Schlagwort-Archive: rheumatoide Arthritis

Cartoon eines Mitochondriums als Fabrik, die vor allem Energieträger erzeugt

Die Rolle der Mitochondrien in systemischen Autoimmunerkrankungen

Mein Text über T-Zellen mit Stoffwechselproblemen ist gut sieben Jahre alt. Höchste Zeit für ein Update: Welche Rolle spielt der Zellstoffwechsel bei der Entstehung und der Bekämpfung von systemischen Autoimmunerkrankungen wie Rheuma oder Lupus (SLE)? Was geschieht mit den Zellen und Regelkreisläufen des Immunsystems, wenn unsere Mitochodrien nicht so funktionieren, wie sie es sollten? Der aktuellen Kenntnisstand dazu ist in einem Review nachzulesen (Open Access):

Blanco LP, Kaplan MJ (2023): Metabolic alterations of the immune system in the pathogenesis of autoimmune diseases. PLoS Biol 21(4): e3002084. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3002084

Der Artikel enthält ein Glossar mit den wichtigsten Grundbegriffen und einige mittelprächtige Abbildungen. Viele Aussagen sind – wie so oft in narrativen Reviews – recht vage, nach dem Schema: X könnte Y bewirken. Und man verliert sich leicht in den zahlreichen Details der dargestellten Signalketten und Stoffwechselwege, die ich im Folgenden weglasse.

Bevor ich die Arbeit zusammenfasse: ein Wort zur sogenannten Mitochondrien-Medizin. Ich reagiere etwas allergisch auf den Ausdruck, da mir dieser alternativmedizinische Ansatz arg esoterisch erscheint, wie ein Glaubenssystem, dessen Anhänger ab und zu auch mich zu bekehren versucht haben oder in mir eine Verbündete zu sehen meinten. Insofern passt es, dass dieser Text nach dem über die Just-so-Stories erscheint: Die Hypothese, auf der Mitochondrien-Medizin fußt, klingt furchtbar einleuchtend, aber das Ganze ist nicht gerade evidenzbasiert. Dysfunktionale Mitochondrien sind tatsächlich an (zumindest einigen) Autoimmunerkrankungen beteiligt. Aber die Zusammenhänge sind komplex und vermutlich nicht bei allen Autoimmunerkrankungen gleich, und die entsprechenden Therapieansätze sind so unausgereift, dass gegenüber schlichten Ernährungsregeln oder anderen Formen der Selbsttherapie zur Mitochondrien-„Heilung“ vorerst gehörige Skepsis angebracht ist. Jetzt aber zu Blanco und Kaplan:

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Eine Impfung gegen Rheuma?

Eine kurze Literaturnotiz, die zudem nur auf dem Abstract eines Fachartikels beruht, da ich an den Volltext nicht herankomme:

Vilma Urbonaviciute et al. (2023): Therapy targeting antigen-specific T cells by a peptide-based tolerizing vaccine against autoimmune arthritis. In: PNAS, 12. Juni 2023, 120 (25) e2218668120

Bisherige Therapien bei Autoimmunerkrankungen bekämpfen meist recht unspezifisch die Entzündungen oder einzelne Symptome wie Schmerzen, oder man versucht das Immunsystem komplett „zurückzusetzen“, also z. B. alle B-Zellen (und damit auch die autoreaktiven B-Zell-Klone) zu eliminieren. All das geht mit erheblichen Nebenwirkungen einher.

Nun hat ein Forschungsteam an Mäusen einen spezifischeren und zudem vorbeugenden Ansatz erprobt: Ein MHC-Klasse-II-Protein (also ein „Antigen-Präsentationsteller“, wie man ihn normalerweise auf Makrophagen, Monozyten, dendritischen Zellen oder B-Zellen findet) wurde mit einem galatolysierten Kollagen-Typ-II-Peptid (kurz COL2) beladen. Diese Makromolekül-Kombination wurde Mäusen eines Zuchtstamms injiziert, der zu einer Autoimmun-Arthritis neigt, also einem Tiermodell einer rheumatoiden Arthritis.

