzündungen fördern, ist noch unklar.

Erschwert werden Vergleiche zwischen Mensch und Maus durch die enormen Mikrobiom-Unterschiede zwischen den untersuchten Mäusen. Nicht nur der Zuchtstamm, sondern auch ihr Futter, die Einrichtung, in der sie gehalten werden, und der Käfig, in dem sie mit anderen Mäusen zusammenleben, prägen die Zusammensetzung. (Man denke an die Koprophagie!)

Enterotypen

Auch beim Menschen unterscheidet sich die Mikrobiom-Zusammensetzung zwischen den Individuen. Seit einigen Jahren kennt man drei Enterotypen: Gruppen, deren Darmflora von jeweils anderen Bakterien dominiert wird. Wie klar und stabil diese Gruppen voneinander abgegrenzt sind, ist allerdings umstritten, und wie sie zustande kommen, ist unbekannt.

Bei Labormäusen wurden bislang zwei Enterotypen identifiziert: Wenn Lachnospiraceae und Ruminococcaceae dominieren, entspricht dies dem menschlichen Enterotyp 3; wenn Bacteroidaceae und Enterobacteriaceae vorherrschen, ähnelt dies dem menschlichen Enterotyp 1. Auch bei Wildmäusen lassen sich zwei Enterotypen unterscheiden, die von Bacteroides oder Robinsoniella dominiert werden.

Bei den Labormäusen korreliert die Einteilung mit dem Artenreichtum des Mikrobioms und mit der Neigung zu Entzündungen. Der Bacteroidaceae/Enterobacteriaceae-Enterotyp ist artenärmer und weist mehr Calciprotectin auf, das als Entzündungsmarker fungiert. Das entspricht den Verhältnissen bei Menschen mit starkem Übergewicht, deren Darmflora ebenfalls verarmt und durch ähnliche Bakteriengruppen (Bacteroidetes und Proteobacteria) dominiert ist und die ebenfalls stärker zu Entzündungen neigen.

Krankhafte Veränderungen

Während sich das Mikrobiom in Maus-Modellen für Fettleibigkeit auf ähnliche Weise verschiebt wie beim Menschen, sind die Parallelen bei anderen Erkrankungen längst nicht so stark. So kann zum Beispiel nach wie vor kein Modell für Colitis ulcerosa alle wichtigen Eigenschaften des Erkrankungsprozesses und der Darmflora-Veränderung rekapitulieren.

Das führt auch zum Scheitern von Therapie-Ansätzen. So hatte man nach Studien an IL-10-Knockout-Mäusen große Hoffnungen, dass das Zytokin IL-10 chronisch-entzündliche Darmerkrankungen eindämmen könne. In klinischen Studien an Menschen ließ sich der Effekt aber nicht reproduzieren – vermutlich, weil Menschen einen großen Pool recht unterschiedlicher IL-10-Rezeptoren haben.

Mäuse mit humanisierter Darmflora: keine Patentlösung

Angesichts der Unterschiede zwischen den Darmfloren von Maus und Mensch und der Unvollkommenheit, mit der viele Tiermodelle menschliche Erkrankungen imitieren, liegt es nahe, das Mikrobiom der Mäuse menschenähnlicher zu machen. Dazu kann man keimfreie, also ohne eigenes Mikrobiom geborene und gehaltene junge Mäuse mit menschlicher Darmflora animpfen. Man spricht dann von humanisierten gnotobiotischen Mäusen – „gnotobiotisch“, weil man dann weiß, welche Bakterien in ihnen leben (griechisch gnosis = Wissen).

Dabei können sich alle der in der menschlichen Darmflora vorkommenden Stämme (Phyla), 11 von 12 der Klassen und etwa 88 Prozent der Gattungen aus dem humanen Mikrobiom im Mäusedarm ansiedeln: gar keine schlechte Annäherung. Aber dieses aus dem Menschen stammende Mikrobiom und die Maus haben keine gemeinsame Evolution durchlaufen, sie haben sich nicht über Jahrmillionen aneinander anpassen können. Und wie sich zeigt, reifen humanisierte gnotobiotische Mäuse nicht normal; sie reagieren zum Beispiel nicht normal auf Infektionen. Vielleicht liegt es daran, dass Bakterien und Mäusezellen nicht genau dieselbe Sprache sprechen, ihre Botenstoffe und Signalketten also wegen der 90 Millionen Jahre getrennter Evolution von Maus und Mensch nicht mehr zueinander passen. Oder bei der Ansiedlung gehen einige seltene, aber für die Entwicklung essentielle Bakterien verloren.

