Notizen zum Review-Artikel „Multiple Sclerosis: Are Protective Immune Mechanisms Compromised by a Complex Infectious Background?“ von Bernd Krone und John M. Grange (SAGE-Hindawi Access to Research, Autoimmune Diseases, Volume 2011, doi:10.4061/2011/708750) – noch nicht allgemein verständlich aufbereitet

Abstract

Bei MS reagiert der Körper anders auf Infektionen, vor allem auf das Epstein-Barr-Virus. Aber ist das ein Epiphänomen oder Ursache der MS? Womöglich führt die verbesserte Hygiene in der Moderne zu Regulationsstörungen im Imunsystem und damit zu einer abnormen Expression von HERV-Genen [HERV = humane endogene Retroviren, siehe Notizen zu Frank Ryan, „Virolution“, sowie mein Video]. Epidemiologische Beobachtungen lassen vermuten, dass ein Versagen der Expansion oder der Niedergang einer Subfraktion selbstantigenspezifischer CD8⁺-T-Zellen und zerstörerische HERV-Genprodukte zum Krankheitsbild von MS führen könnten.  

Einleitung

HERVs nehmen etwa 8% des Humangenoms ein und sind mit mehreren Krankheiten assoziiert, aber es ist schwer zu ermitteln, ob ihre vermehrte Expression Ursache oder Folge der Erkrankungen ist.

Die Pathologie von MS noch nicht komplett aufgeklärt; kein einzelner exogener oder endogener Faktor konnte als Ursache ermittelt werden. Eher kommt ein komplexer Infektionshintergrund in Frage: zahlreiche unterschiedliche Pathogene, die fast alle auch bei Menschen ohne MS im Lauf ihres Lebens auftreten, im Verbund mit einem Versagen der Immunabwehr. Hier soll untersucht werden, welche Rolle HERV-Produkte in den einzelnen Krankheitsstadien spielen.

HERVs und MS

Die meisten HERVs, die sich über Jahrmillionen im Genom akkumuliert haben, sind durch Mutationen deaktiviert. Einige werden aber noch abgelesen und codieren noch vollständige Proteine wie Syncytin 1, und ein paar wie das Multiple sclerosis related virus (MSRV) aus der HERV-W-Familie können unter bestimmten Umständen noch komplette Viruspartikel herstellen. Einige exogene humane Retroviren wie HIV sowie einige endogene Retroviren bei Nagetieren oder Vögeln können Nerven- oder Tumorerkrankungen auslösen.

In Zusammenahng mit MS wurden HERV-Sequenzen nachgewiesen, v. a. die Gammaretroviren HERV-W/MSRV und HERV-H/F. Im Hirn von MS-Patienten wird ERVWE1/MSRV exprimiert. In der Cerebrospinalflüssigkeit und dem Serum von MS-Patienten wurden vermehrt Anti-Gag- und Anti-Env-Antikörper nachgewiesen; die Konzentration variiert mit dem Grad der Erkrankung. Die HERV-W-codierten Env-Protein (ERVWE1, Syncytin) werden in Gliazellen in MS-Läsionen hochreguliert und induzieren im Modell über Redox-Reagentien den Zelltod von Oligodendrozyten sowie eine Autoimmunkaskade.

Zwar ist die Rolle der HERVs nach 20 Jahren Forschung immer noch umstritten, aber sie sind die besten Kandidaten für das Bindeglied zwischen genetischer Prädispositon und Umweltfaktoren bei Erkrankungen wie MS.

Spielen exogene Viren und Clamydien eine Rolle bei MS?

Drei Gruppen von Pathogenen werden mit MS in Verbindung gebracht:

1. die Gruppe der Masern-, Windpocken- (Varizellen-) und Herpes-simplex-Viren,
2. das Humane Herpesvirus 6 (HHV-6) und das Bakterium Chlamydophila pneumoniae sowie
3. das Epstein-Barr-Virus (EBV) – der Hauptverdächtige.