Das Konstrukt ist positiv geladen und kann so direkt mit dem passenden antigenspezifischen T-Zell-Rezeptor interagieren, was zur Vermehrung eines bestimmten, sonst seltenen Typs von regulatorischen T-Zellen (Tregs) führt. Diese Tregs unterdrücken spezifisch die Autoimmunreaktionen auf den Collagen-Schnipsel, und zwar so stark, dass die Tiere trotz ihrer Veranlagung keine Arthritis bekommen. Überträgt man die Tregs auf andere Mäuse, so bekommen auch diese keine Autoimmun-Arthritis; damit ist der Beweis erbracht, dass wirklich diese regulatorischen T-Zellen die Toleranz des Immunsystems gegenüber dem körpereigenen Kollagen wiederherstellen.

Die Autor*innen hoffen, dass diese Form der Toleranz-Induktion durch Impfung auch beim Menschen funktioniert und bei Individuen mit entsprechender genetischer Prädisposition den Ausbruch von Rheuma und womöglich auch anderen Autoimmunerkrankungen verhindern kann. Bis dahin ist es aber noch ein langer Weg – wenn es überhaupt klappt und sich als sicher erweist.

Asthma ist mit rheumatoider Arthritis assoziiert

Vor elf Jahren habe ich hier drei Texte zum Verhältnis zwischen Allergien bzw. Asthma und Autoimmunerkrankungen veröffentlicht:

Schließen Autoimmunerkrankungen und Allergien einander aus? Teil 1

Schließen Autoimmunerkrankungen und Allergien einander aus? Teil 2

Schließen Autoimmunerkrankungen und Allergien einander aus? Teil 3

Das durchwachsene Fazit: Einige Autoimmunerkrankungen könnten bei Menschen mit (bestimmten Formen von) Asthma seltener auftreten als bei Menschen ohne Asthma. Andere Studien fanden keine positive oder negative Assoziationen zwischen Asthma oder Allergien auf der einen und verschiedenen Autoimmunerkrankungen auf der anderen Seite.

Die Vorstellung, dass Asthma oder Allergien vor Autoimmunerkrankungen „schützen“, wurde durch das schon damals veraltete Konzept einer einseitigen Dominanz Th1- oder des Th2-Wegs im Immunsystem gefördert, dem zufolge entweder die zelluläre Abwehr (über)aktiv wird oder aber die humorale Abwehr, also die Antikörperproduktuion. Asthma und Allergien wurden mehrheitlich dem Th2-Arm zugeordnet, Autoimmunerkrankungen dem Th1-Arm. Schon 2012 war aber klar, dass Th17-Zellen und regulatorische T-Zellen bei vielen Erkrankungen ebenfalls wichtig sind und dass der Th1- und Th2-Arm einander keineswegs vollständig hemmen: Bei vielen Autoimmunstörungen, die primär durch überaktive T-Effektorzellen (also durch den Th1-Arm) geprägt sind, lassen sich auch hohe Konzentrationen von Autoantikörpern (Th2-Arm) nachweisen – nur ist oft nicht klar, ob sie zum Erkrankungsmechanismus beitragen oder ein reines Epiphänomen darstellen.

Zeit für ein Update! Der Anlass ist eine neue koreanische Studie, in der das Verhältnis von rheumatoider Arthritis (RA), einer von Th1- und Th17-Zellen geprägten Autoimmunerkrankung, zu Asthma bronchiale und anderen chronischen entzündlichen Atemwegserkrankungen untersucht wurde, bei denen Th2-Zellen dominieren:

Kim et al. (2023): Association of rheumatoid arthritis with bronchial asthma and asthma-related comorbidities: A population-based national surveillance study

An der Studie beteiligten sich gut 14.000 Personen über 40 Jahren. Bei ihnen war RA signifikant mit Asthma, allergischer Rhinitis und Sinusitis assoziiert. Die Korrelation war also nicht negativ im Sinne einer Schutzwirkung, sondern positiv: Menschen mit Asthma hatten z. B. mit einer gut doppelt so hohen Wahrscheinlichkeit auch RA wie Menschen ohne Asthma. Das Studiendesign erlaubte zwar keine Aussagen über die Richtung des Zusammenhangs, aber da Asthma und Allergien oft bereits in jungen Jahren auftreten, Rheuma aber erst spät im Leben, liegt es nahe, dass Asthma und Allergien Risikofaktoren für Rheuma sind und nicht umgekehrt. Es gibt auch Längsschnittstudien, die darauf hindeuten.

