The Epigenetics of Autoimmune Diseases, Kap. 8: Stress und Schilddrüsen-Autoimmunität

Notizen zum 8. Kapitel des Buches von Moncef Zouali (Hg.), Autor: Agathocles Tsatsoulis; noch nicht allgemein verständlich aufbereitet

Einführung

Schilddrüsen-Autoimmunkrankheiten wie Hashimoto-Thyreoiditis oder Morbus Basedow stellen sich ein, wenn das Immunsystem seine Toleranz gegen Selbst-Antigene in der Schilddrüse einbüßt. Ob es zu Morbus Basedow und damit zu einer Überfunktion (Hyperthyreose) kommt oder zu Hashimoto-Thyreoiditis und damit langfristig zu einer Unterfunktion (Hypothyreose), wird wohl nicht nur durch genetische Faktoren beeinflusst, sondern auch durch epigenetische Effekte, die wiederum von Umweltfaktoren wie Stress verändert werden können.

Stress wirkt über neuroendokrine Signale (Hormone) auf das Immunsystem. Während einer Stressreaktion werden die Hypothalamus-Hypophysen-Achse und das sympathische Nervensystem aktiviert, was zu Erhöhungen der Glucocorticoid- und Katecholamin-Konzentrationen führt. Beide Systeme sollen den Stressoren entgegenwirken und die Homöostase erhalten.

Lange glaubte man, Stresshormone – vor allem Glucocorticoide – würden allgemein immunsuppressiv wirken, doch Stress wirkt unterschiedlich aufs Immunsystem.  

Das Th1/Th2-Gleichgewicht in der Immunreaktionsregulierung

Die Art der Immunreaktion (zellulär oder humoral) wird v. a. durch Antigen-präsentierende Zellen (APCs) wie dendritische Zellen, Makrophagen und natürliche Killerzellen reguliert, die zur angeborenen Immunantwort gehören. APCs präsentieren den CD4+-Helferzellen (Th) als gefährlich eingestufte, an MHC-Proteinkomplexe gebundene Antigene gemeinsam mit Kostimulationssignalen.

Je nachdem, welche Signale sie von den APCs erhalten, differenzieren naive CD4+-Th-Zellen sich zu Th1- oder Th2-Zellen aus, den Komponenten der erworbenen Immunantwort. IL-12, das in Reaktion auf Antigen-Stimulation von den APCs ausgeschüttet wird, führt zu Th1-Zellen; IL-4 hingegen, das v. a. von CD4+-T-Zellen und Mastzellen ausgeschüttet wird, fördert die Differenzierung von Th2-Zellen und die Produktion von Typ-2-Zytokinen.

Th1-Zellen scheiden entzündungsfördernde Typ-1-Zytokine aus, darunter Gamma-Interferon (IFN-γ), Interleukin-2 (IL-2) und Tumornekrosefaktor α (TNF- α), die für die zellvermittelte Immunität zuständig sind. Th2-Zellen stellen entzündungshemmende Typ-2-Zytokine her, v. a. IL-4, IL-5, IL-10 und IL-13, und helfen den antigenspezifischen B-Lymphozyten, die Antikörper für die humorale Immunantwort herzustellen.

Stresshormone und das Th1/Th2-Gleichgewicht

Glucocorticoide in stresstypischer Konzentration scheinen die zelluläre Immunantwort zu unterdrücken und die humorale zu verstärken. Über ihre Rezeptoren im Zytoplasma und im Kern von APCs unterdrücken sie die Produktion von IL-12, dem Hauptinduktor von Th1-Antworten unter den Zytokinen, und regeln auch die Expression von IL-12-Rezeptoren auf T-Zellen und natürlichen Killerzellen herunter, was die IFN-γ-Produktion inhibiert. Zugleich fördern sie die Produktion von IL-4 und IL-10 in Th2-Zellen. Außerdem könnten die Glucocorticoide die Transkriptionsaktivität von T-bet blockieren, dem für die Th1-vermittelte zelluläre Immunität maßgeblichen Transkriptionsfaktor.

