Immunität, Schilddrüsenfunktion und Schwangerschaft: molekulare Mechanismen

Zusammenfassung eines Reviews, noch nicht allgemein verständlich aufbereitet und z. T. nur stichwortartig – keine „schöne Prosa“ 🙂

Anthony P. Weetman: Immunity, thyroid function and pregnancy: molecular mechanisms. Nature Reviews Endocrinology 6, 2010, 311-318, doi: 10.1038/nrendo.2010.46

[Das Fazit vorab: eine sehr gute Übersicht über die Balance zwischen Th1- und Th2-Arm der erworbenen Immunabwehr, die Funktion von Tregs, die Anforderung einer Schwangerschaft an das Immunsystem (Embryo = Semi-Allograft darf nicht abgestoßen werden, zugleich darf die Abwehr wegen Infektionsgefahr in kritischen Entwicklungsphasen nicht unterdrückt werden). Tabellen und Grafiken erleichtern das Verständnis.]

Abstract: Eine Schwangerschaft und die Zeit nach der Entbindung wirken sich stark auf Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse aus. Morbus Basedow: währenddessen Verbesserung, danach Verschlimmerung. Postpartum-Thyreoiditis: Zerstörung von Schilddrüsengewebe in den ertsen Monaten nach Entbindung. Mutter muss Toleranz gegenüber fetalem Semi-Allograft erhalten und zugleich sich und das Kind vor Infektionen schützen. Im Trophoblast Expression immunmodulatorischer Moleküle. Umschalten auf Th2-Zytokin-Muster. Tregs sammeln sich in der Gebärmutterschleimhaut, zirkulieren aber auch im mütterlichen Blutkreislauf und können so zufällig gleichzeitig auftretende Autoimmunreaktionen unterdrücken (linked suppression). Nach der Entbindung nimmt Zahl der Tregs rapide ab -> erneutes Ungleichgewicht -> Verschärfung einiger Autoimmunerkrankungen.  

Einleitung: Schilddrüsen-Autoantikörper-Titer fallen in der Schwangerschaft und steigen anschließend an – etwa zum Zeitpunkt des Ausbruchs einer Postpartum-Thyreoiditis. Frauen mit Morbus Basedow könnten im dritten Drittel der Schwangerschaft normalerweise ihre Medikamente absetzen. Euhtyreoide Frauen mit Antikörpern gegen Thyreoperoxidase (TPO) haben ein erhöhtes Fehlgeburtsrisiko. -> Schwangerschaft beeinflusst Autoimmunprozesse und umgekehrt. Mit jeder weiteren Schwangerschaft steigt das Risiko, dass eine vorübergehende Postpartum-Thyreoiditis eine dauerhafte Hypothyreose nach sich zieht.

Immunologischer Balanceakt: Das menschliche Immunsystem erzeugt etwa 10 hoch 12 unterschiedliche T-Zell-Rezeptoren und 10 hoch 10 verschiedene Antikörper. Nicht nur Pathogene werden als fremde Antigene erkannt, sondern z. B. auch Blut unverträglicher Blutgruppen, Organtransplantate usw. Beim Menschen heißen die Antigene, die die stärksten Abstoßungsreaktionen hervorrufen, HLAs (human leukocyte antigens). Ihre extrem polymorphen Gene sind im Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC) angesiedelt. Sir Peter Medawar: Fetus ist ein Semi-Allograft; warum toleriert der Körper der Mutter die väterlichen Antigene?

Erhalt der Selbsttoleranz: Autoreaktive T-Zellen werden normalerwiese im fetalen Thymus zerstört (zentrale Toleranz). Thymus-Epithelzellen können alle möglichen Autoantigene exprimieren, was z. T. durch das Autoimmun-Regulator-Gen (AIRE) gesteuert wird. Einige autoreaktive T-Zellen entkommen dieser Selektion, auch bei gesunden Menschen. Sie werden durch periphere Toleranz ausgeschaltet. T-Zellen aus gesunden Tieren können, wenn man sie in Tiere mit gerade ausbrechender Autoimmun-Thyreoiditis injiziert, die Erkrankung verhindern -> bestimmte CD24+CD25+-T-Zellen = Tregs, exprimieren Gene der Tumornekrosefaktorrezeptor-Superfamilie (TNFR) und FoxP3 (forkhead box P3). IPEX-Syndrom: Mutation im humanen FoxP3-Gen führt zu Versagen der Treg-Produktion und zu multiplen Autoimmunerkrankungen bei Neugeborenen. Die natürlichen Tregs entstehen im Thymus-Cortex und stellen etwa 5% aller CD4+-T-Zellen. Sie werden zwar antigenspezifisch aktiviert, können aber die Imunabwehr unspezifisch herunterregulieren (induced suppression) – z. T. durch Ausschüttung von Zytokinen wie TGF-β1 und Interleukin 10 (IL-10), z. T. durch direkten Zellkontakt.

