Junge Ratten. Foto: Alexey Krasavin, CC BY-SA 2.0, www.flickr.com/photos/25093010@N00/355310300
In den letzten Wochen habe ich im Rahmen eines kleinen Auftrags viel über potenzielle Gesundheitsschäden durch das Xenoestrogen Bisphenol A (BPA) gelesen. In einigen Fachartikeln kamen auch mögliche Beeinträchtigungen des Immunsystems zur Sprache. Hier die Zusammenfassung eines dieser Texte — wie immer: noch nicht richtig allgemeinverständlich aufbereitet.
Viorica Braniste et al.: Bisphenol A in the Gut: Another Break in the Wall? Multi-System Endocrine Disruption. Research and Perspectives in Endocrine Interactions, 2011, 127-144, doi: 10.1007/978-3-642-22775-2_9
Abstact: In unserem Darmepithel werden Estrogenrezeptoren exprimiert, und zwar bereits im Fetus. Dieses Epithel und die Immunzellen in der darunter liegenden Schleimhaut sind die erste Verteidigungslinie unserer Immunabwehr. Das Darmepithel ist bei der Geburt noch sehr durchlässig; so kommt es in den folgenden Wochen und Monaten zu zahlreichen Begegnungen zwischen Bakterien und anderen Substanzen aus dem Lumen, die es durchdringen, und den noch unreifen Immunzellen, die auf diese Weise trainiert werden, Selbst und Fremd zuverlässig zu unterscheiden. Estrogene sind wichtige Signale für das Wachstum, die Strukturierung und den Erhalt einer normalen Epithel-Barriere. In Versuchen an Ratten bewirkte BPA, das in niedriger Dosis (5 µg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag, ein Zehntel des Grenzwertes für die orale Aufnahme beim Menschen) an trächtige und stillende Weibchen verfüttert wurde, bei den Jungtieren eine verminderte Zellteilung im Darmepithel und eine Verringerung der Durchlässigkeit des Epithels. Weibchen eines Rattenstamms, der als Modell für chronisch-entzündliche Darmerkrankungen dient, entwickelten nach einer solchen perinatalen BPA-Exposition später schwere Darmentzündungen; in den entzündeten Gewebeteilen war die Produktion und Ausschüttung von Th1-Zytokinen verstärkt. Versuche an Mäusen haben gezeigt, dass BPA die Plazenta durchdringen und sich in unkonjugierter (also reaktionsfähiger) Form im heranreifenden Darm der Feten akkumuliert; dasselbe gilt offenbar für Menschen. → Das von Nagetierweibchen aufgenommene, niedrig dosierte BPA scheint die Durchlässigkeit des Darmepithels der Feten zu verringern, dadurch die Reifung des Immunsystems zu behindern und somit schwere Darmentzündungen beim ausgewachsenen Nachwuchs zu fördern.
Einleitung: Die Barriere in unserem Darm besteht aus einem eine Zellschicht dicken Epithel, das die Nährstoffe aufnimmt und ständig erneuert wird, einer schützenden Schleimschicht auf der Lumen-Seite dieser Saumzellen und den Immunzellen auf der anderen Seite (also zwischen den Bindegewebs- und Muskelzellen der Schleimhaut). Diese Immunzellen sind bei der Geburt „inkompetent“; sie müssen noch lernen, zwischen den Antigenen von Pathogenen und gutartiger Darmflora bzw. harmlosen Nahrungsbestandteilen zu unterscheiden.
Im Epithel und in den Immunzellen des Darms werden Estrogenrezeptoren exprimiert. Körpereigene Estrogene spielen eine Rolle bei der Erneuerung der Saumzellen, der Permeabilität (Durchlässigkeit) des Epithels und der Immunreaktion auf Entzündungen des Verdauungstrakts.
BPA-Exposition durch Nahrung und Getränke: BPA ist in Babyfläschchen, Wasserflaschen, Plastikgeschirr, Konservendosen usw. enthalten. [Anlass meiner Beschäftigung mit BPA war die Meldung, dass die BPA-Konzentration im Urin von Versuchspersonen, die fünf Tage lang je eine Dosensuppe gegessen hatten, gegenüber Personen, die ähnliche frisch gekochte Suppen aßen, um 1221% (!) erhöht war.] Als Grenzwert für die Aufnahme (tolerable human daily intake, TDI) gelten 50 µg pro Kilogramm Körpergewicht und Tag. Das ist ein Hundertstel der in Tierversuchen ermittelten Dosis von 5 mg/kg KG/Tag, bei der keine nachteiligen Effekte beobachtet wurden (no observed adverse effect level, NOAEL). Die Aussagekraft klassischer toxikologischer Tierversuche ist bei Xenoestrogenen wie BPA allerdings heiß umstritten. Im Verdauungstrakt z. B. scheint BPA unterhalb des TDI die Barrierefunkion des Epithels ebenso stark zu verändern wie Estradiol.
