Hashimoto-Thyreoiditis und Morbus Basedow: neue Risikogenorte identifiziert

(Public domain, Wikimedia Commons)

Jason D. Cooper et al.: Seven newly identified loci for autoimmune thyroid disease.  Hum. Mol. Genet. 2012, doi: 10.1093/hmg/dds357 (Accepted manuscript, Open Access)

Zusammenfassung noch nicht allgemein verständlich aufbereitet

Abstract: Der ImmunoChip ist ein von zwölf Autoimmunforschergruppen und dem Wellcome Trust entwickelter Chip für die schnelle Durchmusterung von DNA-Proben auf 186 mit zwölf Autoimmunerkrankungen assoziierte SNPs (Einzelnukleotidpolymorphismen) und weitere von den Forschergruppen benannte „Kandidaten“ für Genorte, die mit den Erkrankungen assoziiert sein könnten. Hier wurden mit dem Chip 103.875 relativ häufige SNPs (Allelfrequenz mindestens 5 Prozent) aus 2285 Morbus-Basedow-Patienten, 462 Hashimoto-Patienten und 9364 Kontrollpersonen durchgetestet. Dabei wurden sieben neue Risiko-Genorte aufgespürt, von denen fünf auch mit anderen Autoimmunerkrankungen assoziiert sind.  

Einführung: Inzidenzen: Morbus Basedow bei Frauen 80/100.000/Jahr, bei Männern 8/100.000/Jahr; Hashimoto-Thyreoiditis bei Frauen 350/100.000/Jahr, bei Männern 8/100.000/Jahr. Sichere Assoziationen beider Erkrankungen mit vier Regionen auf den Chromosomen 1, 2, 6 und 14, die etwas mit der Antigen-Präsentation bzw. dem T-Zell-Rezeptor-Signalweg zu tun haben. Außerdem immer mehr Belege für Risikoloci in FCRL3/1q23.1, SCGB3A2/5q32 und IL2RA/10p15.1. In der chinesischen Han-Population wurden außerdem kürzlich zwei neue Loci bei 4p14 und RNASET2-FGFR1OP-CCR6/6q27 identifiziert.

Ergebnisse: Loci im HLA (=MHC) wurden aus der Analyse ausgeschlossen, um die Zahl der für aussagekräftige Ergebnisse nötigen Tests handhabbar zu halten. Positive Kontrolle des Verfahrens und des Chips: Die bekannten Risikoloci für Schilddrüsenautoimmunerkrankungen, PTPN22, CTLA4, IL2RA und TSHR, waren in den Proben aus den Patienten viel stärker vertreten als in den Kontrollproben. Außerdem weiterer Hinweis auf die Assoziation mit FCRL3 und auf das Vorkommen des Locus RNASET2-FGFR1OP-CCR6/6q27 auch bei Europäern.

Von den sieben neu entdeckten Risikogenorten sind fünf bereits sicher mit mindestens einer anderen AIE in Verbindung gebracht worden. Die drei SNPs mit den stärksten Assoziationen mit den Schilddrüsen-AIE liegen in den Genen MMEL1/1p36.32, LPP/3q28 und BACH2/6q15. Von diesen hat nur BACH2 eine bekannte Autoimmun-Funktion, nämlich als Regulator von antiviralen Reaktionen in menschlichen Zellen, die durch virale Nukleinsäuren ausgelöst werden. Die beiden übrigen neuen Risikogenorte für Schilddrüsen-AIE sind unbestätigte Risikogenorte für Typ-1-Diabetes (T1D) und Multiple Sklerose (MS). Die Assoziation mit dem Locus TSHR/14q31.1 unterschied sich signifikant zwischen Hashimoto-Thyreoiditis und Morbus Basedow, was kein Wunder ist, da TSHR das primäre Autoantigen bei Morbus Basedow ist.

Überlappung zwischen Schidldrüsen-AIE und den übrigen 11 AIE, deren Risikogenorte auf dem Chip vertreten waren: SNPs aus Regionen, die mit rheumatoider Arthritis (RA) assoziiert sind, sind mit deutlich höherer Wahrscheinlichkeit auch mit Schilddrüsen-AIE assoziiert als SNPs außerhalb der RA-Loci. Außerdem gewisse Hinweise auf Überlappung der Schilddrüsen-AIE- und der Typ-1-Diabetes-Loci. SNPs in den bekannten Risikogenorten für Sponylitis ankylosans, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa überlappen dagegen seltener mit den neu entdeckten Schilddrüsen-AIE-Risikogenorte als mit SNPs außerhalb der Schilddrüsen-AIE-Risikogenorte. Das alles muss vorsichtig interpretiert werden, da die Tests bei keiner der Erkrankungen alle bekannten Risikogenorte umfassten.

Es gibt also neue statistische Indizien für eine gemeinsame genetische Architektur von Schilddrüsen-Autoimmunerkrankungen und sowohl rheumatoider Arthritis als auch Typ-1-Diabetes – außerhalb des MHC/HLA, der ja aus der Analyse ausgeschlossen war. Das passt zu einer neuen Studie, in der 3,5 Prozent der untersuchten Morbus-Basedow- und 2,4 Prozent der Hashimoto-Patienten außerdem RA hatten; T1D trat bei 1,11 Prozent der MB-Patienten und bei 1,01 Prozent der HT-Patienten auf.

Die Genfunktionen an den etablierten und den sieben neuen Schilddrüsen-AIE-Risikogenorten weisen auf die Bedeutung der T-Lymphozyten-Signalwege (PTPN22), der Funktion der regulatorischen T-Zellen (Tregs; CTLA4 und IL2RA), des Lymphozyten-Trafficking (CCR6) und schließlich der antiviralen Immunantwort (BACH2) bei diesen Autoimmunerkrankungen hin. Bei einigen der Risikogenorte muss die Genfunktion noch ermittelt werden; in zwei Regionen sind gar keine proteincodierenden Gene bekannt.

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