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Antigen-präsentierende Zellen spenden T-Zellen ihre Telomere

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Telomere und ihre Rolle bei der Alterung (Seneszenz) von Immunzellen habe ich im Blog schon öfter thematisiert, denn ihre Verkürzung bei jeder Zellteilung könnte einer der Faktoren sein, die bei älteren Menschen zum Ausbruch von Autoimmunerkrankungen beitragen. Jetzt gibt es sensationelle Neuigkeiten:

Lanna, A., Vaz, B., D’Ambra, C. et al. An intercellular transfer of telomeres rescues T cells from senescence and promotes long-term immunological memory. Nat Cell Biol (2022). https://doi.org/10.1038/s41556-022-00991-z

Bei Nature in der Artikel nur in einer Leseansicht ohne Markierungs- und Download-Funktion verfügbar, aber das Manuskript ist bei biorxiv zu finden. Frei zugänglich ist auch die Meldung bei The Scientist: T Cells Ward Off Aging with Help from Their Friends

Abstract: T-Zellen sollen nach bisheriger Vorstellung ihre Alterung aufhalten durch Telomerase, die ihre Telomere wieder verlängert (s. Nothing in Oncology Makes Sense Except in the Light of Evolution). Die Autor*innen zeigen hier: Vor allem naive T-Zellen und zentrale Gedächtnis-T-Zellen nehmen Telomer-Vesikel von APCs auf und verlängern ihre Telomere so ohne Telomerase-Aktivität. Bei Kontakt bauen APCs Shelterin ab; ihre Telomere werden vom Trimming-Faktor TZAP abgeschnitten und an der Immun-Synapse in extrazelluläre Vesikel verpackt. Diese enthalten auch den Rekombinationsfaktor Rad51, der die Fusion mit Enden der T-Zell-Telomere bewirkt. Die antigenspezifischen T-Zellen empfangen die Telomerverlängerungen (im Mittel ca. 3000 Basenpaare) vor ihrer klonalen Expansion, was zu langfristiger Immunität führt.

Intro: Telomere = TTAGGG-Wiederholungen. Bei kurzen Telomere von < 4kb lässt die Teilungsfähigkeit nach (replikative Seneszenz). Bei vielen Alterskrankheiten und Krebs werden kurze Telomere beobachtet. Zellen können die Verkürzung mit oder ohne Telomerase aufhalten. – Immunologische Synapsen dienen der Kommunikation zwischen APCs und Lymphozyten, initiieren Immunreaktionen, die zu langlebigen Gedächtnis-T-Zellen führen. Eine Synapse aktiviert die Telomerase in der T-Zelle zunächst; mehrfache synaptische Interaktion zieht aber einen Aktivitätsrückgang nach sich und damit die Seneszenz der T-Zelle, ein Nachlassen des immunologischen Gedächtnisses, u. U. also mehr Infektionen, Krebs, Tod. Telomerase allein kann also die T-Zell-Seneszenz letztlich nicht verhindern. Wenn T-Zellen aber Telomere aus APCs empfangen, werden sie zu Stammzell-ähnlichen und/oder zentralen langlebigen Gedächtniszellen, während andere T-Zellen altern und sterben. Die APCs entscheiden also bei der ersten Synapse über das Schicksal der T-Zellen.

