Ein Protein besteht aus aneinandergereihten Aminosäuren. Die Aminosäuresequenz legt die dreidimensionale Gestalt des Proteins fest. B-Zell-Rezeptoren erkennen – wie freie Antikörper – die räumliche Gestalt eines kleinen Teils eines solchen Antigens (links). T-Zell-Rezeptoren erkennen dagegen kurze Aminosäure-Sequenzen, die ihnen präsentiert werden (rechts).
Sie dürfen diese Zeichnung gerne in Folien etc. übernehmen, sofern Sie die Quelle angeben: Dr. Andrea Kamphuis, https://autoimmunbuch.de
Der B-Zell-Rezeptorkomplex besteht aus einem Antikörper (siehe Abb. 139), der mit den Enden seiner schweren Ketten in der Zellmembran verankert ist, und dem zweiteiligen Immunglobulin CD79. Dessen Enden ragen in das Zellinnere hinein und enthalten kurze Aminosäuresequenzen namens immunoreceptor tyrosine-based activation motif (ITAM). Sobald die variablen Enden des Antikörpers einen passenden Liganden binden, wird die Aminosäure Tyrosin in den beiden ITAM-Sequenzen phosphoryliert, sodass weitere Proteine an sie andocken können und dann die B-Zelle aktivieren.
Sie dürfen diese Zeichnung gerne in Folien etc. übernehmen, sofern Sie die Quelle angeben: Dr. Andrea Kamphuis, https://autoimmunbuch.de
Crosslinking als Kontrollmechanismus:
Oben: Haben bereits Antikörper (hier IgG) an ein Antigen gebunden, spricht man von einem Immunkomplex.
Mitte: Wenn ein B-Zell-Rezeptor an ein Antigen bindet, das noch keine Antikörper trägt, bleibt der benachbarte Antikörper-Rezeptor (hier FcγR) leer. Das ist für die B-Zelle ein Alarmzeichen: Sie produziert Antikörper gegen das Antigen.
Unten: Bindet dagegen der Fcγ-Rezeptor neben dem B-Zell-Rezeptor das konstante Ende eines IgG-Antikörpers, heißt das, dass die Abwehr bereits effektiv gegen dieses Antigen vorgeht. Daher hemmt das Signal des Fcγ-Rezeptors die Antikörper-Produktion.
Sie dürfen diese Zeichnung gerne in Folien etc. übernehmen, sofern Sie die Quelle angeben: Dr. Andrea Kamphuis, https://autoimmunbuch.de
Ganz oben: Aus vier Lokomotiven, drei Personenwagen und drei Güterwagen lassen sich 4*3*3 = 36 unterschiedliche Züge zusammenstellen, in denen jedes der drei Elemente einmal vorkommt.
Darunter: Einer der 36 Zugtypen. Wären die Elemente fest verbunden, bräuchte man gut zehnmal so viel Stellplatz, um alle 36 Typen anzubieten.
Die enorme Vielfalt an Lymphozyten, die mit ihren Rezeptoren und Antikörpern alle möglichen Antigene spezifisch erkennen, kommt ähnlich zustande: durch somatische Rekombination. Antikörper bestehen zum Beispiel aus zwei unterschiedlichen Bausteinen, den schweren und leichten Ketten. Schwere Ketten sind aus je einer V-, D- und J-Region zusammengesetzt. Auf unserem Chromosom 14 liegen hintereinander 40 unterschiedliche V-Elementen, 25 D-Elemente und 6 J-Elemente. In jeder B-Zelle, die im Knochenmark entsteht, findet eine Rekombination statt, bei der die Elemente zufällig ausgesucht und zusammengeschnitten werden. So entstehen aus relativ wenig Erbgut 40*25*6 = 6000 unterschiedliche schwere Ketten. Von den leichten Ketten gibt es 320 Varianten. Durch zufällige Paarung je einer schweren und einer leichten Kette kommen 6000*320, also knapp zwei Millionen unterschiedliche Kombinationen zustande.
Außerdem werden beim Zusammenschneiden der Genelemente einzelne Basen zusätzlich eingebaut oder weggelassen (somatische Hypermutation). Dadurch erhöht sich die Antikörper-Vielfalt theoretisch auf etwa 10 Billionen (1013). Bei den T-Zell-Rezeptoren sorgen diese beiden Mechanismen – somatische Rekombination und Hypermutation – sogar für ein noch breiteres Spektrum.
Sie dürfen diese Zeichnung gerne in Folien etc. übernehmen, sofern Sie die Quelle angeben: Dr. Andrea Kamphuis, https://autoimmunbuch.de
Immunreaktionen, die viel Energie kosten und auch den eigenen Körper schädigen können, sollten beendet werden, sobald sie nicht mehr nötig sind. Um das zu erfahren, setzen B-Zellen Rezeptoren ein, die an das konstante Ende von Antikörpern andocken:
Oben: Bindet ein frei im Gewebe oder Blut umhertreibendes Antigen an einen antigenspezifischen B-Zell-Rezeptor, so löst dieser in der B-Zelle eine Signalkette aus, die zur Produktion von Antikörpern führt. Denn freie Antigene deuten auf eine Gefahr hin, die bekämpft werden muss.
