Schlagwort-Archive: Autoimmunreaktion

Abb. 247: Epitope spreading

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Unter epitope spreading versteht man die allmähliche Ausweitung einer spezifischen Abwehrreaktion über das erste erkannte (»dominante«) Epitop eines fremden Antigens hinaus (Schlange, oben). Leider kann sich so auch eine Immunreaktion gegen harmlose Autoantigene (Blindschleiche, unten) ausweiten. Der gestrichelte Pfeil vom oberen zum unteren dominanten Epitop stellt eine Kreuzreaktion dar.

Sie dürfen diese Zeichnung gerne in Folien etc. übernehmen, sofern Sie die Quelle angeben: Dr. Andrea Kamphuis, https://autoimmunbuch.de

Abb. 246: Polyklonale Aktivierung verstärkt Autoimmunstörungen

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Polyklonale Aktivierung hat den Nachteil, dass sie auch Autoimmunreaktionen verstärkt. Denn durch die Präsentation mehrerer Epitope aus demselben körpereigenen Antigen können rasch mehrere autoreaktive Zellklone entstehen.

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Abb. 166: Modifizierte Autoantigene können Alarm auslösen

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Oben: Ein Autoantigen lässt T-Zellen normalerweise kalt, wenn es ihnen auf MHC-Klasse-II-Molekülen präsentiert wird: Alle darauf reagierenden T-Zellen sind ja schon im Thymus aussortiert worden.

Unten: Wird ein Autoantigen modifiziert, zum Beispiel durch Nickelatome oder durch eine posttranslationale Modifikation, kann es u. U. an eine seltene MHC-Klasse-II-Variante binden, die sich den T-Zellen aus einem untypischen Winkel darbietet. Dann binden womöglich einige T-Zellen an den Komplex und schlagen Alarm. Das kann der Beginn einer Autoimmunstörung sein.

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Abb. 15: Henne oder Ei?

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Was kam zuerst: die Autoimmunreaktion, bei der B-Zellen Antikörper gegen Autoantigene wie DNA herstellen, oder die Enzündung, bei der Autoantigene freigesetzt werden? Diese
Henne-Ei-Frage lässt sich bei vielen Erkrankungen noch nicht eindeutig beantworten.

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Polyklonale Aktivierung

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Die heutige Skizze zeigt – nach molekularer Mimikry, Bystander Activation und Epitope Spreading – den letzten der vier wichtigsten molekularen Mechanismen, über die Infektionen zu Autoimmunerkrankungen führen können: die polyklonale Aktivierung. Dabei expandiert nicht nur ein einziger, für ein Antigen spezifischer B- oder T-Zell-Klon, sondern es bilden sich mehrere Lymphozyten-Klone, die jeweils ein anderes Epitop des Antigens erkennen:

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Was im Falle einer Infektion gut ist, weil das Pathogen auf diese Weise rasch von mehreren Seiten attackiert werden kann, kann im Falle eine irrtümlichen Reaktion auf ein Autoantigen leider ebenso zuverlässig zu einer Ausweitung der Abwehr führen – in diesem Fall gegen Epitope aus einer Darmepithelzelle:

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Wie Sialinsäuren und Siglecs Frieden stiften

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Die Zellen von Säugetieren wie dem Menschen sind mit charakteristischen Glykoproteinen und Glykolipiden überzogen, also Kettenmolekülen mit Zuckeranteil sowie Protein- bzw. Lipidanteil, an deren Enden häufig Sialinsäuren sitzen. Diese Derivate der Neuraminsäure dienen den Zellen als Zugehörigkeitsausweise, sogenannte SAMPs (self-associated molecular patterns).

Immunzellen, die ein Gefahrensignal wahrgenommen haben und daher – wie im vorigen Beitrag gezeigt – eine Immunreaktion in Gang setzen, stoppen diese Reaktion, wenn sie zusätzlich ein SAMP wahrnehmen, das ihnen zeigt, dass sie es mit einer körpereigenen Zelle zu tun haben und nicht mit einem Pathogen. Zur Wahrnehmung der Sialinsäuren dienen ihnen die Siglecs (Sialic acid-binding immunoglobulin-type lectins): Rezeptoren in der Zellmembran.