Ergebnisse: Das Team hat eine Verlängerung von T-Zell-Telomeren und gleichzeitige Verkürzung von APC-Telomeren beobachtet, in Gegenwart von Antigenen aus Epstein-Barr-Virus-, Influenza-Virus- und Cytomegalovirus-Lysaten. Das klappt auch in T-Zellen ohne Telomerase (Knock-out), kann auch nicht auf alternativem Telomer-Verlängerungs-Mechanismus per Rekombination und DNA-Synthese beruhen, weil sich die T-Zellen noch gar nicht teilten. Gelabelte Telomer-DNA aus den APCs tauchte später in den T-Zellen auf; damit war die Herkunft belegt. TCR-besetzte planare Lipiddoppelschichten lösen die Telomer-Freisetzung aus den APCs ebenso gut aus wie komplette T-Zellen. Außer TCR sind auch Anti-CD3 und Antigene auf den APC-MHC-Komplexen nötig. Die APCs sterben nicht nach Telomer-Angabe, zeigen auch kein Blebbing. Myeloide APCs (dendritische Zellen und Monozyten) geben am meisten Telomere ab, B-Zellen weniger. Die Vesikel enthalten außer Telomeren auch Histokompatibilitäts-Antigen-Proteine sowie TZAP (telomeric zinc-finger associated protein), ein telomerbindendes Protein, das die terminalen Enden von Chromosomen beschneidet (Telomer-Trimming) und fürs Abschneiden und Verpacken der Telomere nötig ist. Damit TZAP an die Telomere binden kann, muss das Shelterin herunterreguliert und abgebaut werden, das die Telomere normalerweise stabilisiert und vor DNA-Reparaturmechanismen beschützt. Die Vesikel enthalten auch Rad51, einen homologen Rekombinationsfaktor, der an der Telomer-Verlängerung beteiligt ist und für den Anbau der gestifteten Telomere in den T-Zellen nötig ist. In Mäusen wandern die T-Zellen mit den APC-verlängerten Telomeren rasch in Langzeit-Überlebensnischen wie Milz und Lymphknoten; im Blut sind sie kaum zu finden.
Influenza-Impf-Experiment: Mäusen wurden antigenspezifische, geprimete T-Zellen mit APC-verlängerten oder mit nicht verlängerten Telomeren injiziert; die Kontrollgruppe erhielt keine solchen T-Zellen. Entweder 18 Stunden oder 15 Tage nach der Injektion wurden die Tiere mit Influenza infiziert. Ungeimpfte Mäuse starben alle rasch; mit unveränderten Telomer-T-Zellen wurde die frühe Infektion gut abgewehrt (alle Tiere überlebten), die späte Infektion aber nicht (alle Tiere starben im Lauf einige Tage), weil kein Gedächtnis ausgebildet wurde. Mäuse mit T-Zellen mit APC-verlängerten Telomeren überlebten sowohl eine frühe als auch eine späte Infektion; das immunologische Gedächtnis reichte aus.

Diskussion: Es gibt auch andere Pfade zu Gedächtnis-T-Zellen, teils von naiven T-Zellen ausgehend, teils nach Effektor-Tätigkeit durch Umschalten von Glykolyse auf oxidative Phosphorylierung. Vermutung: Die Antigenstärke könnte die Menge der übertragenen Telomere und damit die Zahl der möglichen nachfolgenden Zellteilungen beeinflussen. Aber auch bei identischen Antigenen hat ein Großteil der T-Zellen keine Telomere aufgenommen; sie blieben kurzlebige Effektorzellen. T-Zellen sollen nach wiederholter Antigenstimulation seneszent werden; stark ausdifferenzierte Effektor-T-Zellen können ihre Telomerase nicht weiter aktivieren; ihre Proliferation lässt nach -> lineare Seneszenz. Alternatives Modell: Die Unfähigkeit, während der Antigenstimulation APC-Telomere zu empfangen, besiegelt schon das Schicksal der T-Zellen -> Seneszenz. Nach Auflösung der Synapse startet die massive Proliferation; jetzt kommt die Telomerase hinzu, die an alle Chromosomen pro Teilung ca. 100-200 bp anhängt. Ein Telomer-Transfer verlängert dagegen bestimmte, vermutlich sehr kurze, Telomere um ca. 3000 bp noch vor den Zellteilungen. Vermutlich ist der Telomer-Transfer das schon länger postulierte Signal, von dem die terminale Differenzierung der T-Zellen abhängt. Unklar bleibt, wonach sich entscheidet, ob eine T-Zelle die Telomere einbauen kann. – Darüber hinaus kann es weitere Wege zur Bildung von Gedächtniszellen geben, etwa eine Dedifferenzierung von Effektorzellen, sodass sie ebenso Stammzell-ähnlich werden wie die Gedächtniszellen mit den APC-Telomeren.

