Interleukin-1 (IL-1) ist ein proinflammatorisches Cytokin, also ein Botenstoff, der Entzündungsreaktionen auslöst oder fördert. Er wird in allen möglichen Zellen unseres Körpers produziert und liegt zunächst als inaktive Vorform im Zytoplasma, also im Zellinneren vor. Erst wenn die Zelle ein Alarmsignal an ihre Umgebung aussenden will, etwa weil sie eine Verletzung oder Infektion spürt, die eine Immunreaktion erfordert, bearbeitet sie das Protein so, dass es aus der Zelle austreten kann. Im Zwischenzellraum kann IL-1 dann an einen IL-1-Rezeptor auf der Außenseite einer anderen Zelle binden, etwa einer Immunzelle, die dadurch aktiviert wird und eine Signalkette auslöst, die zu Entzündungsreaktionen beiträgt. So können zum Beispiel weitere proinflammatorische Interleukin-Gene im Zellkern der Immunzelle abgelesen werden, oder die Immunzelle schüttet bereits produzierte Substanzen aus, die zur Anschwellung und Erwärmung des Gewebes, Gefäßweitung, Anlockung weiterer Immunzellen usw. führen.
Das darf natürlich nicht ständig passieren, sonst würde jede kleine Störung und jeder Irrtum der ersten Zelle in dieser Reaktionskette zu Entzündungen führen, die dann womöglich einen Teufelskreis auslösen, wie es bei autoinflammatorischen Erkrankungen und Autoimmunerkrankungen der Fall ist. Daher gibt es einen Antagonisten: einen Botenstoff, der dem Interleukin-1 ähnelt und ebenfalls an den IL-1-Rezeptor binden kann, dort aber keine Signalkette auslöst, sondern den Rezeptor blockiert. Dieser IL-1-Rezeptorantagonist (IL-1RA) gehört ebenfalls zur Grundausstattung fast aller unserer Zellen und legt im Normalfall den Großteil der Rezeptoren lahm. Erst wenn wirklich viel IL-1 im Zellzwischenraum unterwegs ist, weil zum Beispiel gleich mehrere Zellen in der Umgebung kräftig Alarm geben und IL-1 ausschütten, verdrängt das proinflammatorische IL-1 den antiinflammatorischen Antagonisten IL-1RA von den Rezeptor-Bindungsstellen.
Von Menschen und Mäusen …
In Wirklichkeit ist das Regulierungsnetzwerk für diese Art von Entzündungsreaktionen noch viel komplexer: Es gibt unterschiedlich agierende Varianten aller beteiligten Komponenten, von denen viele gemeinsam in einem Gen-Cluster codiert sind, also unter bestimmten Bedingungen gemeinsam abgelesen werden – oder aber je nach Organ oder Gewebetyp mal so, mal so. Und das geschieht auch nicht bei allen Säugetieren auf die gleiche Weise. So hat man während der COVID-19-Pandemie bei der Entwicklung und Erprobung der mRNA-Impfstoffe gegen das Coronavirus SARS-CoV-2 festgestellt, dass normale Labormäuse (sogenannte Wildtyp-Mäuse) viele Kombinationen aus mRNA und Liposomen (also den Lipid-Kügelchen, in die die mRNA eingehüllt wird) viel besser vertrugen als Menschen.
Bei Menschen können einige dieser Kombinationen gefährliche Abwehrreaktionen auslösen, weil sie die IL-1-Produktion und -Ausschüttung massiv anregen, während dieselben Substanzen in Mäusen die Herstellung und Ausschüttung von IL-1RA fördern, sodass dessen Bindung an die IL-1-Rezeptoren die Entzündungsreaktionen stoppt. Daher musste man für die weitere präklinische Erforschung der Impfstoffe genetisch veränderte Mäuse verwenden, deren Zellen kein IL-1RA herstellen konnten: Erst dann verliefen sowohl die Immunreaktionen auf SARS-CoV-2-Infektionen als auch die Impfreaktionen bei den Mäusen ähnlich wie beim Menschen. Die Autoren einer Nature-Immunology-Publikation schlossen daraus, dass das IL-1-System mit seinen entzündungsverstärkenden und -hemmenden Signalen bei verschiedenen Säugetier-Arten je nach deren evolutionären Lebensumständen unterschiedlich verdrahtet und justiert wurde.
… und Nachtschattengewächsen
Man muss also genau hinschauen, ob im Tiermodell beobachtete Effekte überhaupt auf den Menschen übertragbar sind. Manchmal geschieht im Immunsystem der anderen Art sogar das genaue Gegenteil, weil bei identischem Reiz statt eines Botenstoffs sein nah verwandter Antagonist aktiviert wird.
