Immer Ärger mit den Dosen

Kurz nach ihrer Erfindung forderte die Konservendose erste prominente Opfer: Die Teilnehmer der glücklosen Franklin-Expedition in die Arktis vergifteten sich 1845 an dem Blei in ihren Lebensmittelbehältern. Seither hat man nicht nur das Lötmetall gewechselt; das Doseninnere wird auch mit Epoxidharz beschichtet, damit keine Korrosionsprodukte in die Nahrung gelangen. Ein kleines Forschungsprojekt an der Harvard School of Public Health hat nun Zweifel an der Weisheit dieser Maßnahme geweckt: Der mittlere Gehalt an Bisphenol A (BPA) im Urin von Personen, die fünf Tage lang jeweils eine Dosensuppe zu sich nahmen, lag gegen Ende dieser Periode um gut 1200 % über dem Mittelwert, der nach dem Konsum frisch gekochter Suppen gemessen wurde. [1] Dieselbe Forschungsgruppe hatte bereits 2009 nachgewiesen, dass die tägliche Verwendung von Trinkflaschen aus Polycarbonat die BPA-Aufnahme gegenüber dem Trinken aus Stahlflaschen um etwa zwei Drittel erhöht.

Kann sich eine derart gesteigerte BPA-Aufnahme auf die Gesundheit auswirken? Bei der Dosensuppen-Testgruppe wurden durchschnittlich 21 µg BPA in einem Liter Urin gemessen. In Tierversuchen wirkt BPA erst bei ziemlich großen Gaben toxisch, und die US-Umweltschutzbehörde EPA hat den Grenzwert für die tägliche Aufnahme unter Ansetzung eines hohen Sicherheitsfaktors auf 50 µg pro Kilogramm Körpergewicht festgelegt. Demnach müssten wir uns über unseren Fastfood-Konsum zumindest unter diesem Aspekt keine Sorgen machen. Doch sind herkömmliche toxikologische Studien überhaupt der richtige Weg, um das Risiko einzuschätzen?

Es ist nicht die Dosis allein

„Sola dosis facit venenum“ (Allein die Menge macht das Gift), lehrte Paracelus im 16. Jahrhundert: Eine winzige Spur Arsen bringt uns nicht um, eine riesige Menge Vitamine kann großen Schaden anrichten, und die Wirkung einer Substanz steigt mit ihrer Menge an – wenn auch nicht unbedingt linear. Auf diesem Prinzip beruhen alle Versuche, Grenzwerte für die unbedenkliche tägliche Einnahme zu ermitteln. Aber nicht jede Substanz gehorcht der Regel: Hormone und andere Stoffe, die im Körper Signalfunktion haben, können zur falschen Zeit am falschen Ort bereits in kleinsten Dosen gewissermaßen Weichen umstellen, also Signal- und Stoffwechselwege an- oder ausschalten und damit die Entwicklung des Organismus grundlegend verändern. Außerhalb des kritischen Zeitfensters oder des empfindlichen Gewebes können erheblich größere Mengen dagegen wirkungslos bleiben.

Offenbar ist BPA eine solche Substanz, nämlich ein Xenohormon: ein Molekül, das im Körper wie ein bestimmtes Hormon (in diesem Fall Estrogen) wirkt, ohne diesem chemisch sonderlich ähnlich zu sehen. [2] Bei dem relativ einfach aufgebauten Kunststoffmonomer BPA reichen ein Phenylrest und eine Hydroxylgruppe, die im richtigen Abstand und Winkel zueinander stehen, offenbar aus, um von den Bindungstaschen mehrerer Rezeptoren in unseren Zellen mit Estrogen verwechselt zu werden und entsprechende Signalkaskaden in Gang zu setzen. Es gibt zahlreiche weitere Xenoestrogene, die zum Teil viel stärker an unsere Estrogenrezeptoren binden. Aber da jährlich etwa vier Millionen Tonnen BPA synthetisiert werden, um daraus Kunststoffprodukte (neben Trinkflaschen und Epoxidharzen unter anderem Zahnversiegelungen, Thermopapiere und CDs) herzustellen, und da einiges auf eine besondere BPA-Empfindlichkeit von Kindern im Mutterleib und in den ersten Lebensmonaten hindeutet, sind seine möglichen Auswirkungen auf unsere Gesundheit von besonderem Interesse.