Absorption, Biotransformation und Mutter-Kind-Übertragung von BPA: Nach der Aufnahme wird freies BPA in der Leber von Enzymen (UDP-Glucuronyltransferasen) mit Glucuronsäure zu BPA-Glucuronid konjugiert, wodurch es nicht mehr an Estrogenrezeptoren binden kann (Inaktivierung). Zumindest in Nagetieren, evtl. auch in Menschen, kann es aber durch andere Enzyme (β-Glucuronidasen) zum Teil in freies BPA zurückverwandelt werden. Die Autoren halten es für wahrscheinlich, dass nach einer oralen Aufnahme im Lumen des Darms eine signifikante Menge freies BPA vorliegt.
Obwohl allgemein angenommen wird, dass BPA sehr effektiv über die Konjugation in der Leber inaktiviert und rasch (beim Menschen in den Urin, bei Nagetieren in den Kot) ausgeschieden wird, wurde wiederholt freies BPA in Nabelschnüren, Fruchtwasser und fetalem Blutplasma nachgewiesen. Sowohl bei Menschen als auch bei Nagern dringt BPA durch die Plazenta, und es kann sich im Fetus akkumulieren. In Tierversuchen fand sich das meiste freie BPA 24 Stunden nach einer subkutanen Injektion in trächtige Weibchen in den Därmen der Feten. In den Lebern der Feten gibt es noch zu wenig UDP-Glucuronyltransferase, um das BPA zu inaktivieren.
BPA und die Organogenese am Beispiel der Metamorphose des Krallenfroschs: BPA ist auch als Antagonist des Schilddrüsenhormonrezeptors bekannt. Kaulquappen des Krallenfroschs Xenopus laevis durchlaufen eine verzögerte oder unvollständige Metamorphose, wenn sie BPA-Dosen ausgesetzt werden, die der typischen Exposition von Kleinkindern entsprechen, weil die Metamorphose bei Amphibien von T3 abhängig ist: Die meisten genomischen Effekte, die das Hormon T3 normalerweise bewirkt (z. B. zum Umbau des Darms), werden durch BPA unterdrückt.
Estrogenrezeptoren in Darmepithelzellen als Ziel für BPA: Beim Menschen gibt es zwei nukleäre Estrogenrezeptoren, ER-β und ER-α. In Darmepithelzellen wird mehr ER-β exprimiert. Die Zellen werden normalerweise durch Teilung von Stammzellen und Apoptose der alten Zellen alle 4–5 Tage erneuert. Ohne ER-β ist die Proliferation der Epithelzellen im Tierversuch krankhaft gesteigert, und es entstehen weniger Tight Junctions zwischen den Epithelzellen. (Tight Junctions sind feste Verbindungen oder Verschlüsse zwischen den Epithelzellen, die die Durchlässigkeit/Permeabilität des Epithels verringern.) ER-β bremst also die Epithelerneuerung im Darm, während ER-α sie beschleunigt. Für ein gesundes Epithel ist ein fein austariertes Gleichgewicht zwischen beiden Signalwegen nötig.
Die Verfütterung niedriger BPA-Dosen (5 µG/kg KG/Tag) an trächtige und stillende Ratten führte in den ersten Lebenswochen des Nachwuchses zu einer verringerten Darmepithel-Erneuerung (antimitotischer Effekt von BPA).
Estradiol erhöht über den ER-β-Signalweg die Expression zweier Tight-Junction-Proteine und reduziert so die Durchlässigkeit des Darmepithels weiblicher Ratten. Daher schwankt die Durchlässigkeit im Zyklusverlauf (was z. B. das periodische „Aufschwemmen“ des Gewebes mancher Frauen erklärt). Bei bestimmten Rattenstämmen verringerte auch eine chronische niedrige BPA-Exposition die Durchlässigkeit des Darmepithels. Auch eine kultivierte Schicht aus menschlichen Darmzellen (Monolayer aus T84-Zellen) zeigte bei 24-stündiger schwacher BPA-Exposition (0,1 bis 10 nM) eine stark verringerte Permeabilität. Wie bei den Tierversuchen waren daran ER-β und eine Überexpression der beiden Tight-Junction-Proteine beteiligt. Womöglich bindet ER-β in Gegenwart von niedrig dosiertem BPA oder anderen Xenoestrogenen besser an seine Koaktivatoren.