Die Immunologie der Schwangerschaft: Laut Medawar gibt es drei mögliche Erklärungen für die Toleranz:

  1. Trennung des fetalen und des mütterlichen Kreislaufs,
  2. fetale Antigene unreif -> rufen keine Reaktion hervor,
  3. mütterliches Immunsystem verfügt über Mechanismus, um reife fetale Antigene zu ignorieren.

Zu 1: Die physikalische Barriere ist unvollkommen -> Mikrochimerismus. Das könnte z. T. den hohen Frauenanteil unter den Menschen mit Schilddrüsen-Autoimmunerkrankungen erklären. [Liest man immer wieder, aber ich habe noch nie belastbare Zahlen gesehen, z. B. Aufschlüsselungen von Hashimoto-Patientinnen-Statistiken nach 0, 1, 2, … Kindern.]

Zu 2: Fetale Gewebe exprimieren i. A. bereits Antigene, z. B. MHC-Klasse-I- und -Klasse-II-Moleküle.

Zu 3: Die Toleranz wird offenbar je nach Schwangerschaftsstadium durch andere Mechanismen vermittelt.

Tafuri et al.: transgene Mäusemännchen mit T-Zell-Rezeptor, der MHC-Antigen H-2Kb erkennt; Mäuseweibchen mit Kb-positivem Fetus tolerierten während Trächtigkeit Transplantat eines Kb-positiven Tumors und stießen ihn nach dem Werfen ab; solche mit Kb-negativem Fetus stießen (wie alle nicht trächtigen Weibchen) den Kb-positiven Tumor gleich ab -> vorübergehende, reversible Toleranz gegenüber väterlichen Alloantigenen.

Während Schwangerschaft insgesamt verringerte Reaktivität des Immunsystems durch Progesteron aus der Placenta . Das Hormon induziert einen Blockadefaktor, der die Immunantwort von Th1-Zytokinen  (zellvermittelte Abwehr von Viren und intrazellulären Pathogenen) zu Th2-Zytokinen (humorale Abwehr durch Antikörper, v. a. gegen Protozoen, Allergien) verschiebt. Auch Estrogene und plazentares Wachstumshormon beeinflussen das Immunsystem.

Plazenta-Faktoren: Expression von MHC-Klasse-I-Antigenen in Trophoblastenzellen (Teil des Keimbläschens) reduziert, Klasse-II-Antigenen fehlen dort ganz. Fetale Alloantigenerkennung durch die Mutter erfolgt nicht durch direkte T-Zell-Stimulation durch fetale MHC-Antigene, sondern erfordert antigenpräsentierende Zellen. Der extravillöse Zytotrophoblast exprimiert HLA-E, HLA-F und HLA-G, eine nichtklassische Gruppe von MHC-Klasse-I-Genen. Sie verhindern die Abtötung durch natürliche Killerzellen (NK), machen dendritische Zellen toleranter usw. Die Gebärmutterschleimhaut enthält während der Schwangerschaft viele NK-Zellen, die den Fetus nicht etwa gefährden, sondern ihn durch lokale Abwehr vor Virusinfektionen schützen.

Der Syncytiotrophoblast exprimiert und sezerniert das Enzym Indolamin-2,3-Dioxygenase (IDO), das Tryptophan abbaut, was die T-Zell-Proliferation verhindert; die Abbauprodukte verhindern die Aktivierung und Proliferation von T- und B-Zellen. IDO verhindert auch Komplement-vermittelte Schäden. Der Syncytiotrophoblast exprimiert auch TNFL6 (tumor necrosis factor ligand superfamily member 6, auch Fas-Ligand genannt), was zur Apoptose mütterlicher CD95+-Lymphozyten führen kann.

Insgesamt ist die Plazentaregion durch entzündungshemmende Zytokine wie IL-10 und TGF-β geprägt, die das Risiko einer schädlichen Th1-Reaktion verringern. Die Mechanismen verhindern lokal begrenzt eine Abstoßung des Fetus, ohne die Immunabwehr der Mutter insgesamt zu schwächen.

Regulatorische T-Zellen in der Schwangerschaft: Systemische maternale Toleranz wird bei Mäusen durch regulatorische T-Zellen (Tregs) vermittelt, die aus den Lymphkoten stammen, die mit dem Uterus und der Milz zusammenhängen. Diese CD4+CD25+-T-Zellen vermehren sich zu Beginn einer Schwangerschaft stark, und zwar unabhängig davon, ob der Fetus allogen oder syngen ist. Diese unspezifische Vermehrung ist wohl hormongesteuert. Bei allogenen Schwangerschaften werden Tregs in der frühen und mittleren Phase benötigt, um eine Abstoßung zu verhindern und die Toleranz aufrecht zu erhalten.

