Archiv des Autors: Andrea Kamphuis

Abb. 166: Modifizierte Autoantigene können Alarm auslösen

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Oben: Ein Autoantigen lässt T-Zellen normalerweise kalt, wenn es ihnen auf MHC-Klasse-II-Molekülen präsentiert wird: Alle darauf reagierenden T-Zellen sind ja schon im Thymus aussortiert worden.

Unten: Wird ein Autoantigen modifiziert, zum Beispiel durch Nickelatome oder durch eine posttranslationale Modifikation, kann es u. U. an eine seltene MHC-Klasse-II-Variante binden, die sich den T-Zellen aus einem untypischen Winkel darbietet. Dann binden womöglich einige T-Zellen an den Komplex und schlagen Alarm. Das kann der Beginn einer Autoimmunstörung sein.

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Abb. 165: Die Bindungsfläche eines MHC-Moleküls

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Eine etwas weniger schematische Darstellung der Bindung eines T-Zell-Rezeptors an ein Antigen-Peptid und ein MHC-Molekül. Wir blicken aus der Perspektive der T-Zelle auf die Bindungsfläche (das »Präsentationstablett «) des MHC-Moleküls. Die Kontur des präsentierten Peptids ist gepunktet. Vom T-Zell-Rezeptor sind lediglich die sechs Schlaufen zu sehen, mit denen er an den Komplex andockt. Die äußeren vier Schlaufen erkennen vor allem Teile des MHC-Moleküls, die mittleren beiden auch Teile des präsentierten Antigens.

Die Antigenspezifität eines T-Zell-Rezeptors wird vor allem durch die Aminosäuresequenz dieser Schlaufen (α3 und β3) festgelegt. Von den Genen, in denen diese T-Zell-Rezeptorschlaufen codiert sind, gibt es zahlreiche Varianten – wenn auch nicht ganz so viele wie von den Genen, die die Bindungsfläche der MHC-Klasse-II-Moleküle codieren.

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Abb. 164: Professionelle und unprofessionelle Antigenpräsentation

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Neben den professionellen antigenpräsentierenden Zellen (APCs) wie Makrophagen und dendritischen Zellen können während einer Entzündung oder einer Autoimmunerkrankung auch »unprofessionelle« APCs auftreten: Körperzellen, die ebenfalls MHC-Klasse-II-Moleküle herstellen, aber schlechter reguliert werden können als Immunzellen.

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Abb. 163: Proteasomen zerstückeln schadhafte Proteine

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Falsch gefaltete oder nicht mehr benötigte Proteine werden in unseren Zellen von Proteasomen in kleine Stücke zerschnitten, die ins endoplasmatische Retikulum eingeschleust werden und dort an die passenden MHC-Klasse-I-Moleküle binden. In Membranbläschen werden diese Komplexe an die Zelloberfläche verfrachtet, wo zytotoxische T-Zellen (nicht im Bild) das Spektrum der präsentierten Proteinbruchstücke analysieren, um kranke Zellen zu identifizieren und zu beseitigen.

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Abb. 162: Aufbau der MHC-Moleküle

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Die beiden Klassen der MHC- Moleküle sind erkennbar verwandt. Allerdings hat ein MHC-Klasse-I-Molekül nur eine Transmembran-Domäne; das β2-Mikroglobulin ist nicht in der Zellmembran verankert. Die β-Kette eines MHC-Klasse-II-Moleküls hat dagegen eine Transmembran-Domäne und beteiligt sich auch an der variablen Antigenbindungsstelle (Kuhle oben).

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Abb. 161: Die Vererbung von MHC-Haplotypen

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Die meisten MHC-Gene liegen auf unserem Chromosom 6 so eng nebeneinander, dass sie gemeinsam vererbt werden. Die ganze Serie aus MHC-Genvarianten wird als Haplotyp bezeichnet. Jeder Mensch hat zwei Chromosomensätze und damit zwei Haplotypen, je einen auf einem der beiden Chromosomen – hier als zwei Ketten mit je vier unterschiedlichen Perlen (den einzelnen MHC-Genen) dargestellt.

Bei der Fortpflanzung erbt jedes Kind einen väterlichen und einen mütterlichen Haplotyp, was vier gleich wahrscheinliche Kombinationen ergibt. Nur etwa zwei Prozent aller Kinder haben einen veränderten Haplotyp, weil bei der Entstehung der Keimzellen eines Elternteils dessen beide Haplotypen durch Rekombination überkreuzt wurden (Crossing-over, s. Abb. 84 ).

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Abb. 160: Der Unterschied zwischen MHC-Klasse I und II

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Die Grube, in der ein MHC-Klasse-I-Molekül ein Antigen-Bruchstück aufnimmt und präsentiert, ist zu allen Seiten begrenzt. Bei MHC-Klasse-II-Molekülen ist sie an den Enden offen, sodass auch längere Peptide präsentiert werden können, die über die Grube hinausragen wie ein Baguette über ein Tablett. Jeder Mensch verfügt über ein großes, individuelles Repertoire an MHC-Molekülen.

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Abb. 159: Superantigene

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Superantigene lagern sich nicht an die Bindungsstellen von MHC-Molekülen und T-Zell-Rezeptoren an, sondern an deren Außenseiten. Sie können zahlreiche unterschiedliche
T-Zellen zugleich aktivieren, weil sie die Prüfung des Antigens durch die Bindungsstelle des T-Zell-Rezeptors umgehen. Das macht sie gefährlich.

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Abb. 158: Korezeptoren wie CD4 stabilisieren die Antigen-Bindung

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Oben: Eine Bindung zwischen einem T-Zell-Rezeptor (oben) und einem Komplex aus MHC-Molekül und Antigen-Peptid (unten) alleine ist instabil.

Unten: Korezeptoren wie CD4, die seitlich an das MHC-Molekül binden, stabilisieren die Bindung.

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Abb. 157: Der T-Zell-Rezeptorkomplex

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Der T-Zell-Rezeptorkomplex besteht aus vier Proteinen. Genau wie beim B-Zell-Rezeptor sind es die Begleitproteine, die mit ihren ITAM-Sequenzen die innerzelluläre Signalkette starten, sobald die zentrale Einheit mit dem variablen Ende ihrer α- und β-Kette an ein MHC-Molekül bindet, das mit einem passenden Antigen beladen ist.

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