An Mäusen führt kein Weg vorbei

All das heißt nicht, dass man keine Mikrobiom-Forschung oder keine immunologischen Studien an Mäusen betreiben sollte. Mäuse sind klein, haben eine kurze Generationsdauer und sind günstig in der Anschaffung und im Unterhalt. Man kann sie auch genetisch verändern, um z. B. bestimmte Gene „auf Knopfdruck“ auszuschalten (sog. Knockout-Mäuse). Für viele Versuche müssen sie getötet werden, etwa um ihnen Gewebeproben zu entnehmen – und zwar in großer Zahl, um statistisch belastbare Ergebnisse zu erhalten. Dieselben Untersuchungen etwa an Schweinen oder Affen durchzuführen, wäre ethisch und praktisch problematisch. Grundlegende Mechanismen oder Signalwege lassen sich an Mäusen durchaus ermitteln – aber sie müssen gründlich am Menschen überprüft werden.

Forscherinnen und Wissenschaftskommunikatoren sollten der Versuchung eigener vorschneller Extrapolationen und erst recht mutwillig evozierter Missverständnisse widerstehen: Wer an Mäusen geforscht hat, sollte das bereits in der Überschrift und im Abstract deutlich machen. Und die Menschen in den PR-Abteilungen der Forschungseinrichtungen sollten wirklich die Finger von süßen Babyfotos und Formulierungen wie „Kindheit“ lassen, wenn es um junge Mäuse geht. Auch der inflationäre Gebrauch von Superlativen, mit denen die jeweilige Studie aus dem medialen Grundrauschen herausgehoben werden soll, geht letzten Endes nach hinten los: Wenn ich innerhalb einer Woche lese, dank der bahnbrechenden Studie A sei nun endlich bewiesen, dass die Darmflora in einem kleinen Zeitfenster nach der Geburt fürs ganze Leben geprägt werde, und die bahnbrechende Studie B habe endlich gezeigt, dass anhaltender Durchfall bei Erwachsenen die Darmflora nachhaltig verändern könne, dann werde ich nächste Woche die bahnbrechenden Studien C, D und E mit einem Achselzucken an mir vorüberziehen lassen.

Die Darmflora der Inuit

Vor zwei Jahren war ich in Grönland und habe gesehen, wie stark die Kultur dort bei aller Modernisierung noch durch die Jagd geprägt ist. Seither habe ich mich gefragt, wie sich die traditionelle, an tierischen Fetten und Proteinen außerordentlich reiche Kost der Inuit auf die Zusammensetzung und Diversität ihrer Darmflora auswirkt.

Vergleiche zwischen dem Mikrobiom von Menschen mit „westlicher“ Ernährung und solchen aus traditionellen Agrargesellschaften in Afrika (etwa in Burkina Faso) oder Nordamerika (etwa bei den Hutterern) habe ich hier im Blog bereits vor Jahren vorgestellt. Nach meiner Rückkehr war ich erpicht darauf, zu erfahren, wie die Darmflora der Inuit aussieht: Ist sie artenreicher als unsere verarmte „westliche“ Darmflora? Dominieren in ihr wegen der Fleischlastigkeit der Kost womöglich andere Schlüsselorganismen?