Neu gegenüber den Untersuchungen, die ich 2012 vorgestellt habe, ist der vorgeschlagene Mechanismus hinter diesem Zusammenhang: Schleimhautentzündungen in den Atemwegen erhöhen die sogenannte Citrullinierung. Bei dieser enzymatischen Reaktion wird die Aminosäure Arginin, die in unseren Proteinen vorkommt, in die ähnliche Aminosäure Citrullin umgewandelt, die der menschliche Körper normalerweise nicht herstellt. Diese kleine Modifikation kann dazu führen, dass ein Protein eine etwas andere Faltungskonfiguration einnimmt und daher dem Immunsystem fremd vorkommt. So kann eine Autoimmunreaktion ausgelöst werden, die sich gegen ein körpereigenes Protein richtet. Das scheint bei seropositivem Rheuma der Fall zu sein – siehe Abbildung 111 und Abbildung 231 aus Band 1 des Autoimmunbuchs sowie meine Zusammenfassungen der Arbeiten von Wegner et al. und Routsias et al. Auch Asthma verstärkt die Citrullinierung, und Asthma-Patient*innen haben mehr Antikörper gegen citrullinierte Proteine im Blut als Menchen ohne Asthma.

Wo ich schon dabei war, habe ich auch noch die Abstracts zweier weiterer Veröffentlichungen ausgewertet:

Charoenngam et al. (2020): Patients with asthma have a higher risk of rheumatoid arthritis: A systematic review and meta-analysis

Eine Metaanalyse von Kohortenstudien zeigt, dass Patient*innen mit Asthma ein etwa um den Faktor 1,4 (signifikant) erhöhtes Risiko haben, an RA zu erkranken. Auch eine Metaanalyse von Fall-Kontroll-Studien zeigt ein etwa um den Faktor 1,3 erhöhtes Risiko.

Williams et al. (2023): The uni-directional association of atopic dermatitis and rheumatoid arthritis: a systematic review and meta-analysis

Atopische Dermatitis oder Neurodermitis ist ein gutes Beispiel für die Unzulänglichkeit des alten Th1-versus-Th2-Paradigmas: Die Erkrankung beginnt mit einer Dominanz von Th2-Helferzellen, die die IgE-Antikörper-Produktion fördern, und geht dann zu einer Th1-Dominanz über.

In dieser Studie ist die Richtung klar: Patient*innen mit Rheuma haben kein signifikant erhöhtes Risiko, auch atopische Dermatitis zu bekommen. Umgekehrt geht eine atopische Dermatitis aber wohl mit einem höheren Risik einher, auch an Rheuma zu erkranken. Bei anderen Formen von Arthritis zeigten sich keine klaren Zusammenhänge.

Da die atopische Dermatitis durch häufige Entzündungen der Haut geprägt ist, könnte auch hier die Citrullinierung eines Proteins in der Haut das Bindeglied zum Rheuma sein. Das ist aber Spekulation meinerseits; es geht nicht aus dem Abstract hervor.

Selektion durch Pest-Epidemien hat Autoimmun-Risikoallele gefördert

Schwarzweißzeichnung eines Pestarztes #NaNoWriMo22, Tag 4

Der Zusammenhang an sich ist nicht neu, ich habe bereits 2014 etwas darüber geschrieben. Aber damals waren die Indizien für die Hypothese, dass einige Risikogenvarianten für Autoimmunerkrankungen heute relativ weit verbreitet sind, weil sie in der Vergangenheit einen gewissen Schutz vor verheerenden Epidemien boten, überwiegend noch sehr indirekt. Die Datenbasis ist inzwischen viel besser. Frisch erschienen ist eine Arbeit, in der DNA aus zahlreichen Skeletten aus London und aus Dänemark analysiert wurde, die aus der Zeit kurz vor, während oder nach der großen  europäischen Pestepidemie im 14. Jahrhundert stammen.

Das Team hat vier Genvarianten identifiziert, die mit hoher Wahrscheinlichkeit durch die Pest positiv selektiert wurden: Bei den damals gestorbenen 30-50 Prozent der Bevölkerung waren diese Varianten offenbar unterrepräsentiert, bei den Überlebenden und ihren Nachfahren dagegen viel häufiger. Keine der Varianten hat die Aminosäuresequenz eines Proteins verändert; alle dürften sich stattdessen auf die Stärke der Expression der Gene in bestimmten Zelltypen ausgewirkt haben – vor allem in Makrophagen, die bei einer Infektion Bakterien wie den Pest-Erreger Yersinia pestis „auffressen“ (Phagozytose), um dann den T-Zellen Bakterien-Bruchstücke zu präsentieren und so die spezifische Abwehr zu starten.

