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Selektion durch Pest-Epidemien hat Autoimmun-Risikoallele gefördert

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Schwarzweißzeichnung eines Pestarztes #NaNoWriMo22, Tag 4

Der Zusammenhang an sich ist nicht neu, ich habe bereits 2014 etwas darüber geschrieben. Aber damals waren die Indizien für die Hypothese, dass einige Risikogenvarianten für Autoimmunerkrankungen heute relativ weit verbreitet sind, weil sie in der Vergangenheit einen gewissen Schutz vor verheerenden Epidemien boten, überwiegend noch sehr indirekt. Die Datenbasis ist inzwischen viel besser. Frisch erschienen ist eine Arbeit, in der DNA aus zahlreichen Skeletten aus London und aus Dänemark analysiert wurde, die aus der Zeit kurz vor, während oder nach der großen  europäischen Pestepidemie im 14. Jahrhundert stammen.

Das Team hat vier Genvarianten identifiziert, die mit hoher Wahrscheinlichkeit durch die Pest positiv selektiert wurden: Bei den damals gestorbenen 30-50 Prozent der Bevölkerung waren diese Varianten offenbar unterrepräsentiert, bei den Überlebenden und ihren Nachfahren dagegen viel häufiger. Keine der Varianten hat die Aminosäuresequenz eines Proteins verändert; alle dürften sich stattdessen auf die Stärke der Expression der Gene in bestimmten Zelltypen ausgewirkt haben – vor allem in Makrophagen, die bei einer Infektion Bakterien wie den Pest-Erreger Yersinia pestis „auffressen“ (Phagozytose), um dann den T-Zellen Bakterien-Bruchstücke zu präsentieren und so die spezifische Abwehr zu starten.

Am stärksten war die Pest-Selektions-Signatur beim Gen ERAP2, das die Fähigkeit der Makrophagen beeinflusst, die Vermehrung von Pestbakterien zu unterdrücken. Zugleich dämpft die positiv selektierte Genvariante die Ausschüttung von entzündungsfördernden Zytokinen, sodass das Gewebe rings um die Makrophagen im Falle einer Infektion nicht so stark geschädigt wird.

Die andere Seite der Medaille: Diese während Pestwellen nützliche, ja lebenswichtige Genvariante erhöht das Risiko, an Morbus Crohn zu erkranken. Eine weitere Pestschutz-Immungenvariante an einem anderen Ort in unserem Genom geht mit einem erhöhten Risiko einher, Rheuma oder Lupus zu bekommen. Salopp gesagt: Der Nachteil, mit einer gewissen Wahrscheinlichkeit eine schleichend voranschreitende Autoimmunerkrankung zu bekommen, ist an einen massiven Vorteil gekoppelt, die Pest zu überleben. Wir zahlen den Preis dafür, dass unserer Vorfahren nicht auf einem jener Pestfriedhöfe liegen, auf denen das Forschungsteam einen Teil seiner DNA-Proben gesucht hat.

(Einen kurzen Bericht über die Fachpublikation findet ihr bei The Scientist.)

Jack/Du Pasquier: Evolutionary Concepts in Immunology, Teil 4: der Rest

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Methicillin-resistenter Stamm des Bakteriums Staphylococcus aureus