Zu meiner großen Verwunderung fand ich dazu absolut nichts in der Fachliteratur: keine einzige Arbeit. Genetische Anpassungen der Inuit an ihren Lebensraum und deren Auswirkungen auf ihre Gesundheit waren durchaus untersucht worden, ihre Darmflora aber nicht – obwohl das nun wirklich sehr nahe lag. Seither habe ich die Literatursuche ab und zu wiederholt – und inzwischen bin ich fündig geworden:

Forscherinnen und Forscher um B. Jesse Shapiro haben 2017 in zwei Arbeiten die Resultate ihrer 16S-rRNA-Analysen von Stuhl- und Toilettenpapier-Proben veröffentlicht, die sie zum einen in Inuit-Siedlungen in Resolute Bay (Nunavut, Kanada) und zum anderen in Montréal (Québec, Kanada) bei Nachfahren von Europäern gesammelt haben. Diese Nukleinsäuren stammen aus den Ribosomen von Bakterien, und es gibt große Datenbanken, in denen man einer bestimmten Basensequenz eine Bakterienart oder -Gattung zuordnen kann.

Zur Überraschung des Teams unterschied sich die typische Darmflora der weitgehend traditionell lebenden Inuit kaum vom Artenspektrum im Darm der „westlich“ lebenden Leute aus Montréal. Die Unterschiede zwischen den Individuen in beiden Gruppen waren viel größer als die zwischen den Gruppen. Auch war das Mikrobiom der Inuit nicht auffällig vielfältiger als das der „Westler“. Allerdings waren Bakterienarten der Gattung Prevotella, die vor allem Ballaststoffe aus pflanzlicher Nahrung aufschließen können, bei den Inuit signifikant schwächer vertreten als bei den Städtern europäischer Herkunft.

In einer weiteren Analyse hat das Team die Veränderung der Darmflora-Zusammensetzung im Jahresverlauf untersucht – in der Annahme, dass die Kost der Inuit sich mit den Jahreszeiten stärker verändert als in der Großstadt. Sie fanden zwar Unterschiede, aber auch diese waren außerordentlich subtil: Bei den Inuit erklärt die Saisonalität einen etwas höheren Prozentsatz der Variabilität der Mikrobiom-Zusammensetzung als bei den europäischstämmigen Städtern. Diese Schwankungen schlagen sich aber nicht in einer klaren Zu- oder Abnahme bestimmter Bakterienarten, -gattungen oder -familien im Jahreszyklus nieder, sondern nur in stärkeren Abweichungen zwischen den Individuen in der Inuit-Gruppe. Vermutlich ist deren Ernährung (noch) nicht so standardisiert wie bei den Nachfahren der Europäer in der großen Stadt.

Womöglich – so die Autorinnen und Autoren – ist die alles homogenisierende „Verwestlichung“ der Lebensweise und Ernährung bereits zu stark vorangeschritten, um noch markante Unterschiede zu entdecken. Jedenfalls ist das Inuit-Mikrobiom weder das „andere Extrem“ im Vergleich zur artenreichen Darmflora sehr fleischarm lebender ländlicher Gemeinschaften, nämlich besonders artenarm, noch ein weiteres Exempel für die größere Darmflora-Vielfalt nicht westlich lebender Menschen: Es ähnelt in fast allem unserem eigenen Mikrobiom.

 

Girard, Catherine et al. “Gut Microbiome of the Canadian Arctic Inuit.” Ed. Rosa Krajmalnik-Brown. mSphere 2.1 (2017): e00297–16. PMC. Web. 18 Aug. 2018.

Dubois, Geneviève et al. “The Inuit Gut Microbiome Is Dynamic over Time and Shaped by Traditional Foods.” Microbiome 5 (2017): 151. PMC. 

Fotos vom Arctic Circle Trail zwischen Kangerlussuaq und Sisimiut sowie von Fleischmarkt in Nuuk, Westgrönland, 2016

Wie Mendels Erbsen: Hashimoto-Thyreoiditis mit monogenem Erbgang

Im Journal of Autoimmunity berichteten Mindy S. Lo et al. kürzlich von einer ganz besonderen Familie, in der Hashimoto-Thyreoiditis monogenisch vererbt wird – so, wie wir es in der Schule gelernt haben, als es um Mendels Erbsenfarben und -formen ging. In vier Generationen ist die Autoimmunerkrankung bei acht Personen ausgebrochen, und zwar überwiegend schon in der Kindheit oder frühen Jugend (Schraffur). Drei der Betroffenen sind männlich – auch das ist ungewöhnlich, denn sonst hat Hashimoto-Thyreoiditis einen ganz ausgeprägten Frauenüberschuss. 

