Schlagwort-Archive: Siglec

Verlierer im ewigen Wettlauf: Warum Siglecs verloren gehen

2 Antworten

Neulich fragte ein Leser meiner alten Blogartikel zu den Sialinsäuren und Siglecs, warum der Mensch vor 2-3 Millionen Jahren das Primaten-Siglec verloren hat, das die Sialinsäure N-Glycolylneuraminsäure (Neu5Gc) erkennt. Auf der Basis eine neuen Artikels von Vered Padler-Karavani et al. (Rapid evolution of binding specificities and expression patterns of inhibitory CD33-related Siglecs in primates, The FASEB Journal, 05.12.2013) möchte ich das so erklären:

Die grundsätzliche Funktion von Siglecs, nämlich die Erkennung von säugetierzelltypischen Sialinsäuren zwecks Blockade überzogener Immunreaktionen, habe ich im vorigen Beitrag dargestellt. Damit diese Blockade gelingt, muss zum einen die körpereigene Zelle (hier eine Darmschleimhautzelle, links) ihre Sialinsäuren vorzeigen (Peace-Zeichen). Zum anderen muss die Immunzelle (rechts) diese Sialinsäuren erkennen und von anderen Sialinsäuren unterscheiden können, die zum Beispiel zu einem Pathogen gehören. Das Siglec ist also ein Rezeptor, der genau zum Signal passt:

Siglec-Evolution_01_Darmzelle_Immunzelle_650Jedes derartige Erkennungssystem ist von zwei Seiten angreifbar. Zum einen können Pathogene die Sialinsäuren der Körperzellen als Anker verwenden, um an die Zellen anzudocken und dann in sie einzudringen. Ein bekanntes Beispiel sind die Influenza-Viren, die mit den Hämagglutininen auf ihren Hüllen an die Sialinsäure N-Acetylneuraminsäure (Neu5Ac) binden. Aber auch Bakterien können mit dem passenden Rezeptor an die Sialinsäuren von Schleimhautzellen o. ä. andocken:

Siglec-Evolution_02_Darmzelle_Pathogen_650Andere Pathogene bedecken sich mit Sialinsäuren, um an die Siglecs der Immunzellen zu binden, in diese einzudringen und sich in ihnen zu vermehren. Sie fälschen gewissermaßen die Peace-Zeichen, um sich als Säugetierzellen zu tarnen (molekulare Mimikry):

Siglec-Evolution_03_Pathogen_Immunzelle_650Die Pathogene und ihre Wirte können auf diese Weise in ein doppeltes evolutionäres Wettrüsten geraten:

Mit Sialinsäuren überzogene Krankheitserreger zwingen die Säugetier-Immunzellen, ihre Siglecs so zu modifizieren, dass sie nicht mehr auf die gefälschten Friedenszeichen hereinfallen. Die Veränderung der Siglecs zieht dann Modifikationen der molekularen Mimikry der Pathogene nach sich, und so weiter (oberer Teufelskreis im nächsten Bild).

Krankheitserreger mit Siglec-artigen Rezeptoren zwingen die Säugetierzellen dagegen, ihre Sialinsäure-Signatur zu verändern, um nicht mehr infiziert zu werden. Diese Signaturänderung wiederum zwingt die Pathogene, ihre Siglec-artigen Rezeptoren zu modifizieren, um weiter an ihre Wirte andocken zu können (unterer Teufelskreis).

Bei all diesen Änderungen darf aber die Passung zwischen der Säugetier-Sialinsäure und dem entsprechenden Immunzellen-Siglec nicht verloren gehen; auch hier üben beide Seiten aufeinander einen Selektionsdruck aus (mittlerer Teufelskreis).

Siglec-Evolution_04_gesamt_mit_Teufelskreisen_650Manchmal lassen sich all diese Selektionsbedingungen für das Säugetier nicht mehr gleichzeitig erfüllen. Das scheint bei unseren Vorfahren vor zwei bis drei Millionen Jahren mit dem Paar Neu5Gc und Siglec-12 geschehen zu sein: Durch wiederholte Angriffe von mehreren Seiten verloren die beiden Gene ihre Funktion. Menschliche Zellen stellen seither kein Neu5Gc her, bauen es aber in ihre Membranen ein, wenn wir es mit der Nahrung aufnehmen. Und unsere Immunzellen erkennen dieses Neu5GC nicht mehr als harmlos, sondern lösen u. U. Immunreaktionen dagegen aus.

Wie Sialinsäuren und Siglecs Frieden stiften

Schreibe eine Antwort

Siglec_ITAM_01_650

Die Zellen von Säugetieren wie dem Menschen sind mit charakteristischen Glykoproteinen und Glykolipiden überzogen, also Kettenmolekülen mit Zuckeranteil sowie Protein- bzw. Lipidanteil, an deren Enden häufig Sialinsäuren sitzen. Diese Derivate der Neuraminsäure dienen den Zellen als Zugehörigkeitsausweise, sogenannte SAMPs (self-associated molecular patterns).

Immunzellen, die ein Gefahrensignal wahrgenommen haben und daher – wie im vorigen Beitrag gezeigt – eine Immunreaktion in Gang setzen, stoppen diese Reaktion, wenn sie zusätzlich ein SAMP wahrnehmen, das ihnen zeigt, dass sie es mit einer körpereigenen Zelle zu tun haben und nicht mit einem Pathogen. Zur Wahrnehmung der Sialinsäuren dienen ihnen die Siglecs (Sialic acid-binding immunoglobulin-type lectins): Rezeptoren in der Zellmembran.

Ein wichtiger B-Zell-Siglec ist CD22 = Siglec-2. Auf Monozyten, die zur angeborenen Immunität gehören, finden wir dagegen CD33 = Siglec-3. Die meisten Siglecs funktionieren ähnlich: Sobald sie ein SAMP wahrnehmen (die Friedenstaube), rekrutieren und aktivieren sie eine Phosphatase (Enzymmännchen mit schwarzer Fackel), die anderen Signalmolekülen eine Phosphatgruppe abnehmen und sie dadurch inaktivieren können. So wird die Signalkette, die eine Abwehrreaktion der Immunzelle in Gang setzen sollte, rechtzeitig gestoppt (Verkehrspolizist, der den Zugang zum Chromosom blockiert).

Siglecs müssen imstande sein, beschwichtigende SAMPs wie körpereigene Sialinsäuren von Gefahrensignalen wie den Sialinsäuren bestimmter Bakterien zu unterscheiden. Geht das schief, bleiben entweder notwendige Abwehrreaktionen aus, oder es kommt zu einer Autoimmunreaktionen. Dazu später mehr.