Auch bei Menschen nimmt die Zahl der CD4+CD25+FoxP3+-T-Zellen im Blutkreislauf und im Uterus während des ersten und meist auch zweiten Drittels der Schwangerschaft zu, um nach der Geburt wieder zu fallen. Die Gebärmutterschleimhaut akkumuliert fetusspezifische Tregs aus dem peripheren Blut der Mutter; diese Zellen werden also da versammelt, wo sie am dringendsten benötigt werden. Mechanismus: Tregs wandern auf humanes Choriongonadotropin (hCG) zu, das unter anderem vom Trophoblast exprimiert und abgegeben wird.

Noch ist unbekannt, wie diese und evtl. weitere Schwangerschafts-Tregs entstehen oder funktionieren. Vermutlich trägt Estrogen zu ihrer Entwicklung bei, während Progesteron ihre Zahl reduziert. Die Produktion von Zytokinen im Trophoblast kann ihre Akkumulation in der Dezidua (obere Gebärmutterschleimhautschicht) erklären. Es könnte auch lokale Wechselwirkungen zwischen Tregs und dendritischen Zellen geben, die so zur Expression von IDO und damit zur Verhinderung einer T-Zell-Vermehrung induziert werden. Tregs inhibieren Th17-Zellen in der Dezidua offenbar nahezu vollständig, während sie Th1-Tellen zu einer verringerten Inferferonproduktion bringen und die Zahl der Th2-Zellen gar nicht beeinflussen.

Im zweiten Schwangerschaftsdrittel kommt es im Fetus zu einem substanziellen maternalen Mikrochimerismus durch pluripotente Stammzellen, der die Produktion fetaler Tregs induziert, die eine Abstoßung der mütterlichen Zellen verhindern, die die Plazenta durchdrungen haben. Diese Tregs wirken evtl. sogar noch nach der Geburt weiter und könnten den Grundstein jener Toleranz legen, die Autoimmunerkrankungen verhindert. Die Schwangerschaft ist also ein Austausch in beide Richtungen.

Schwangerschaft und Schilddrüse: Immunregulierung und -rekonstitution: Auch Multiple Sklerose wird während einer Schwangerschaft schwächer und anschließend schlimmer; meist herrscht während der Schwangerschaft ein Th2-Zytokin-Profil vor und nach der Entbindung ein Th1-Zytokin-Profil. Bei einer Postpartum-Thyreoiditis konnten dagegen keine eindeutigen Veränderungen im Zytokinprofil nachgewiesen werden.

Die Beendigung des suppressiven Milieus nach der Entbindung ähnelt dem Immunrekonstitutionssyndrom (IRS), das z. B. bei einer antiviralen Therapie auftreten und mit einer plötzlichen Autoimmunerkrankung der Schilddrüse einhergehen kann. Dies könnte am abrupten Rückgang der Tregs und/oder an einer Veränderung des Zytokinprofils iegen. Beim IRS ist das Profil in Richtung Th2 verschoben, was erklären könnte, warum die Autoimmunität, die mit IRS einhergeht, meist antikörperabhängig ist. Nach einer Entbindung kommt es dagegen eher zu einer Verschiebung in Richtung Th1, was erklären kann, warum zerstörerische Erkrankungen wie Thyreoiditis oder MS sich in dieser Phase verschlimmern.

Warum können Schwangerschafts-Tregs, die zur Toleranz gegenüber väterlichen Alloantigenen führen, auch die Autoreaktivität gegenüber mütterlichen Autoantigenen dämpfen? Tregs können sich in bestimmten Umgebungen wie der Schilddrüse ansammeln, dort unspezifisch die dendritischen Zellen so verändern, dass sie IDO produzieren, und damit die Immunabwehr supprimieren. Morbus Basedow: TSH-Rezeptor-Autoantikörper-Titer sinkt in der Schwangerschaft. Die Zytokinprofiländerungen in der Dezidua und im Blutkreislauf kommen evtl. in der Schilddrüse gar nicht an; lokales Milieu entscheidend.

Schlussfolgerungen: Schwangerschaft kann nützliches Modell für therapeutische Strategien zur Stärkung der Tregs sein. Bis vor wenigen Jahren nahm man an, die fetale Toleranz gegenüber Autoantigenen entstehe vor allem im Thymus. Jetzt zeigt sich, dass fetale Tregs, die durch mütterliche Alloantigene induziert werden, zur Verhinderung von Autoimmunreaktionen beitragen und Störungen dieses Vorgangs nach der Geburt zu Autoimmunerkrankungen führen können.

 

Schreibe einen Kommentar

Deine E-Mail-Adresse wird nicht veröffentlicht. Erforderliche Felder sind mit * markiert.