Offenbar verursacht eine sehr seltene Mutation im Thyreoglobulin-Gen die Erkrankung, und zwar auch dann, wenn nur eine der beiden von den Eltern geerbten Genvarianten mutiert ist (dominanter Erbgang). Der Mechanismus ist noch unbekannt. Das vom mutierten Gen abgelesene Protein ist kürzer als normales Thyreoglobulin, das ja eine Vorstufe des aktiven Schilddrüsenhormons Thyroxin ist: Durch die Punktmutation wird das letzte Exon nicht abgelesen. Die Autorinnen und Autoren vermuten, dass dieses verkürzte Protein womöglich etwas anders gefaltet ist und dadurch Gefahr läuft, vom Immunsystem als fremd eingestuft zu werden, woraufhin Autoantikörper und autoreaktive Immunzellen die Schilddrüse angreifen.

Das geschieht aber nicht bei jedem Träger des mutierten Gens: Im Familienstammbaum gibt es eine weibliche und eine männliche Person, die trotz ihrer erblichen Belastung bis jetzt keine Hashimoto-Thyreoiditis ausgebildet haben (Punkte).

In den allermeisten anderen Fällen tragen – anders als hier – zahlreiche Genvarianten jeweils ein wenig zum Erkrankungsrisiko bei. Zu den Risikogenen für Hashimoto-Thyreoiditis zählen sowohl solche, die auch zu anderen Autoimmunerkrankungen beitragen und deren Produkte an der Regulation des Immunsystems beteiligt sind, als auch schilddrüsenspezifische Gene wie TSHR, das den TSH-Rezeptor codiert, oder eben TG, das Thyroglobulin codiert. Die bisher bekannten TG-Varianten erhöhen das Erkrankungsrisiko allerdings wesentlich schwächer als die nun identifizierte Mutation.

 

Mindy S. Lo et al. (2018): Monogenic Hashimoto thyroiditis associated with a variant in the thyroglobulin (TG) gene. Journal of Autoimmunity, Vol. 86, S. 116-119,
https://doi.org/10.1016/j.jaut.2017.09.003.

Kein Lektorat und keine Übersetzungen mehr

Fürs Protokoll: Mit dem 1. August hat sich meine Arbeitszeit in Festanstellung von 50 auf 80 Prozent erhöht. Damit bleibt mir neben der Arbeit an Band 2 nun definitiv keine Zeit mehr, freiberuflich Aufträge zu bearbeiten.

De facto mache ich das seit Jahren nicht mehr, aber es hat sich offenbar noch nicht überall herumgesprochen. Es freut mich, dass meine Arbeit einigen Kolleginnen und Kollegen in so guter Erinnerung geblieben ist, dass sie mich immer noch empfehlen – aber ich kann wirklich keine Manuskripte mehr bearbeiten und keine Autoren mehr betreuen. Dafür bitte ich um Euer/Ihr Verständnis.

Urlaubslektüre

Bevor sich hier wieder alles ums Immunsystem dreht, schreibe ich noch schnell auf, was ich im Urlaub gelesen habe.

Richard Fortey: Dry Store Room No. 1. The Secret Life of the Natural History Museum (2008)

Erworben habe ich das Sachbuch im März direkt vor Ort, im Shop des Natural History Museum. Eine sehr lesenswerte, kurzweilige Hommage an all die leidenschaftlich für ihr jeweiliges Forschungsgebiet brennenden, zum Teil skurrilen Figuren im „Backend“ des Museums; zugleich eine schonungslose Darstellung der Verheerungen des Thatcherismus und der neoliberalen Ideologie, der zufolge sich auch Grundlagenforschung rechnen muss, und des Niedergangs der Taxonomie. Auch die moderne Museumsdidaktik mit ihrem Faible für Klickibunti bekommt ihr Fett weg, ohne dass Fortey sich der Notwendigkeit einer Anpassung der Präsentationsformen an die heutige Zeit verschließen würde. Der Autor ist Paläontologe und hat vor allem Trilobiten erforscht; einige seiner Bücher wie „Leben. Die ersten vier Milliarden Jahre“ wurden auch auf Deutsch verlegt. Einiges wusste ich als Biologin natürlich schon, dennoch habe ich vieles gelernt. Nach meiner Einschätzung ist das Buch auch für Laien gut zu verstehen.