Auch Katecholamine, die über β2-adrenerge Rezeptoren auf APCs einwirken, unterdrücken die IL-12-Produktion und somit die Differenzierung von Th1-Zellen, während sie die Th2-Differenzierung verstärken. β2-adrenerge Rezeptoren werden nur in Th1-Zellen exprimiert und nicht in Th2-Zellen; auch das kann zur unterschiedlichen Wirkung von Katecholaminen auf beide Zelltypen und der Verschiebung ihres Verhältnisses beitragen. Glucocorticoide können die Empfindlichkeit peripherer mononukleärer Zellen für die immunmodulatorischen Wirkungen von Katecholaminen erhöhen. Die Hauptstresshormone scheinen also die zelluläre Immunantwort zu unterdrücken und die humorale zu verstärken, indem sie die Typ-1-Zytokin-Expression herunter- und die Typ-2-Zytokin-Expression heraufregeln.

CRH (central hypothalamic corticotrophin-releasing hormone) beeinflusst den Typ der Immunantwort nicht nur indirekt, indem es die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse aktiviert, sondern wird auch in der Peripherie ausgeschüttet, wo es das Immunsystem direkt moduliert. Ziele des peripheren CRH sind die Mastzellen, die in Clustern in den periartertiellen sympathischen Plexus [mit langem u, Plural!] sowie im Plexus im lymphoiden Parenchym zu finden sind. Über einen CRH-Typ-1-Rezeptor-abhängigen Signalweg aktiviert es die Mastzellen und verursacht eine Freisetzung von Histamin und weiteren Inhaltsstoffen der Mastzellgranula. Das Histamin kann über den H1-Rezeptor akute Entzündungen und allergische Reaktionen auslösen oder aber durch die Aktivierung von H2-Rezeptoren eine Th1-Suppression und eine stärkere Th2-Immunantwort bewirken.

Glutathion ist das wichtigste regulative Antioxidans in Zellen. Das Verhältnis von GSH (reduzierte Form) zu GSSG (oxidierte Form = Glutathion-Disulfid) ist ein gutes Maß für den gesamten Antioxidantien-Status der Zelle. Der Zustand der Antioxidantien in den APC kann die Immunantwort in Richtung Th1- oder Th2-Phänotyp beeinflussen: GSH-Mangel in APCs führt zu reduzierter Th1- und erhöhter Th2-Aktivität. Makrophagen mit viel GSH werden effektiv zu Typ-1-Zellen,  Makrophagen mit viel GSSG effektiv Typ-2-Zellen.

Viel GSH in Makrophagen fördert auch die Expression von Genen, die die Ausschüttung von IL-12 bewirken, dem wichtigsten Th1-Polarisierungs-Zytokin. Ist ein Makrophage IFN-γ ausgesetzt, steigt die GSH-Konzentration, was die Typ-1-Entwicklung verstärkt. IL-4 verringert dagegen die GSH-Konzentration und lenkt die Zelle in Richtung Typ-2-Aktivität. Bedingungen, die auf Zellniveau den oxidativen Stress erhöhen, können also die APCs ihres GSHs berauben und ihre Orientierung in Richtung Th2-Phänotyp verschieben.

Das Th1/Th2-Gleichgewicht bei Schilddrüsen-Autoimmunkrankheiten

Schilddrüsen-Autoimmunkrankheiten sind die häufigsten organspezifischen Autoimmunerkrankungen. Ihre Hauptautoantigene sind der Thyroxin-Vorläufer Thyreoglobulin (TG), Thyreoperoxidase (TPO) und der Rezeptor des Thyreotropins oder Thyreoidea-stimulierenden Hormons (TSH), TSHr.

Bei Hashimoto-Thyreoiditis wird das Schilddrüsenparenchym von Lymphozyten infiltriert, was zu Anti-TPO und/oder Anti-TG-Antikörpern im Serum sowie Schilddrüsenfehlfunktionen führt (langfristig zu Unterfunktion = Hypothyreose). In der Schilddrüse finden sich T- und B-Lymphozyten, vor allem vom CD4+-Th1-Subtyp. Follikelzellen in unmittelbarer Nähe der infiltrierenden Lymphozyten werde offenbar durch die Immunabwehr zerstört.