Kluger Methoden-Mix gefragt

Alle zur Klärung geeigneten Forschungsmethoden – In-vitro-Versuche, Tierversuche, Untersuchungen an Freiwilligen und epidemiologische Studien – haben ihre Beschränkungen und müssen daher geschickt kombiniert werden, um aussagekräftige Ergebnisse zu erzielen. Am Beispiel des mutmaßlichen Zusammenhangs zwischen BPA-Aufnahme und Fettleibigkeit zeigt sich, wie schwer es ist, alles zu einem stimmigen Bild zusammenzufügen.

In Kulturen von Fettgewebezellen, die Mäusen oder Menschen entnommen wurden, steigert BPA in physiologischen Dosen die Zahl der Fettzellen, die Fetteinlagerung in ihnen und die Produktion von entzündungsfördernden Botenstoffen, während die Ausschüttung des entzündungshemmenden Hormons Adiponectin und damit auch die Insulinempfindlichkeit verringert wird: Anzeichen für eine Förderung des metabolischen Syndroms, das mit Fettleibigkeit einhergeht und oft zur koronaren Herzkrankheit führt. [3] In kultivierten Fettzellen aus übergewichtigen Patienten unterdrückten BPA-Gaben die Hormonausschüttung bei einigen Konzentrationen sogar stärker als gleich große Mengen von Estradiol, dem wichtigsten natürlichen Estrogen.

Die Zellteilung im Fettgewebe könnte durch die BPA-Bindung an Rezeptoren angekurbelt werden, die dann bestimmte Enzyme (extrazelluläre signalregulierte Kinasen) aktivieren, was zur Ausschüttung von Wachstumshormonen führen kann. Diese Signale darf man sich nicht als instantanen binären Zustand – an oder aus – vorstellen; vielmehr oszilliert der Aktivierungsgrad der Kinasen unter dem Einfluss natürlicher Estrogene innerhalb etwa einer Stunde in einem Rhythmus mit zumeist drei Gipfeln. In einem In-vitro-Versuch an einer Rattenzelllinie veränderte BPA dieses Aktivierungsprofil bereits bei einer extrem niedrigen Dosis in der Nähe der Nachweisgrenze (10^-14 M) grundlegend: Meist konnte nur noch ein Peak nach 10 bis 30 Minuten gemessen werden. [4]

Nichtmonotone Wirkungskurven erschweren die Risikoeinschätzung

Erstaunlicherweise war BPA bei der nächsthöheren getesteten Konzentration nahezu unwirksam, nur um bei einer weiteren Steigerung der Dosis erneut eine Wirkung zu zeigen. Solche U-förmigen Dosis-Wirkungs-Kurven verringern die Aussagekraft toxikologischer Experimente mit wenigen Konzentrationsstufen: Hat man bei einer Dosis keine Wirkung festgestellt, heißt das noch lange nicht, dass bei allen noch kleineren Dosen ebenfalls nichts geschieht. Wie es zu dem Effekt kommt, ist noch unklar; vielleicht überlagern sich zwei entgegengesetzt monotone Wirkungskurven in Signalwegen, die in denselben Endpunkt einmünden. [5] Umstritten ist auch die Übertragbarkeit der Zellkultur-Ergebnisse auf die Verhältnisse im ganzen Organismus. Bei Experimenten mit Minidosen nahe der Nachweisgrenze kommt die Sorge hinzu, dass Verunreinigungen aus Instrumenten, Gefäßen oder Kulturmedien die Ergebnisse verfälscht haben könnten. Aber nichtmonotone Wirkungskurven wurden bei Xenohormonen mittlerweile oft genug ermittelt, um das Phänomen ernst zu nehmen.

Tierversuche sind potenziell lebensnäher, auch wenn Mäuse und Ratten BPA anders verstoffwechseln und ganz andere Generationsdauern und Fortpflanzungsstrategien haben als wir, was sich in ihrem Hormonsystem niederschlägt. In Versuchen an Nagern wirkten sich niedrige BPA-Dosen kurz vor und nach der Geburt auf das spätere Körpergewicht aus – zum Teil nur bei einem Geschlecht und besonders deutlich, wenn die Tiere später fettereiche „westliche“ Kost erhielten. [6] Hinweise auf mögliche Wirkmechanismen gab ein Mäusestamm, bei dem sich der sogenannte Agouti-Genort epigenetisch umprogrammieren lässt: Wurde dem Futter trächtiger Weibchen BPA beigemischt, so wurden bei ihrem Nachwuchs zu Beginn der Embryonalentwicklung Steuersequenzen des Gens eingeschaltet, und der Anteil der Jungen mit starkem Übergewicht stieg an. Ausgewachsen neigten sie zu Diabetes, Herz- und Krebserkrankungen. [7]