Georg Klein: Miakro (2018)

Ein literarischer Fantasyroman, den ich aufgrund einer positiven Besprechung gekauft habe. Fesselnd von der ersten bis zur letzten Seite, sprachlich ein Genuss, bis in die Kapitelüberschriften hinein – endlich einmal deutsche Gegenwartsliteratur, die künstlerisch, aber nicht manieriert wirkt; ich hatte die Hoffnung schon fast aufgegeben. Der dystopische Roman löst atmosphärisch das ein, was ich mir von der kürzlich unter Qualen zu Ende gelesenen „Auslöschung“ von Jeff VanderMeer erhofft hatte; auch im Plot gibt es Parallelen. Den erzähle ich hier nicht nach, denn das könnte dem allmählichen Aufbau der Verstörung und Verwirrung bei der Lektüre Abbruch tun.

Wilkie Collins: Die Namenlosen. Neu übersetzt von Sebastian Vogel (2017)

Manche Leute haben schon verrückte Hobbies. Mein ehemaliger Übersetzerkollege, der Kölner Biologe Sebastian Vogel, übersetzt und verlegt in seiner Freizeit Romane. „Vergessene Schätze der englischen Literatur“ heißt die Reihe, die er über den Dienstleister Epubli vertreibt. Dieser Backstein hat gut 750 Seiten, und ich hatte zunächst Sorge, ob ich ihn nach den anderen beiden Büchern noch schaffe. Dank einiger Ruhetage war das aber gar kein Problem; das anfangs sehr gemächliche Erzähltempo steigert sich, und die Geschichte entwickelt einen richtigen Sog: Man will wissen, ob das alles noch irgendwie gut (oder wenigstens glimpflich) ausgeht. Soweit ich das beurteilen kann, hat Sebastian Vogel den viktorianischen Tonfall sehr gut getroffen. Nur das Vorwort von Collins kam mir ziemlich gedrechselt vor, was aber dem Original entsprechen mag.

Die positiven Besprechungen bei Lovelybooks geben einen guten Eindruck vom Buch. Wilkie Collins vertritt für seine Zeit einen durchaus progressiven, gesellschaftskritischen Standpunkt, was die Rolle der Frau in der Gesellschaft angeht. Dennoch musste ich bei einigen der Betrachtungen über das „moralische Wesen“ von Frauen und Männern, die er seinen Figuren in den Mund legt, im übertragenen Sinn in eine Tüte atmen. Bei einigen Passagen vor allem im ersten Drittel hatte ich auch den Eindruck, dass sich die Rezeptionsgewohnheiten für Unterhaltungsromane in seiner Zeit gerade erst herausbildeten, denn er nimmt seine Leserinnen und Leser regelrecht an die Hand: Er erklärt mehr und ausführlicher, als es heute üblich ist, und verstößt eklatant gegen die damals wohl noch nicht allgemein gültige Schreibregel „Show, don’t tell“. Aber solche Beobachtungen mindern das Lesevergnügen ja nicht. Ich fühlte mich jedenfalls angenehm in die Zeit zurückversetzt, als ich noch Herzschmerzromane für den Cora-Verlag übersetzt habe: Collins ist eindeutig einer der Urväter dieses Genres.

Lediglich angefangen habe ich mit Daniel Kahnemanns „Schnelles Denken, langsames Denken“, das sich ebenfalls kurzweilig liest, aber an einigen Stellen schlecht gealtert ist – etwa da, wo sich der Autor auf das kürzlich in Ungnade gefallene Stanford marshmallow experiment bezieht.

Da ich mich in den letzten Jahren intensiv mit Framing-Effekten auseinander gesetzt habe, sind mir einige der zentralen Konzepte und Erkenntnisse bereits vertraut. Gefallen hat mir, dass der Autor „System 1“ und „System 2“ ganz klar als Metaphern bezeichnet, als sprachliche Abkürzungen, und sie nicht zu echten Modellen aufzublasen versucht.