Unten: Bindet gleichzeitig ein benachbarter Fc-Rezeptor (hier FcγR, ein Rezeptor für Gamma-Immunglobulin) an das konstante Ende eines Antikörpers, so kann die B-Zelle davon ausgehen, dass das Antigen bereits von Antikörpern erkannt und zu einem Immunkomplex gebunden wurde – dass die Gefahr also bereits gebannt ist. Der Fc-Rezeptor stoppt daher die Signalkette; die B-Zelle produziert keine weiteren Antikörper.
Die doppelte Bindung von Immunkomplexen durch B-Zell-Rezeptoren und Fc-Rezeptoren nennt man Crosslinking (Vernetzung).
Noch eine nachgeholte Simpel-Skizze für den bereits geschriebenen Teil des Buches:
Proteine und andere Antigene bestehen zwar aus Kettenmolekülen, haben aber auch eine charakteristische dreidimensionale Gestalt (Brezel).
Immunglobuline, also B-Zell-Rezeptoren und Antikörper, erkennen ihr spezifisches Antigen-Epitop an seiner dreidimensionalen Struktur (Brezel-Ausschnitt links).
Bei der Antigenbindung durch T-Zell-Rezeptoren kommt es dagegen nur auf die Aminosäuresequenz eines kurzen, linearen Antigenabschnitts an (Buchstabenfolge rechts).
In den Follikeln des sekundären und tertiären Lymphgewebes kommt es nicht nur zum Immunglobulin-Klassenwechsel, den ich im letzten Beitrag skizziert habe, sondern auch zur Affinitätsreifung durch somatische Hypermutation und anschließende Selektion auf verbesserte Antigen-Bindungsstärke:
Im Uhrzeigersinn, bei 4 Uhr beginnend:
A Eine B-Zelle, die ein Antigen aufgenommen hat, präsentiert ihren Fund einer T-Helferzelle und wird vollends aktiviert, sofern der T-Zell-Rezeptor das Antigen erkennt. Sie erhält von der T-Helferzelle die Lizenz, in das Keimzentrum des Follikels einzutreten.
B Im Keimzentrum des Follikels vermehrt sich die B-Zelle stark durch Teilung. Währenddessen verändert das Enzym AID in dem Gen, das die antigenspezifische Bindungsstelle des Immunglobulins codiert, nach dem Zufallsprinzip einzelne Basen (A, T, C, G). Diesen Vorgang nennt man somatische Hypermutation.
C Die B-Zellen treten aus der dunklen Zone des Keimzentrums in die helle Zone über, wo sie von dendritischen Zellen (DC) erwartet werden und nach der Mutation eine Selektion durchlaufen.
D Die dendritischen Zellen präsentieren ihnen das Antigen, um die Bindungsstärke des mutierten B-Zell-Rezeptors zu prüfen.
E Hat die Mutation die Bindung der Immunglobuline an das Antigen geschwächt, stirbt die B-Zelle durch Apoptose kontrolliert ab.
F Hat die Mutation die spezifische Bindung an das Antigen gestärkt, so führt die B-Zelle dieses Antigen nun auf ihrem MHC-Klasse-II-Komplex einer follikulären T-Helferzelle vor, die es mit ihrem spezifischen T-Zell-Rezeptor erkennt. Durch diesen Kontakt wird auch der Klassenwechsel bei den Immunglobulinen ausgelöst, sodass die B-Zelle nun kein IgM mehr herstellt, sondern IgG, IgE oder IgA – je nachdem, welchen Botenstoff die T-Helferzelle ausschüttet.
Je nach Bedarf und dem Ergebnis dieser weiteren Prüfung schlägt die B-Zelle danach einen von vier Wegen ein:
G Die B-Zelle ist unbrauchbar, weil sie der T-Zelle ihr Antigen nicht effizient präsentiert, und stirbt durch Apoptose.
H Die B-Zelle ist zur humoralen Abwehr geeignet, verlässt das Keimzentrum und entwickelt sich zur Plasmazelle weiter, die massenhaft Antikörper erzeugt.
I Einige B-Zellen reifen stattdessen zu Gedächtniszellen heran, die mit ihrem Wissen um die aktuelle Infektion dafür sorgen, dass das Immunsystem auf ein späteres erneutes Auftreten desselben Antigens schneller und stärker reagieren kann.
J Einige besonders schlagkräftige B-Zellen erhalten die Order, erneut in das Keimzentrum einzutreten, um sich zu vermehren und durch Mutation und Selektion weiter zu verbessern. So steigert der Organismus die Affinität der Immunglobuline zu einem bestimmten Antigen mit der Zeit. Diesen Vorgang nennt man Affinitätsreifung.
Nach und nach arbeite ich die Liste der fehlenden Zeichnungen für die ersten beiden Buchteile ab. Heute sind die Rezeptoren der erworbenen Immunität an der Reihe.
BCR= B-Zell-Rezeptor, Ig = Immunglobulin, Fc = konstantes Fragment
TCR = T-Zell-Rezeptor, CD3 = Korezeptor des T-Zell-Rezeptors
ITAM = immunoreceptor tyrosine-based activation motif, zuständig für die Signalweiterleitung