Abb. 8: Versuchsdesign mit Absterben der grippeinfizierten Mäuse ohne injizierte T-Zellen mit verlängerten Telomeren während der Gedächtnis-Phase; in der Effektorphase haben die Tiere eine Infektion noch überlebt. Mäuse mit injizierten T-Zellen mit verlängerten Telomeren überleben auch eine späte Infektion während der Gedächtnis-Phase, weil die T-Zellen so lange leben. Außerdem Illustration der Synapse mit Vesikeltransfer und Telomerfusion.

 

Nothing in Oncology Makes Sense Except in the Light of Evolution

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„Nichts in der Biologie ist sinnvoll außer im Lichte der Evolution“, schrieb der Evolutionsbiologe Theodosius Dobzhansky 1973: Ohne dieses Licht bleibe die Biologie ein Haufen unzusammenhängender Fakten, die kein stimmiges Bild ergeben.

Es lohnt sich, Widersprüchen zwischen Tatsachen und etablierten Vorstellungen nachzuspüren und dabei die Evolution als Richtschnur zu nehmen – also das Wechselspiel von Mutation und Selektion, durch das sich Arten in ihrer Umwelt, aber auch bestimmte Zellpopulationen in unserem Körper entwickeln.

Merkwürdigkeiten

Ein solcher Widerspruch ist Peto’s paradox: 1975 wies der Epidemiologe Richard Peto darauf hin, dass große Säugetiere wie Blauwale oder Elefanten trotz ihrer erheblich höheren Zellzahl und ihrer Langlebigkeit nicht wesentlich früher oder häufiger an Krebs erkranken als kleine, kurzlebige Arten wie Mäuse.

Petos Paradox: Obwohl Wale älter werden und sehr viel mehr Zellen enthalten als Mäuse, sterben sie nicht sehr viel öfter an Krebs.

Petos Paradox: Obwohl Wale und Elefanten mehr Zellen haben und älter werden als Mäuse, sterben sie nicht wesentlich öfter an Krebs.

Das passt nicht recht zu dem allgemein akzeptierten Mehrstufenmodell der Krebsentstehung. Nach diesem müsste Krebs nämlich ausbrechen, sobald sich in einer Zell-Linie nacheinander mehrere zufällige Mutationen ereignet haben, die zusammen zu einer unkontrollierten Zellvermehrung führen.

Wenn mehrere Mutationen zusammenkommen müssen, bevor Krebs ausbricht, steigt die Chance dafür in Zellen, die sich nach der ersten Mutation schneller teilen (oberer Zweig, Hase).

Wenn Krebs ausbricht, sobald bestimmte Mutationen zusammenkommen, müssten Zellen, die sich schneller teilen (oberer Zweig), krebsanfälliger sein. Aber das ist nicht immer der Fall.

Eine zweite Merkwürdigkeit ist der oftmals späte Ausbruch von Krebs beim Menschen, typischerweise nach dem Ende der Reproduktionsphase, und zwar über die meisten Krebsarten und betroffenen Organe hinweg – ob es dort nun viele oder wenige Stammzellen gibt, aus denen die ersten Krebszellen hervorgehen, und ob sich diese Stammzellen nun häufig oder selten teilen. Denn nach dem Mehrstufenmodell müsste Krebs in Organen mit großem Stammzellpool und hohen Zellteilungsraten früher ausbrechen, da sich die tumorbildenden Mutationen dort früher anhäufen sollten – genau wie in größeren Tieren.

Was ist Krebs überhaupt?