Verkaufszahlen und Bestellungen während meines Urlaubs

Kurz vor dem Aufbruch in den Urlaub habe ich die erste Quartalsabrechnung von BoD erhalten. Demnach wurde das Buch von Ende April bis Ende Juni gut 80-mal gekauft. Hinzu kommen 23 Verkäufe aus meinem eigenen Bestand – und natürlich die etwa 100 Exemplare für die Crowdfunder, die das Buch gewissermaßen vor sieben Jahren vorbestellt haben. Das ist gar nicht schlecht für den Anfang.

Erfreulich auch: Während des Urlaubs sind per Mail einige weitere Bestellungen eingegangen, die ich jetzt abarbeite. Und ich habe erste Rückmeldungen von Leserinnen und Lesern erhalten, die mir zeigen, dass der Aufwand auf keinen Fall für die Katz war. Vielen Dank dafür! Einige dieser Stimmen stelle ich demnächst mal anonymisiert zusammen.

Facebook-Seite „Friendly Fire – das Autoimmunbuch“ schließt

Vor 12 Tagen habe ich die Löschung angestoßen, übermorgen wird sie endgültig vollzogen: Facebook drängt Menschen, die ihre Seiten löschen wollen, nämlich eine 14-tägige Bedenkzeit auf. Das mag sinnvoll sein, um Affekt-Taten zu verhindern. Bei mir ist es aber keine Laune und auch keine Reaktion auf die Datenschutz-Grundverordnung oder gar (in paranormaler Weitsicht) auf das heutige Urteil des Europäischen Gerichtshofs zur Datenschutz-Mitverantwortung der Betreiber von Facebook-Fanseiten.

Vielmehr ist auf der Seite all die Jahre herzlich wenig passiert: Sie hat über NetworkedBlogs (einen Dienst, der gerade ebenfalls seine Pforten schließt) halbwegs zuverlässig auf die Beiträge hier im Blog hingewiesen – halbwegs, denn manchmal wurden Abbildungen nicht in die Vorschau übernommen. Originäre Facebook-Seiten-Beiträge habe ich nur selten verfasst, und Interaktion gab es auch kaum.

Ich glaube, das war für alle langweilig und für mich ein Klotz am Bein – denn irgendwie nagte es immer an mir, dass ich aus der Seite so wenig machte. Niemand wird sie vermissen. Rest in peace, „Friendly Fire“ bei Facebook!

Vortrag: Die Abwehr steht! Immunzellen als Teamplayer

Im Lauf der nächsten Monate extrahiere ich aus Band 1 einige Vortragsthemen – das ist wegen der Zeichnungen sinnvoller als reine Lesungen. Den Anfang macht eine etwa 40 Minuten lange, allgemein verständliche und angstfreie Einführung in die Arbeit unserer unterschiedlichen Immunzellen – angstfrei, weil nicht Krankheiten, sondern die normalen Tätigkeiten der Zellen im Fokus stehen.

Der Vortrag hangelt sich an 15 Karikaturen entlang, die ich in kleinerer Runde als A2-Blätter an eine Tafel hängen und in größerer Runde auf eine Leinwand projizieren kann. Vortragsanfragen (etwa von Selbsthilfegruppen) schicken Sie bitte an kontakt@immunbuch.de.

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Rückläufer und unbekannte Adressen

Zwei Bücher sind wegen Nichtzustellbarkeit zurückgekommen: das an U. S. (weiblich) in A. und das an T. N. (männlich) in S.

Folgende Personen, die sich 2011 an der Crowdfunding-Kampagne beteiligt haben, haben noch kein Exemplar des Buchs erhalten, weil ich auf meine Adress-Anfragen im April (meist per Mail, manchmal auch per Website-Kontaktformular oder Xing) keine Antwort erhalten habe: M. B. (männlich), I. D. (weiblich), A. H. (gleich zwei weibliche Personen mit diesen Initialen), C. H. (weiblich), P. K. (männlich), P. P. (männlich), F. S. (männlich), M. S. (männlich).

Bitte einfach per Mail melden, wohin ich das Buch schicken soll – danke!