Ein wichtiger B-Zell-Siglec ist CD22 = Siglec-2. Auf Monozyten, die zur angeborenen Immunität gehören, finden wir dagegen CD33 = Siglec-3. Die meisten Siglecs funktionieren ähnlich: Sobald sie ein SAMP wahrnehmen (die Friedenstaube), rekrutieren und aktivieren sie eine Phosphatase (Enzymmännchen mit schwarzer Fackel), die anderen Signalmolekülen eine Phosphatgruppe abnehmen und sie dadurch inaktivieren können. So wird die Signalkette, die eine Abwehrreaktion der Immunzelle in Gang setzen sollte, rechtzeitig gestoppt (Verkehrspolizist, der den Zugang zum Chromosom blockiert).

Siglecs müssen imstande sein, beschwichtigende SAMPs wie körpereigene Sialinsäuren von Gefahrensignalen wie den Sialinsäuren bestimmter Bakterien zu unterscheiden. Geht das schief, bleiben entweder notwendige Abwehrreaktionen aus, oder es kommt zu einer Autoimmunreaktionen. Dazu später mehr.

Immunschwäche durch Autoimmunreaktion

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Gamma-Interferon, Grafik von Nevit Dilmen, GNU Free Documentation License, Wikimedia

In der vergangenen Woche wurde unter anderem bei Spiegel Online über eine neue Aids-ähnliche Immunschwäche berichtet, die vor allem bei älteren Erwachsenen aus Thailand und Taiwan auftritt und nicht durch HIV-Viren ausgelöst wird, sondern durch Autoantikörper gegen das Zytokin Gamma-Interferon (IFN-γ).

Der Fachartikel ist nicht frei zugänglich, würde mir für mein Buch aber auch nicht weiterhelfen, da die Mechanismen, die zu der Autoimmunreaktion führern, noch völlig unklar sind. Aus dem Abstract geht hervor, dass 88 Prozent der Betroffenen, bei denen – ähnlich wie bei unbehandelten Aids-Patienten – zahlreiche opportunistische Infektionen auftreten, Autoantikörper im Serum haben, die das körpereigene Gamma-Interferon attackieren und ausschalten. Dieser wichtige Botenstoff wird bei bakteriellen Infektionen von Th1-Zellen ausgeschüttet, sobald sie Kontakt mit einer antigenpräsentierenden Zelle hatten (einem Makrophagen, der Bakterien oder Bakterienteile verschlungen hat). Er aktiviert weitere Makrophagen und löst die Herstellung antibakterieller Peptide aus. Durch seinen Ausfall können die Infektionen nicht richtig bekämpft werden.

Aufgrund der ähnlichen Symptome kann die Erkrankung leicht mit Aids oder mit Tuberkulose verwechselt werden. Da sie nicht familiär gehäuft auftritt, ist sie wohl nicht im engeren Sinne erblich. Warum sie aber bisher nur bei Asiaten nachgewiesen wurde, ist unklar. Wenn ich raten sollte: Vielleicht betreibt irgendein ansonsten harmloser Erreger, der vor allem in Asien auftritt, molekulare Mimikry mit Gamma-Interferon als „Vorlage“, sodass unsere gegen den Erreger gerichteten Antikörper bei entsprechender genetischer Prädisposition (z. B. bei bestimmten MHC-Varianten, die vielleicht auf Asiaten beschränkt sind) übers Ziel hinausschießen und auch das ähnlich strukturierte Gamma-Interferon angreifen.

Der Fall zeigt, dass Immunschwäche und Autoimmunerkrankungen, obwohl sie gewissermaßen entgegengesetzte Störungen (Unter- und Überreaktionen) des Immunsystems sind, einander nicht ausschließen: Eine Autoimmunreaktion kann, wenn sie sich ausgerechnet gegen eine andere Komponente des Immunsystems richtet, auch zu einer Immunschwäche führen.