Dass unsere Darmschleimhaut eine Gesamtfläche von 200 bis 300 Quadratmetern einnimmt, liegt an ihrer mehrfachen Fältelung (Falten, Zotten und Mikrovilli). Die Fläche muss so groß sein, um alle Nährstoffe aus der Nahrung aufzunehmen. Zugleich bergen die enorm große Kontaktfläche zum Darmlumen und die Aggressivität des Darminhalts (Verdauungsenzyme, pH-Wert, Mikroben) Risiken, die durch physikalische, chemische und physiologische Schutzmaßnahmen minimiert werden.  

Das einschichtige Darmepithel stellt eine physikalische Barriere dar. Seine Zellen sind seitlich durch sog. tight junctions eng miteinander verknüpft, sodass bei gesunden Menschen keine Pathogene und keine größeren Moleküle unkontrolliert ins Gewebe eindringen können. Zum Lumen hin sind die Epithelzellen durch einen 10 bis 500 Nanometer dünnen Glycocalyx (eine Schutzschicht aus sehr stabilen langkettigen Kohlenhydraten) und durch eine zweischichtige Schleimschicht abgeschirmt.

In die innere, sehr zähe Schleimschicht können nur wenige Bakterien eindringen; außer der Zähigkeit der eng verketteten Schleimmoleküle sorgen auch bakterizide Substanzen für die Integrität dieser Schutzzone. In der äußeren, weniger zähen Schleimschicht leben dagegen recht viele Bakterien, die von unserer Nahrung profitieren und oftmals auch zu unserer Nährstoffversorgung beitragen. Zusammen sind die beiden Schichten beim Menschen 30 bis 300 Mikrometer dick, wobei die Dicke vom Magen zum Rektum zunimmt.