Zum besseren Verständnis des Mehrstufenmodells und seiner Unzulänglichkeit blenden wir die beträchtlichen Unterschiede zwischen all den Krebsformen und individuellen Verläufen einmal aus und betrachten das große Ganze: Was ist Krebs?

Wenn im Erbgut einer Zelle etwas schief gelaufen, etwa bei der letzten Zellteilung ein Kopierfehler aufgetreten ist, gibt es mehrere Möglichkeiten. Die DNA kann von Enzymkomplexen im Zellkern repariert werden. Oder die Zelle kann unschädlich gemacht werden – entweder durch einen Ruhestandsmodus namens Seneszenz, in dem sie sich insbesondere nicht weiter teilt, oder durch ein Selbstmordprogramm namens Apoptose, das auch die Beseitigung der Überreste durch Zellen des Immunsystems einschließt.

Eine Zelle, in deren Erbgut etwas schief gelaufen ist (Alarm, Mitte), kann entweder repariert werden oder in Seneszenz verfallen oder Selbstmord begehen oder - wenn diese Schutzmechanismen versagen - zur Krebszelle werden.

Eine Zelle, in deren Erbgut etwas schief gelaufen ist (Alarm, Mitte), kann entweder repariert werden oder in Seneszenz verfallen oder Selbstmord begehen oder – wenn diese Schutzmechanismen versagen – zur Krebszelle werden.

Versagen diese Mechanismen, teilt sich die defekte Zelle unter Umständen unkontrolliert weiter. So entstehen im Gewebe Tumoren, also bösartige Geschwulste, oder im Fall von Blutzellen Blutkrebs. (Im Folgenden geht es überwiegend um Tumoren.)

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Das Immunsystem von der Wiege bis zur Bahre

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Reaktionsstärke der Hauptkomponenten des Immunsystems (oben) und Grippetote pro 1000 Personen (unten) im Lebensverlauf, nach Simon 2015

Übersichtsarbeiten, die die Entwicklung des Immunsystems von der Wiege bis zur Bahre vorstellen, sind erstaunlich selten; vermutlich ist das Thema „zu groß“. (Was soll ich da erst sagen: In meinem Manuskript ist das einer von fünf Teilen …) Im Folgenden werte ich eine 2015 erschienene Arbeit von A. Katharina Simon et al. aus: Evolution of the immune system in humans from infancy to old age.

1. Schwangerschaft und Geburt

1.1 Angeborene Abwehr

Reife neutrophile Granulozyten (kurz: Neutrophile) treten ab dem Ende des ersten Trimesters auf. Kurz vor der Geburt steigt ihre Zahl stark an, angeregt durch den Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor. Sie zeigen allerdings nur schwache Reaktionen auf Bakterien und Entzündungssignale, eine geringe Adhäsion an Endothelzellen und eine schwache Chemotaxis – insbesondere bei Frühchen.

Bei Frühchen und normalen Geburten gibt es anfangs nur wenige pulmonale Makrophagen, ihre Zahl steigt aber innerhalb weniger Tage auf Adult-Niveau an.

Neugeborene haben auch nur wenige dendritischen Zellen vom myeloiden Typ (mDCs), und diese weisen weniger HLA-Klasse-II-, CD80- und CD86-Oberflächenmarker auf als bei Erwachsenen. Daher fällt das Priming von Th1- und CD8+-T-Zellen schwächer aus, sodass Neugeborene empfindlicher für Vireninfektionen, Mycobacterium tuberculosis und Salmonellen sind als größere Kinder und Erwachsene.

Bei den plasmacytoiden dendritische Zellen (pDCs) von Neugeborenen ist die Ausschüttung von IFN-α/β nach viraler Stimulation gehemmt, was zu einer schwachen angeborenen Abwehr von respiratorischen Synzytial-Viren, Herpes simplex und Cytomegalovirus führt.

Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) werden normalerweise durch inhibitorische Rezeptoren für HLA-A, -B, -C und -E reguliert. In der frühen Schwangerschaft reagieren sie aber kaum, wenn eine Zelle – etwa im Trophoblast – kein klassischen HLA-Klasse-I-Merkmale aufweist; außerdem lassen sie sich sehr leicht durch TGF-β supprimieren. Neonatale NK-Zellen sind weniger leicht durch IL-2 und IL-15 aktivierbar als adulte und stellen weniger IFN-γ her.

Im Serum von Neugeborenen sind fast alle Komponenten des Komplementsystems zu 10-80 % schwächer vertreten als bei Erwachsenen. Da es in Neugeborenen noch wenig Immunglobulin gibt, wird das Komplementsystem eher auf dem alternativem Weg oder auf dem Lektin-Weg aktiviert, getriggert durch Polysaccharide und Endotoxine.

Alles in allem reagiert die angeborene Abwehr bei der Geburt gedämpft. Sie muss wohl schwach ausfallen, um während der Schwangerschaft maternale Antigene und Umbaumaßnahmen zu tolerieren.

1.2 Erworbene Abwehr

Einfach positive CD4+- und CD8+-T-Zellen treten im menschlichen Thymus bereits ab Woche 15 auf und sind auch in der Peripherie schon lange vor Geburt zahlreich vertreten. Die T-Zellen funktionieren allerdings anders als später: Zur Geburt sind etwa 3% der peripheren T-Zellen Tregs (viel mehr als bei Erwachsenen); das Immunsystem hat insgesamt ein entzündungshemmendes Profil. Wird das fetale oder neonatale Immunsysteme durch fremde Antigene aktiviert, kommt es vor allem zu einer Th2-Antwort, verstärkt durch die neonatalen DCs.

Bei der Geburt sind fast alle T-Zellen naiv (d. h. noch ohne Antigen-Kontakt). In Neugeborenen treten viele T-Zellen mit γδ-T-Zell-Rezeptoren (TCRs) sowie „innate-like“ αβ-TCR-T-Zellen auf, die zwischen angeborener und erworbener Abwehr angesiedelt sind – darunter invariant natural killer T cells (iNKT), die schnell IFN produzieren, mucosal-associated invariant T cells (MAIT) und CXCL8-absondernde naive T-Zellen.

MAIT-Zellen entwickeln sich im Thymus; ihre Reifung können sie schon vor der Mikrobiom-Kolonisation in fetalen Schleimhäuten durchlaufen. CXCL-8-produzierende T-Zellen können in Neugeborenen antimikrobielle Neutrophile und γδ-T-Zellen aktivieren; sie sind vor allem in den Schleimhautbarrieren von Frühchen und normalen Neugeborenen aktiv. γδ-T-Zellen können nach schneller polyklonaler Expansion viel IFN-α herstellen und so die Unreife der klassischen Th1-Reaktion bei Neugeborenen ausgleichen.

B-Zellen: B1-Zellen schütten spontan schwach affines IgM aus, das eine eingeschränkte AG-Spezifität (gegen die gängigsten bakteriellen Polysaccharide) hat, außerdem IL-10 und TGF-β. So wird eine Th2-Antwort gefördert. Bei der Geburt sind etwa 40% der peripheren B-Zellen B1-Zellen; der Anteil der B2-Zellen nimmt später zu. [Achtung: B1/B2 sind beim Menschen noch immer nicht eindeutig belegt!]