Teil 1 – Teil 2 – Teil 3

Notizen/Exzerpte

Kapitel 5: Die andere Seite des Wettrüstens

Strategien der Pathogene: per Mutation und Selektion die Abwehr der Wirte ausschalten, also den Rezeptoren entwischen, den Signalweg stören oder dem terminalen Effektor entkommen. Oft kann Pathogen seine Fitness durch Mäßigung der Virulenz erhöhen, damit es länger in einem Wirt bleiben kann. Bsp.: Myxomatose in australischen Kaninchen. Ursprünglich tötete eingeführtes Virus 99,5% der Kaninchen, im Mittel in 11 Tagen. Durchgesetzt hat sich Mutante, die zu 90% tötet und dafür im Mittel 23 Tage braucht. Bsp. für Kompromiss: Wasserfloh Daphia magna und im Verdauungstrakt lebendes pathogenes Bakterium Pasteuria ramosa: Polymorphe Resistenzallele und polymorphe Virulenzallele -> dynamisches Gleichgewicht = negativ häufigkeitsabhängige Selektion; kein Bakterienstamm kann alle Wasserflöhe in einer Population befallen, kein Wasserfloh ist gegen alle Stämme resistent. Bsp. für trojanische Pferde/Zombies, um Hauptwirte zu infizieren: Toxoplasma gondii manipuliert Mäuseverhalten, um in Katzen zu gelangen; auch viele Bsp. im Insektenreich (parasitoide Wespen machen mit Viren-Hilfe Raupen zu Wächter-Zombies …). Bsp. Amöben, domestiziertes Mavirus und Mimivirus: s. Teil 1.

Strategien gg. angeborene Abwehr: 1. unsichtbar machen für Rezeptoren, z. B. durch Polysaccharidkapsel. Verlust der Kapsel beseitigt oder reduziert Pathogenität. Kapsel schränkt aber auch Virulenzmechanismen durch ggs. Abschirmung ein. Yersinia pestis verursacht Beulen- und Lungenpest mit sehr unterschiedlichem R0, hat zahlreiche Virulenzfaktoren, darunter strukturell verändertes Lipid-A in LPS durch temperaturabhängige Acyltransferase: Flöhe 26 °C -> normal -> Hexa-Acyl-Lipid A; Menschen 37 °C -> Enzym inaktiv -> Tetra-Acyl-Lipid-A, das TLR-4 nicht aktiviert -> Zeitgewinn. Auch Helicobacter pylori beherrscht den Trick, Hexa- in Tetra-A. umzuwandeln. 2. Praktisch alle Signalwege von Rezeptoren zu Effektoren wurden von irgendeinem Pathogen gehackt. 3. Effektoren ausschalten: z. B. Phagozytose: Listeria monocytogenes löst Endosom-Membran und flieht ins Cytosol, Salmonella manipuliert mit Mediatoren Zellskelett (MT) und repliziert in Endosomen; ist dort vor Lysosomen und Cytosol-Rezeptoren geschützt. Zellen versuchen die Bakterien auszuhungern, Salmonellen scheiden Siderophoren aus, um dennoch an divalente Metallionen heranzukommen.

Strategien gg. adaptive Abwehr: HIV, HCMV (Humanes Cytomegalovirus), Mycobacterium tuberculosis oder Trypanosoma brucei entkommen ihr durch 1. brute force, 2. Totstellen oder 3. ständige Veränderung. 1. HIV vernichtet direkt die aktivierten CD4+-T-Zellen, HCMV reduziert Wirksamkeit der CD8+-T-Killerzellen. NK-Zellen als Backup aus dr angeborenen Abwehr, Missing self – aber HCMV exprimiert auf Oberfläche infizierter Zellen Moleküle, die MHC-Klasse-I-Molekülen sehr ähnlich sehen – usw. usf. 2. Latente Infektionen, ebenfalls bei HIV und HCMV. Tuberkulose: größter bakterieller Killer der Menschheit; etwa 90% der Infizierten bleiben symptomfrei. Makrophagen können die Bakterien nicht vertilgen, kapseln sie zusammen mit T-Zellen in Granulomen aus Bindegewebe ein. In deren Mitte gibt es praktisch keinen Sauerstoff, fast nur tote Zellen. M. tuberculosis kann in äußerst feindseliger Umwelt „schlafend“ überleben; ein paar aktive Bakterien verlassen als Scouts die Granulome. Sobald Wirt z. B. durch HIV-Infektion geschwächt ist, erwachen sie.  3. HIV: Hypermutation während reverser Transkription. Schlafkrankheit: Trypanosomen von Tsetsefliegen übertragen, sind im Blut von variablen Oberflächen-Glycoproteinen (VSG) bedeckt. Immunsystem sieht nur Spitzen dieser Fäden, die schlechtes Ziel sind. Die VSG werden im Fließbandverfahren so schnell von vorne nach hinten transportiert und am Flagellum recycelt, dass jedes Molekül, das von einem angeborenen Rezeptor erkannt wurde, nach spätestens 120 Sekunden verschwunden ist. Zwar sind VSG hervorragende Antigene, sodass sie viele Antikörper hervorrufen, aber ein paar Bakterien entkommen aufgrund ihrer Variabilität und breiten sich dann aus. Trypanosomen haben 2000 VSG-Gene, die durch Genkonversion zu einer riesigen Vielfalt gemixt werden.