Am stärksten war die Pest-Selektions-Signatur beim Gen ERAP2, das die Fähigkeit der Makrophagen beeinflusst, die Vermehrung von Pestbakterien zu unterdrücken. Zugleich dämpft die positiv selektierte Genvariante die Ausschüttung von entzündungsfördernden Zytokinen, sodass das Gewebe rings um die Makrophagen im Falle einer Infektion nicht so stark geschädigt wird.

Die andere Seite der Medaille: Diese während Pestwellen nützliche, ja lebenswichtige Genvariante erhöht das Risiko, an Morbus Crohn zu erkranken. Eine weitere Pestschutz-Immungenvariante an einem anderen Ort in unserem Genom geht mit einem erhöhten Risiko einher, Rheuma oder Lupus zu bekommen. Salopp gesagt: Der Nachteil, mit einer gewissen Wahrscheinlichkeit eine schleichend voranschreitende Autoimmunerkrankung zu bekommen, ist an einen massiven Vorteil gekoppelt, die Pest zu überleben. Wir zahlen den Preis dafür, dass unserer Vorfahren nicht auf einem jener Pestfriedhöfe liegen, auf denen das Forschungsteam einen Teil seiner DNA-Proben gesucht hat.

(Einen kurzen Bericht über die Fachpublikation findet ihr bei The Scientist.)

Abb. 241: Infektionen und Autoimmunerkrankungen

Viele Autoimmunerkrankungen wurden mit Infektionen in Verbindung gebracht, die zum Teil ganz andere Organe oder Körperregionen (hier links) betreffen.

Oben: Multiple Sklerose schädigt Nervenzellen und soll mit dem Epstein-Barr-Virus assoziiert sein, das ausgerechnet B-Zellen, also Akteure des Immunsystems befällt. Das Guillain-Barré-Sydrom, bei dem ebenfalls die Nerven angegriffen werden, soll durch einen Befall mit dem korkenzieherförmigen Bakterium Campylobacter jejuni ausgelöst werden können.

Mitte: Rheumatoide Arthritis greift unsere Gelenke an und wurde unter anderem mit dem Bakterium Proteus mirabilis in Verbindung gebracht, das (meist unbemerkt) den Harntrakt infiziert.

Unten: Bei Menschen mit der Schilddrüsenerkrankung Morbus Basedow wurde der Magenkeim Helicobacter pylori überdurchschnittlich häufig nachgewiesen.

Sie dürfen diese Zeichnung gerne in Folien etc. übernehmen, sofern Sie die Quelle angeben: Dr. Andrea Kamphuis, https://autoimmunbuch.de

Abb. 231: Citrulliniertes Kollagen bei Rheuma

Bei einer rheumatoiden Arthritis greift das Immunsystem unter anderem die Kollagenfasern in den Gelenken an. Das Protein Kollagen II enthält die Aminosäure Arginin, die von Enzymen zu Citrullin umgebaut werden kann. Da Citrullin normalerweise nicht in unseren Proteinen vorkommt und citrulliniertes Kollagen etwas anders als sonst zusammengefaltet ist, schlagen T-Helferzellen wegen des »fremden« Antigens Alarm. Daraufhin werden Antikörper gegen citrullinierte Proteine (anti citrullinated peptide/protein antibodies, kurz ACPA) produziert.

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Abb. 230: Interleukin-6 quält Rheumatiker am Vormittag

Bei einer rheumatoiden Arthritis fällt die Interleukin-6-Produktion gegen Ende der Nacht nicht ab, sondern sie steigt noch einmal stark an – und bleibt den ganzen Vormittag erhöht. In dieser Zeit sind die Entzündungssymptome besonders ausgeprägt.

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Abb. 50: Rheumatoide Arthritis – ein Mitbringsel aus der Neuen Welt?

Mit der Santa Maria und den übrigen Schiffen Kolumbus‘ kamen neue Krankheitserreger und Allergene nach Europa – darunter vielleicht der immer noch unbekannte Auslöser der rheumatoiden Arthritis.

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Abb. 14: Das Spektrum der Autoimmun- und autoinflammatorischen Erkrankungen

Das Spektrum der Autoimmunerkrankungen und autoinflammatorischen Erkrankungen mit einigen Beispielen. Oft werden auch Krankheiten im Mittelfeld als Autoimmunerkrankungen aufgefasst, obwohl sie nicht alle Witebsky-Rose-Kriterien erfüllen.

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