Bei Morbus Basedow bewirken charakteristische TSHr-stimulierende Antikörper ein übermäßiges Wachstum und eine vermehrte Teilung der Follikelzellen, was zu Überfunktion (Hyperthyreose) führt. Die Lymphozyten-Infliltration ist uneinheitlich und weniger massiv als bei Hashimoto-Thyreoiditis, und die meisten T-Zellen sind vom CD4+-Th2-Subtyp.

Tierversuche haben ergeben, dass Schilddrüsen-Autoimmunerkrankungen in drei Stufen verlaufen:

  1. Es treten vermehrt APCs auf, die Schilddrüsen-Autoantigene aufnehmen und sie gemeinsam mit MHC-Klasse-II-Antigenen und kostimulierenden Molekülen den CD4+-T-Zellen präsentieren.
  2. Th-Lymphozyten reagieren auf die präsentierten Antigene. Wenn die Immuntoleranz verloren geht, weil die kostimulierenden Signale sie nicht mehr richtig regulieren, werden antigenspezifische T-Lymphozyten aktiviert; es kommt zur Differenzierung und klonalen Expansion autoreaktiver CD4+-Th-Zellen und antikörperproduzierender B-Lymphozyten.
  3. Diese autoreaktiven T- und B-Lymphozyten sammeln sich in großer Zahl im Schilddrüsenparenchym. Die eingedrungenen Lymphozyten und die Thyreozyten bekämpfen einander. Je nach Ausgang der Schlacht – beeinflusst durch das Th1/Th2-Verhältnis und das Muster der örtlich ausgeschütteten Zytokine – prägen sich unterschiedliche klinische Phänotypen aus.

Herrscht eine Th1-Immunantwort vor, wird die zellvermittelte Immunität und damit die Apoptose (das Absterben) der Schilddrüsenzellen gefördert. Entzündungsfördernde Typ-1-Zytokine wie TNF-α, IFN-γ und IL-2 aktivieren Fas- und/oder TRAIL-abhängige Apoptose-Wege (TRAIL = TNF-related apoptosis-inducing ligand), und es kommt zu einer Hashimoto-Thyreoiditis.

Herrscht Th2-Aktivität vor, wird die humorale Immunität gefördert: Antigenspezifische B-Lymphozyten können zur Produktion von Anti-TSHr-Antikörpern induziert werden, die die Follikelzellen an der Apoptose hindern. Ist der vorherrschende Anti-TSHr-Antikörpertyp stimulierend, kommt es zu einer starken Vermehrung (Hyperplasie) und Überfunktion der Zellen, also zu Morbus Basedow. Überwiegen hingegen TSHr-blockierende Antikörper, kann es zur Atrophie und Unterfunktion der Schilddrüsenzellen kommen und somit zu einer atrophischen Thyreoiditis.

Dass ein Mensch zu unterschiedlichen Zeiten Hashimoto und Morbus Basedow bekommen kann, legt nahe, dass das Th1/Th2-Gleichgewicht dynamisch ist und durch exogene Faktoren beeinflusste werden kann, die auf die APCs einwirken.

Der Zusammenhang mit Stress

Bereits 1825 beobachtete Parry einen Zusammenhang zwischen Stress und Hyperthyreose, was später von Basedow und anderen bestätigt wurde. Neben psychischen Belastungen wie Trauerfällen können auch körperliche Traumata oder schwere Krankheiten eine Hyperthyreose auslösen oder verschlimmern. So häufen sich die Disagnosen während großer Kriege („Kriegsbasedow“). In Skandinavien wurden 1939-1945 5- bis 6-mal so viele Menschen wegen Thyreotoxikose ins Krankenhaus eingeliefert wie vor und nach dem Krieg. Ähnlich war es im Bürgerkrieg im ehemaligen Jugoslawien.