Aber wenn wir einen Schritt oder zwei zurücktreten, können wir auch etwas anderes beobachten, nämlich verblüffende Parallelen in den Immunsystem-Signalsystemen von Organismen, die im Stammbaum des Lebens an extrem weit voneinander entfernten Ästen zuhause sind. Die Evolution ist in solchen Fällen konvergent verlaufen: Unabhängig voneinander sind für ähnliche Probleme strukturell ähnliche Lösungen entstanden.
So hat man auch bei Tomaten ein System aus mehreren Botenstoffen und einem Antagonisten entdeckt, die gemeinsam in einem Gen-Cluster codiert sind und als Phytocytokine bezeichnet werden. Ist das Gen für den Antagonisten defekt, kommt es in der Pflanze zu schweren Missbildungen, und es reifen keine Früchte heran, weil das Abwehrsystem dauerhaft aktiviert wird, auch wenn gar keine Raupen an den Blättern knabbern – analog zu autoinflammatorischen Erkrankungen bei Menschen. Und wie bei unseren Interleukinen und ihren Antagonisten liegen die Tomaten-Botenstoffe zunächst als inaktive Vorformen im Zytosol vor, die erst bearbeitet und ausgeschieden werden müssen, um an die Rezeptoren der Nachbarzellen binden zu könnten.
Die Botenstoffe, die zum Beispiel bei Fraßschäden durch Raupen oder bei einer Infektion eine Abwehrreaktion auslösen, heißen Systemine. Sie sorgen letzten Endes für Bitterstoffe im Laub, sodass dieses nicht mehr bekömmlich ist, oder für Narbengewebe, mit dem Pflanzen-Pathogene an der Ausbreitung gehindert werden. Ihre Gene werden nur im Ernstfall eingeschaltet, also wenn die Pflanze attackiert wird. Wird dabei eine Zelle beschädigt, können die Systemine aus dem Zytosol in den Zellzwischenraum sickern und durch enzymatische Abtrennung eines Endes ihrer Polypeptidkette aktiviert werden.
Ihr Antagonist antiSYS wird dagegen ständig hergestellt und besetzt daher im Normalfall fast alle Rezeptoren auf den Nachbarzellen. Dadurch verhindert er das Andocken eines Korezeptors und hält den Rezeptorkomplex im inaktiven Zustand; die Signalkette endet hier; die Zellen starten kein Abwehrprogramm. Die Pflanze kann ihre Energie in ein normales Wachstum und die Bildung von Blüten und Früchten stecken.
Erst wenn im Ernstfall viel Systemin in den Zellzwischenräumen unterwegs ist und die Antagonisten von den Rezeptoren auf den Nachbarzellen verdrängt, können die Korezeptoren an die Systemin-Rezeptoren andocken und diese aktivieren; die Signalkette läuft in der Zelle weiter, und die Abwehrreaktion startet. Im Normalfall ist diese zeitlich begrenzt: Nach einer Weile ist das meiste Systemin abgebaut; dann dominiert wieder antiSYS auf den Rezeptoren, und die Pflanze kehrt zum normalen Wachstums- und Fortpflanzungsverhalten zurück. Ist aber das Gen für antiSYS mutiert, so mangelt es am Antagonisten. Die Abwehrreaktion läuft immer weiter; weitere Zellen werden undicht, und neues Systemin kommt in Umlauf. Nachtschattengewächse mit diesem Autoimmun- oder autoinflammatorischen Syndrom bleiben kümmerlich und tragen keine Früchte.
Noch ist dieses System nicht ganz verstanden: Die Funktion eines der Systemin-Gene im Gen-Cluster ist unbekannt, und wie sich die beiden bekannten Systemin-Rezeptoren (einer mit hoher, einer mit geringer Affinität zu den Systeminen) zueinander verhalten, ist auch noch nicht ganz klar.
Auch wenn das Systemin-Regelnetzwerk auf Nachtschattengewächse wie Tomaten oder Kartoffeln beschränkt ist, weiß man von weiteren Phytocytokin-Systemen in anderen Pflanzenfamilien. All diese pflanzlichen Cytokine sind stammesgeschichtlich nicht mit den tierischen Cytokinen verwandt: Die Parallelen haben sich einfach aus dem Bedarf an einer präzisen Regulierung von Abwehrreaktionen ergeben. Diese müssen bei allen Lebewesen auf dem schmalen Grat zwischen zu schwacher Gefahrenabwehr einerseits und überschießender, selbstzerstörerischer Abwehr andererseits verlaufen. Meistens geht es gut. Aber manchmal bekommen auch Pflanzen Autoimmunstörungen.
Literatur:
Tahtinen, S., et al. IL-1 and IL-1ra are key regulators of the inflammatory response to RNA vaccines. Nat Immunol 23, 532–542 (2022). https://doi.org/10.1038/s41590-022-01160-y
Wang, Lei, et al. A receptor antagonist counterbalances multiple systemin phytocytokines in tomato. Cell,
Titelbild: Manjithkaini, CC BY-SA 3.0