BPA und die Darmentwicklung bei Neugeborenen — eine Kommunikationsstörung, die ein Leben lang nachwirkt: Die Epithel-Barriere ist bei der Geburt noch sehr durchlässig, damit die Immunzellen in der Darmschleimhaut mit den Bakterien konfrontiert werden, die den Verdauungstrakt besiedeln. So entwickeln die Immunzellen eine Toleranz für gutartige Bakterien, bevor die Barriere sich schließt.
Kleinkinder reagieren sehr empfindlich auf Sexualhormone wie Estradiol, denen sie normalerweise bis zur Pubertät nur in sehr geringer Konzentrationen ausgesetzt sind. Im menschlichen fetalen Verdauungssystem, in dem vor allem ER-β exprimiert wird, werden die mütterlichen Estrogene kaum wirksam, da sie von sehr effektiven Bindungsproteinen wie Alpha-Fetoprotein (AFP) im fetalen Blut abgefangen werden. BPA bindet aber schlecht an AFP.
In einem Versuch der Autoren wurde niedrig dosiertes BPA (5 µg/kg KG/Tag) von der Mitte der Schwangerschaft an bis 10 Tage nach der Geburt an Ratten verfüttert. Das führte zu einer signifikanten Verringerung der Permeabilität des Darmepithels der Jungtiere. Bei einer höheren Dosis (5 mg/kg KG/Tag, also NOAEL) hielt der Effekt beim weiblichen Nachwuchs ein Leben lang an. Eine perinatale BPA-Exposition führte in Modellen für Colitis zu einer aus dem Gleichgewicht geratenen Immunreaktion der adulten Tiere, einer verstärkten Neutrophilen-Infiltration, Darmgewebeschäden und einer Überproduktion proinflammatorischer (entzündungsfördernder) Th1-Zytokine.
Auch bei Mäusen wirkte sich eine pränatale BPA-Exposition nachteilig auf die Entwicklung des Immunsystems aus: Die Basiskonzentration proinflammatorischer Zytokine im Blut der Adulten war erhöht, die Zahl der regulatorischen T-Zellen (Tregs), die an der Selbsterkennung beteiligt sind und normalerweise Autoimmunerkrankungen verhindern, war verringert. Im Gegensatz zu diesen negativen Auswirkungen einer prä- oder perinatalen Xenoestrogen-Exposition hatten orale BPA- oder Genistein-Gaben an adulte Tiere mit Colitis-Neigung eine schützende, antiinflammatorische Wirkung. (Genistein ist ein Xenoestrogen, das aus Sojabohnen stammt. Auch Genistein-reiche Kost verringert offenbar die Permeabilität des Darmepithels durch ER-Stimulation.)
BPA und chronisch-entzündliche Darmerkrankungen bei Erwachsenen: Einige klinische Studien haben den langfristigen Einsatz von oralen Verhütungsmitteln oder Hormonersatztherapien mit einem erhöhten Risiko für Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa in Verbindung gebracht, aber ein kausaler Zusammenhang ist umstritten. Diese Erkrankungen werden evtl. durch genetische Prädispositionen (Mutation von NOD2 oder CARD15, das an der Bakterienerkennung beteiligt ist) und bestimmte Umweltfaktoren (Antibiotika usw.) gefördert. Vor allem aber scheint es sich um Störungen des Immungleichgewichts im Darmtrakt zu handeln, die durch ein Ungleichgewicht zwischen der zunehmenden Besiedlung durch die Kommensalenflora und der Abwehr seitens des Wirts bedingt ist, das zu einer akuten und unkontrollierten Entzündungsreaktion führt. Bei Erwachsenen scheint eine chronische Estradiol- oder Xenoestrogen-Exposition vor solchen Entgleisungen zu schützen, während eine perinatale Xenogen-Exposition spätere Erkrankungen fördern könnte. Ähnlich wie bei vielen anderen Wirkungen von Endokrindisruptoren scheint es auch hier ein kritisches Zeitfenster für Fehlentwicklungen zu geben, die beim Menschen ggf. erst Jahrzehnte später erkennbar werden.