Andererseits wurden während der Unruhen in Nordirland nicht mehr Medikamente gegen Schilddrüsenüberfunktion verbraucht als sonst. In dieser Studie wurde jedoch nicht zwischen Morbus Basedow und anderen Ursachen für Thyreotoxikose unterschieden.

Auch nach neuen Studien, die die Kritik an älteren Untersuchungen (z. B. Gefahr retrospektiver Verfälschung bei Patientenbefragungen; Schwierigkeit, Stress vom Ausbruch der Erkrankung zu unterscheiden) berücksichtigt haben, erlebten Basedow-Patienten kurz vor ihrer Erkrankung signifikant mehr Belastendes als die Kontrollgruppen. Einiges deutet darauf hin, dass die Stärke des Zusammenhangs vom Geschlecht und von Persönlichkeitsmerkmalen beeinflusst wird.

Mögliche Zusammenhänge zwischen Stress und Hashimioto-Thyreoiditis sind viel schwerer zu untersuchen, da oft Jahre vergehen, bis die Patienten endlich die richtige Diagnose erhalten. Zwei Fall-Kontroll-Studien und eine Studie an einer Bevölkerungsstichprobe ergaben keine klare Korrelation.

Hypothese über die Auswirkungen von Stress auf die Schilddrüsen-Autoimmunität

Dass die Stärke von Stressreaktionen die Empfänglichkeit für Autoimmunkrankheiten beeinflussen kann, zeigen Tierversuche: Fisher-Ratten, die ein hyperaktives Stresssystem haben, sind resistent gegen experimentell ausgelöste Th1-vermittelte Autoimmunkrankheiten wie rheumatoide Arthritis, Uveitis und experimentelle allergische Encephalomyelitis. Lewis-Ratten, deren Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse hypoaktiv ist, entwickeln solche Krankheiten hingegen sehr leicht.

Das Th1/Th2-Verhältnis ändert sich auch in und nach der Schwangerschaft. Zunächst geht die Th1-vermittelte zelluläre Immunaktivität zurück, während die Th2-vermittelte humorale Immunität ansteigt: Im letzten Schwangerschaftsdrittel sinkt die Konzentration der Th1-Zytokine wie IFN-γ und IL-2, und die Th2-Zytokine, vor allem IL-4, nehmen zu – vielleicht, um eine Abstoßung der fetoplazentaren Einheit durch die zellvermittelte Immunantwort der Mutter zu verhindern. Zugleich steigen die Konzentrationen von Glucocorticoiden, Östrogen und Progesteron an. Vermutlich sind es diese Hormone, die das Th1/Th2-Verhältnis verschieben. Dieselbe Änderung des Hormonmilieus könnte auch die Besserung Th1-vermittelter Autoimmunkrankheiten wie systemischer Lupus Erythematosus während der Schwangerschaft bewirken. Nach der Geburt sinken die Glucocorticoid-, Östrogen- und Progesteronkonzentrationen abrupt auf ein subnormales Niveau ab; prompt nehmen zellvermittelte Immunreaktionen zu. Diese Th1/Th2-Rückverschiebung könnte die postpartale Thyreoiditis und weitere Th1-vermittelte Autoimmunerkrankungen erklären.

Ähnliches könnte nach dem Nachlassen von chronischem Stress geschehen.

Andererseits gehen Morbus Basedow und andere Th2-dominierte Zustände oft mit allergischen Erkrankungen einher, und eine Behandlung von Multipler Sklerose mit humanisierten monoklonalen Anti-CD52-Antikörpern, die das System von einer Th1- auf eine Th2-Immunantwort umschalten, soll Morbus Basedow auslösen können.

Daraus lässt sich die Hypothese ableiten, dass Umweltfaktoren im Verbund mit genetischen Prädispositionen eine Immunantwort gegen Schilddrüsen-Antigene auslösen und einen Menschen so für eine Schilddrüsen-Autoimmunerkrankung empfänglich machen könnten.