Eine 2010 veröffentlichte Mäuse-Studie zur Überprüfung möglicher Zusammenhänge zwischen einer BPA-Aufnahme vor oder nach der Geburt und späterem Übergewicht ging allerdings negativ aus, und zwar sowohl bei normaler als auch bei fettreicher Kost. [8] Kommentatoren schlossen daraus, dass BPA an der Fettleibigkeitsepidemie in den Industrienationen unschuldig sei: [9] eine gewagte Folgerung angesichts der Stoffwechselunterschiede zwischen Nager und Mensch, ja sogar zwischen verschiedenen Labornagerstämmen.

Klare Korrelation zwischen BPA-Ausscheidung und Fettleibigkeit

Auch epidemiologische Befunde sprechen gegen eine Entwarnung. So waren in einer aktuellen Querschnittstudie an 3390 älteren Chinesen die Teilnehmer mit dem meisten BPA im Urin zugleich am stärksten von allgemeiner Fettleibigkeit, viszeraler Adipositas (Bauchfettleibigkeit) und Insulinresistenz betroffen. [10] Auch in der amerikanischen Bevölkerung gibt es Assoziationen zwischen dem BPA-Gehalt des Urins und Diabetes mellitus. [11] Aber sind dies auch kausale Zusammenhänge? Vielleicht gibt es kulturell oder ökonomisch geprägte Ernährungsgewohnheiten, die sowohl zu einer starken BPA-Aufnahme über Lebensmittelverpackungen als auch zu Übergewicht führen, oder der BPA-Spiegel ist nur ein Indikator für eine Belastung durch weitere, schädlichere Xenohormone. Zudem lässt der aktuelle BPA-Wert im Urin von Erwachsenen keine Rückschlüsse auf die BPA-Aufnahme im Mutterleib und kurz nach der Geburt zu, in der vermutlich die Weichen für eine Jahrzehnte später auftretende Fettleibigkeit gestellt werden.

Eine gezielte BPA-Verabreichung an Schwangere oder Neugeborene, deren Pharmakokinetik ganz anders ist als die von Erwachsenen, wäre ethisch nicht zu verantworten. Weitere methodische Probleme erschweren Versuche an Menschen: BPA tritt in unserer Umwelt stets zusammen mit anderen potenziellen Xenohormonen auf, sodass eine kontrollierte Exposition (nur BPA) illusorisch ist. Da BPA im Urin von über 90 % aller Erwachenen nachweisbar ist, fehlt auch eine echte Kontrollgruppe. Und die langfristigen Folgen einer niedrigen chronischen Exposition ließen sich nur in Versuchen ermitteln, die sich über Jahrzehnte erstrecken.

Lange hat sich die Forschung zudem auf lediglich zwei Rezeptoren in unseren Zellen kapriziert: Die nukleären Estrogenrezeptoren ER-α und ER-β binden BPA relativ schlecht, sodass man annahm, dass das Xenoestrogen die Transkription der sonst von unseren natürlichen Estrogenen regulierten Gene nur schwach verändert. Erst in den letzten Jahren zeigte sich, dass BPA an weitere, weniger gut erforschte Rezeptoren wie ERR-γ viel besser bindet und die Ablesung einer Vielzahl anderer Gene hinauf- oder herunterregelt. Dass ERR-γ besonders stark im Gehirn, im Herzen, im Fettgewebe und in der Plazenta exprimiert wird und unter anderem an der Bildung von Fettgewebezellen und am Abbau von Fettsäuren beteiligt ist, [12] deutet auf einen möglichen Mechanismus hinter den statistischen Zusammenhängen zwischen BPA-Exposition und Fettleibigkeit sowie weiteren Erkrankungen hin.

Vorerst bleibt uns nichts anderes übrig, als die Erforschung weiterer Xenohormon-Rezeptoren und -Signalwege in allen verfügbaren In-vitro-Systemen und Tiermodellen voranzutreiben und weder positive noch negative Ergebnisse leichtsinnig zu verallgemeinern. Dass die EU und Kanada den Handel mit BPA-haltigen Babyfläschchen vorsichtshalber verboten haben, ist jedenfalls nicht als Panikmache abzutun. Jetzt heißt es abwarten und Tee trinken – aber lieber nicht aus Polycarbonat-Tassen. Man erkennt sie am Recycling-Code 07.