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Wie Mendels Erbsen: Hashimoto-Thyreoiditis mit monogenem Erbgang

Im Journal of Autoimmunity berichteten Mindy S. Lo et al. kürzlich von einer ganz besonderen Familie, in der Hashimoto-Thyreoiditis monogenisch vererbt wird – so, wie wir es in der Schule gelernt haben, als es um Mendels Erbsenfarben und -formen ging. In vier Generationen ist die Autoimmunerkrankung bei acht Personen ausgebrochen, und zwar überwiegend schon in der Kindheit oder frühen Jugend (Schraffur). Drei der Betroffenen sind männlich – auch das ist ungewöhnlich, denn sonst hat Hashimoto-Thyreoiditis einen ganz ausgeprägten Frauenüberschuss. 

Offenbar verursacht eine sehr seltene Mutation im Thyreoglobulin-Gen die Erkrankung, und zwar auch dann, wenn nur eine der beiden von den Eltern geerbten Genvarianten mutiert ist (dominanter Erbgang). Der Mechanismus ist noch unbekannt. Das vom mutierten Gen abgelesene Protein ist kürzer als normales Thyreoglobulin, das ja eine Vorstufe des aktiven Schilddrüsenhormons Thyroxin ist: Durch die Punktmutation wird das letzte Exon nicht abgelesen. Die Autorinnen und Autoren vermuten, dass dieses verkürzte Protein womöglich etwas anders gefaltet ist und dadurch Gefahr läuft, vom Immunsystem als fremd eingestuft zu werden, woraufhin Autoantikörper und autoreaktive Immunzellen die Schilddrüse angreifen.

Das geschieht aber nicht bei jedem Träger des mutierten Gens: Im Familienstammbaum gibt es eine weibliche und eine männliche Person, die trotz ihrer erblichen Belastung bis jetzt keine Hashimoto-Thyreoiditis ausgebildet haben (Punkte).

In den allermeisten anderen Fällen tragen – anders als hier – zahlreiche Genvarianten jeweils ein wenig zum Erkrankungsrisiko bei. Zu den Risikogenen für Hashimoto-Thyreoiditis zählen sowohl solche, die auch zu anderen Autoimmunerkrankungen beitragen und deren Produkte an der Regulation des Immunsystems beteiligt sind, als auch schilddrüsenspezifische Gene wie TSHR, das den TSH-Rezeptor codiert, oder eben TG, das Thyroglobulin codiert. Die bisher bekannten TG-Varianten erhöhen das Erkrankungsrisiko allerdings wesentlich schwächer als die nun identifizierte Mutation.

 

Mindy S. Lo et al. (2018): Monogenic Hashimoto thyroiditis associated with a variant in the thyroglobulin (TG) gene. Journal of Autoimmunity, Vol. 86, S. 116-119,
https://doi.org/10.1016/j.jaut.2017.09.003.

Dominante, rezessive, intermediäre und komplexe Vererbung

Die monogenen Erbgänge, wie wir sie in der Schule gelernt haben (Mendels Erbsen!): Im ersten Bild ist „schwarz“ ein rezessives Merkmal, das nur in sogenannten homozygoten Nachkommen zur Ausprägung kommt, die von beiden Eltern ein entsprechendes Allele geerbt haben.

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Im zweiten Bild ist „schwarz“ ein dominantes Merkmal, das auch in heterozygoten Nachkommen zum Ausdruck kommt:

P1170843-Mendelscher_Erbgang_Schwarz_dominant_650

Im dritten Bild tragen beide Allele zu einer intermediären Ausprägung bei; Schwarz und Weiß mischen sich zu Grau:

P1170843-Mendelscher_Erbgang_intermediär_650

Nur ganz wenige Autoimmunerkrankungen sind monogen. Meistens tragen Allele mehrerer Gene zur Erkrankung bei (Polygenie), und umgekehrt kann ein bestimmtes Allel das Risiko für mehrere Erkrankungen erhöhen. Hier zwei typische Stammbäume von Familien, in denen sich Autoimmunerkrankungen häufen:

P1170847_AIE-Vererbung_650

AITD = autoimmune thyroid disease, also Autoimmunerkrankung der Schilddrüse (Hashimoto-Thyreoiditis oder Morbus Basedow)
MS = Multiple Sklerose
SS = Sjögren-Syndrom
SLE = systemischer Lupus erythematodus
APS = Antiphospholipid-Syndrom
VIT = Vitiligo

Quelle der Familienstammbäume: Cárdenas-Roldán et al. BMC Medicine 2013; 11:73