Die meisten Antikörperreaktionen sind auf T-Zell-Hilfe angewiesen; diese wird aber durch den Mangel an Korezeptoren auf den neonatalen B-Zellen erschwert. Auch für das Komplement-Fragment C3d gibt es nur wenige Rezeptoren, sodass die Reaktion auf Polysaccharid-Komplement-Komplexe schwach ausfällt. Insgesamt ist die humorale Abwehr schwach, es gibt wenig Ig-Klassenwechsel, aber es entstehen schon Gedächtnis-B-Zellen. Bei bis zu zwei Monate alten Babys gibt es wenig somatische Hypermutation und wenig Affinitätsreifung der Antikörper. Das Knochenmark-Stroma ist noch nicht imstande, Plasmablasten lange zu unterstüzen und zu Plasmazellen reifen zu lassen; daher nimmt die Konzentration von IgG nach einer Immunisierung rasch ab. Entsprechend hoch ist die Neugeborenensterblichkeit in Populationen mit hoher Pathogenbelastung.

2. Kinder und Erwachsene

Ein wichtiger frühkindlicher Schutz gegen Infektionen, die die Mutter schon hatte, ist mütterliches IgG. Diese Antikörper werden durch die Plazenta und nach der Geburt mit der Milch übertragen. Auch 20-30 Jahre nach der Infektion der Mutter werden noch genug Antikörper übertragen, um das Kind zu schützen. Sobald das mütterliche IgG zurückgeht, sind die Kinder besonders empfindlich, da ihre eigene Antikörperproduktion noch nicht ausreicht. Heutzutage stimuliert man das kindliche Immunsystem durch Impfungen.

Während der Kindheit geht der Anteil der Tregs zurück; dafür kommen Gedächtnis-, Th1-, Th17- und Th2-Zellen hinzu, bis diese zusammen etwa so zahlreich sind wie die naiven T-Zellen. Viele der Gedächtnis-T-Zellen wurden durch das Mikrobiom geprimed, können aber später auf Pathogen-Antigene (auch aus Viren, z. B. HIV-1) kreuzreagieren, da die Antigen-Erkennungssequenzen für die T-Zell-Rezeptoren sehr kurz sind.

Ein Schutz durch die erworbene Abwehr hält nach einmaliger Infektion meist lebenslang. Gedächtnis-B-Zellen werden im Knochenmark am Leben gehalten. Teils bleiben auch die Antigene jahrelang in den Lymphknoten erhalten und werden von follikulären DCs präsentiert, die so für eine gelegentliche Teilung und Antikörper-Ausschüttung der passenden B-Zellen sorgen.

3. Weibliches Immunsystem in der Schwangerschaft

Mechanismen auf der mütterlichen Seite der Plazenta verhindern die Abstoßung des Fetus, z. B. über nicht klassische, nicht polymorphe HLA-Antigene, die örtliche Suppression durch infiltrierte NK-Zellen, Monozyten und Tregs sowie die Verhinderung der T-Zell-Aktivierung durch Tryptophan-Entzug.

Das mütterliche Immunsystem verschiebt sich während der Schwangerschaft von Th1 zu Th2 (siehe Abb.). Oft geht das mit einer Remission von Autoimmunerkrankungen einher.

4. Krebs und Autoimmunerkrankungen

Das Immunsystem bekämpft nicht nur Pathogene, sondern auch mutierte Zellen, die sich zu einem Tumor auswachsen könnten. Viele Tumoren schalten Tumor-Antigen-spezifische T-Zellen ab, indem sie an Checkpoint-Rezeptoren wie PD-1 oder CTLA4 binden. Therapien, die das verhindern, können Autoimmunerkrankungen auslösen – ebenso wie ein passiver Transfer von Anti-Krebs-T-Zellen. Überreaktionen wie Autoimmunerkrankungen oder Allergien sind der Preis, den wir für die Krebsbekämpfung durch T-Zellen zahlen.

Der Balanceakt zwischen Immunreaktionen, die Tumoren bekämpfen, und Autoimmunerkrankungen misslingt vor allem im Alter: Ein Drittel aller alten Menschen in den westlichen Ländern bekommt Krebs, 5-10% entwickeln Autoimmunerkrankungen.