Kapitel 6: Nachwort

Bei Infektionen und Abwehr geht es ums Überleben, da zählt nicht die eleganteste Lösung, sondern alles, was funktioniert. Ständig werden alte Gene ausgeborgt und durch Mutation zurechtgebogen oder durch Exon-Shuffling neu zusammengewürfelt; permanente Umwälzung.

 

Selektionsdruck durch Seuchen

2 Antworten

Pestarzt_650_gespiegeltFür die meisten Betroffenen nur ein schwacher Trost, aber evolutionsbiologisch faszinierend: Dass Risikogenvarianten für Autoimmunerkrankungen nicht längst „weggemendelt“ wurden, liegt wohl daran, dass sie mit höheren Überlebenschancen bei Infektionserkrankungen einhergehen.

So deutet einiges darauf hin, dass manche afrikanische und asiatische Ethnien eine stärkere genetische Neigung zu Lupus (SLE) haben als beispielsweise Europäer, weil eine Variante in einem Gen für einen Rezeptor für das konstante Ende von Antikörpern das Risiko verringert, an Malaria zu sterben – um den Preis eines höheren Lupus-Risikos (Clatworthy et al. 2007).

Eine ähnliche positive Selektion hat wohl der Cholera-Erreger Vibrio cholerae im bengalischen Gangesdelta ausgeübt: Viele Bengalen tragen genetische Varianten in sich, die einerseits die Schlagkraft des angeborenen Arms ihres Immunsystems gegen Cholera, andererseits aber auch die Neigung zu Colitis ulcerosa erhöhen (Karlsson et al. 2013).

Selektionsdruck_Malaria_Pest_Cholera_Roma_650

In Europa schließlich dürften die Pestepidemien des Mittelalters und der frühen Neuzeit einen starken Selektionsdruck auf unser Immunsystem ausgeübt haben. Das wird beim Vergleich der Immunsystem-Gene von „alteingesessenen“ Rumänen, rumänischen Roma und Nordwestindern deutlich.

Die Vorfahren der Roma sind zwischen 900 und 1100 n. Chr. aus dem Nordwesten Indiens nach Europa eingewandert (weiße Punkte und Pfeil in der Karte). Seither sind sie in Rumänien im Großen und Ganzen ähnlichen Umweltbedingungen und damit auch einem ähnlichen Selektionsdruck durch Infektionen ausgesetzt wie die übrige Bevölkerung Rumäniens (schwarzer Punkt in der Karte). Sie haben sich aber genetisch kaum vermischt.

Laayouni et al. (2014) haben mehrere Gene für sogenannte toll-like receptors aufgespürt, die in diesen beiden europäischen Populationen in den letzten Jahrhunderten eine konvergente Entwicklung durchlaufen haben: TLR1, TLR6 und TLR10. Kleine Varianten in diesen Genen verändern die Zytokin-Ausschüttung, die durch das Bakterium Yersinia pestis ausgelöst wird. Bei den Nordwestindern, die den Roma genetisch ansonsten noch recht nahe stehen, finden sich diese Varianten nicht – ebenso wenig wie bei den Yoruba in Afrika oder bei den Han-Chinesen.

Unter einem positiven Selektionsdruck stand bei den Rumänen und den Roma offenbar auch eine Variante des Gens ADAMTS12, die das Risiko erhöht, an rheumatoider Arthritis zu erkranken. Etliche TLR-Varianten erhöhen ebenfalls die Neigung zu Autoimmunstörungen oder chronischen Entzündungen.