Die Differenzierung der CD4+-T-Vorläuferzellen zur einer Th1- oder einer Th2-Aktivität nach Interaktion mit APCs ist eine wichtige Weichenstellung für die zellvermittelte oder die humorale Autoimmunität. Stresshormone können das Gleichgewicht in Richtung Th2 verlagern. Th2-Effektorzellen und Typ-2-Zytokine induzieren dann die Produktion von Anti-TSHr-Antikörpern in antigenspezifischen B-Lymphozyten. Die damit einhergehende Unterdrückung des Th1-Effektor-Wegs schützt die Schilddrüsenzellen vor einer zellvermittelten Immunattacke. Unter diesen Bedingungen kommt es zu Morbus Basedow.

Währen der Erholung von Stress oder der immunsuppressiven Wirkung einer Schwangerschaft könnte die Rückstellreaktion den Th1-vermittelten Zweig reaktivieren, was zu einer zellulären Immunantwort und Apoptose der Schilddrüsenfollikelzellen durch proinflammatorische Zytokine führen würde. Dann käme es zu einer (sporadischen) Autoimmunthyreoiditis oder postpartalen Thyreoiditis.

Die epigenetische Regulierung der T-Zell-Differenzierung

An Genloci mit methylierten CpG-Dinukleotiden findet i. A. keine Transkription statt. Die Demethylierung des Cytosins öffnet und aktiviert das Chromatin. Die Differenzierung naiver CD4+-T-Lymphozyten in Richtung Th1 oder Th2 wird vermutlich auf diese Weise epigenetisch gesteuert: durch Aktivierung oder Silencing der Typ-2-Zytokin-Loci oder des IFN-γ-Locus.

Es ergibt sich das folgende allgemeine Modell: Naive T-Zellen haben das Potenzial, entweder Th1- oder Th2-Zellen zu werden. Je nach Differenzierungsprogramm ändern sich die Transkriptionsraten: Bei Th1-Differenzierung nimmt die Transkription des IFN-γ-Gens zu, und die Gene für IL-4, IL-5 und IL-13 „verstummen“; bei Th2-Differenzierung ist es umgekehrt. Zu den zentralen Stimulatoren für die Th1-Differenzierung zählen IL-12, der Transkriptionsfaktor STAT4 sowie die Signalwege mit dem IFN-γ/STAT1-Transkriptionsfaktor T-bet. Das Th2-Differenzierungsprogramm wird unter anderem durch IL-4/STAT6 und den Signalweg mit dem Transkriptionsfaktor GATA-3 stimuliert.

Für diese Hypothese sprechen unter anderem die spezifischen Histonmethylierungsmuster des Chromatins im Umfeld des IFN-γ-Gens: Sie könnten erklären, warum dessen Expression in Th1-Zellen stärker ausfällt als in Th2-Zellen. Die epigenetischen Modifikationen, die über die Ablesbarkeit des Gens entscheiden, hängen von zwei Transkriptionsaktivatoren der Th2-Zell-Differenzierung ab, GATA-3 und STAT6. In Th1-Zellen entscheiden STAT4 und T-bet über die Histonacetylierungen am IFN-γ-Locus.

Glucocorticoide binden an Glucocorticoid-Rezeptoren, die die Transkritpion vieler Gene modulieren – auch das der Methyltransferase DNMT1, die sowohl am Erhalt von Methylierungsmustern als auch an der De-novo-DNA-Methylierung beteiligt ist und bei der epigenetischen Transkriptionsrepression eine wichtige Rolle spielt. Aktivierte Glucocorticoid-Rezeptoren inhibieren vermutlich T-bet und STAT1. Wahrscheinlich fördern Stresshormone, insbesondere Glucocorticoide, Morbus Basedow also durch eine epigenetische Beeinflussung der T-Zell-Differenzierung.

Der genaue Mechanismus harrt noch seiner Aufklärung. Diese wäre wichtig, um Agenzien zu identifizieren, die das Typ-1/Typ-2-Zytokin-Gleichgewicht in Gegenwart von Stresshormonen wiederherstellen können. Dann ließen sich Therapien gegen stressassoziierte Fehlsteuerungen des menschlichen Immunsystems entwickeln.

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