Mikroorganismen wie EBV, Hepatitis B und C, HPV und Helicobacter pylori verursachen etwa ein Viertel aller Krebserkrankungen. Die chronischen Infektionen werden von spezifischen T-Zellen in Schach gehalten; im Alter kann diese Abwehr versagen kann.

5. Alter

Im hohen Alter steigt das Risiko akuter viraler und bakterieller Infektionen, außerdem ist die Sterblichkeit unter Infizierten im Alter dreimal so hoch wie bei jüngeren Erwachsenen. Bei einer normalen Grippewelle sind etwa 90% der Toten über 65 Jahre alt (s. Abb.).

Das Gleichgewicht zwischen Mikrobiom und Wirt kann durch ein nachlassendes Immunsystem gestört werden. Eine reduzierte mikrobielle Vielfalt im Darm korreliert mit Clostridium-difficile-assoziierter Diarrhö, die oft bei Alten in Krankenhäusern auftritt. Proinflammatorische Pathobionten nehmen im hohen Alter zu, immunmodulierende Arten ab.

Autoimmunerkrankungen werden im Alter häufiger, evtl. durch Lymphopenie, den Rückgang von Tregs und/oder die nachlassender Aufräumtätigkeit der Makrophagen. Der Thymus-Output sinkt, es gibt weniger neue naive T-Zellen. Auch die Fähigkeit, ein Gedächtnis für neue Antigene anzulegen, lässt nach. Das CD4+/CD8+-Verhältnis wird größer: Die Notwendigkeit, latente Viren wie EBV oder CMV zu kontrollieren, lässt weniger Platz für CD8+-Zellen. Naive B-Zellen werden zunehmend durch Gedächtnis-B-Zellen ersetzt, von denen einige “erschöpft” sind. Der Rückgang der naiven Zellen hat aber meist keine dramatischen Folgen, da alte Menschen schon über große „Gedächtnis-Datenbanken“ zu vielen Pathogenen verfügen.

Auch die angeborene Abwehr lässt im Alter nach. Die Hämatopoese verschiebt sich zugunsten myeloider Zellen – evtl. eine evolutionäre Anpassung, da zur Beseitigung der vielen seneszenten Zellen mehr Phagozytose vonnöten ist. Im hohen Alter sind Neutrophile, Makrophagen und DCs weniger leistungsfähig (weniger HLA-Expression, weniger Phagozytose …), sodass die immunologisch stille Beseitigung apoptotischer und seneszenter Zellen nicht mehr gelingt. Dann kommt es zu einer dauerhaften schwachen Entzündung (mehr proinflammatorische Zytokine: IL-1β, IL-6, IL-18 und TNF-α), die zu Atherosklerose, Demenz oder Krebs beitragen könnte.

Die zellulären und molekularen Grundlage der Immunoseneszenz sind noch nicht aufgeklärt. Ältere Zellen zeichnen sich durch drei Eigenheiten aus: (1) Telomere verkürzt -> Die Zellteilungsfähigkeit lässt nach. (2) Mitochondrien-Dysfunktion -> mehr reaktive Sauerstoffspezies. (3) Sekretion entzündungsfördernder Zytokine, Chemokine und Proteasen. Die Auswirkungen auf das Immunsystem: Mitotische Zellen wie hämatopoetische Stammzellen, T-Zellen usw. schwinden, postmitotische Immunzellen wie Neutrophile werden dysfunktional.

Hochbetagte sowie Menschen mit Autoimmunerkrankungen oder chronischen Vireninfektionen haben vor allem CD27–CD28–-T-Zellen mit sehr kurzen Telomeren, die sich kaum noch teilen können, aber noch starke Effektorfunktionen ausüben.

Bei oxidativem Stress (etwa durch reaktive Sauerstoffspezies) können DNA-Stränge zerbrechen. Verursacht wird der oxidative Stress evtl. durch ein Nachlassen der Autophagie: Altes zytoplasmatisches Material wird nicht mehr zum sicheren Abbau in Lysosomen ausgelagert.