1. Vor Einführung der Masernimpfung gab es auffällig viele MS-Patienten, die erst als Erwachsene Masern gehabt hatten. In MS-Patienten war die Konzentration von Anti-Masernvirus-Antikörpern erhöht. Allerdings hat die Einführung der Impfung nicht zu einem deutlichen Rückgang der MS-Fälle geführt. Windpockeninfektionen in der Kindheit schienen negativ mit MS in späteren Jahren zu korrelieren. All diese Effekte sind so schwach, dass sie nur in großen Studien nachgewiesen werden können. Mindestens 12 Pathogene wurden mit MS assoziiert, aber die Interpretation bleibt schwierig. Z. B. wurden bei MS-Patienten mehr Herpes-simplex-Virus-2-Antikörper (HSV-2) nachgewiesen, aber sie sind gar nicht häufiger mit HSV-2 infiziert als Gesunde. Stattdessen gibt es bei MS mehr Kreuzreaktionen auf HSV-2-Antigene nach HSV-1-Infektionen.

2. Aktive oder chronische Infektionen mit dem Humanen Herpesvirus 6 (HHV-6) und/oder dem Bakterium Chlamydophila pneumoniae (Cpn) könnten gemeinsam mit dem EBV zu einer Dysregulation der Immunabwehr führen. Beide Infektionen sind laut einer Metastudie signifikant mit MS assoziiert, aber das belegt noch keinen ursächlichen Zusammenhang. Eine Analyse der Ziele spezifischer B- und T-Zellen, die bei MS-Patienten vermehrt auftreten, zeigt: Die MS-assoziierten Epitope haben Sequenzhomologien mit Proteinen von EBV, HHV-6 und Cpn, was zu ähnlichen Imunreaktionen führen kann.

3. EBV-Infektionen und MS

Einer Metaanalyse zufolge sind im Serum von über 95% aller MS-Patienten frühere EBV-Infektionen nachweisbar, verglichen mit 87% in der Kontrollgruppe. Es gibt aber keine Hinweise auf eine Reaktivierung oder Neuinfektion von EBV beim Ausbruch von MS. Außerdem vergeht zwischen Infektion und MS-Manifestation oft mehr als ein Jahrhzehnt, eine Frist, in der die EBV-Antikörper-Konzentration bei einigen Leuten unter die Nachweisgrenze rutschen könnte. Eine frühere EBV-Infektion ist also vermutlich eine Vorbedingung für MS.

Die Anti-EBV-Antikörper-Profile von MS-Patienten und Personen aus der Kontrollgruppe unterscheiden sich. Es gibt Indizien für lokale Anti-EBNA1-Antikörper in der Cerebrospinalflüssigkeit von MS-Patienten und für eine Korrelation zwischen Antikörper-Konzentration und Schwere der Krankheit. Bei Erwachsenen ist der Zusammenhang aber schwer zu untersuchen, weil ab dem 3. Lebensjahrzehnt fast jeder Mensch eine EBV-Infektion hinter sich hat. Vermutlich führen EBV-Infektionen gemeinsam mit anderen Infektionen zu einer Dysregulation der Immunreaktion, die sich Jahre später als MS manifestiert. Die MS-Pathologie (weit verbreitete Defekte der Blut-Hirn-Schranke, zahlreiche Läsionen in der weißen und grauen Substanz) spricht jedenfalls gegen eine konventionelle Schadwirkung des Epstein-Barr-Virus.

„Darwinsche Medizin“

Die These der „Darwinschen Medizin“ lautet: Eine zu gute Hygiene isoliert die menschliche Population von Mikroorganismen (sowohl Pathogenen als auch Kommensalen), mit denen wir für die Etablierung funktionaler immunregulatorischer Netzwerke Kontakt haben müssten. Daher häufen sich Allergien, Autoimmun- und Entzündungserkrankungen. Dank der verbesserten Hygiene und des technischen Wandels bekommt man manche Infektionen, die man früher bereits als Kind durchmachte, heute – wenn überhaupt – viel später. Zu diesem Zeitpunkt haben andere Infektionen die Immunabwehr bereits unwiderruflich geprägt. So kommt es zu einem Schwund bestimmter regulatorischer T-Zellen (Tregs), die uns vor MS bewahren könnten.

Ein Rückgang der Zahl oder Aktivität schützender Tregs kann also auf ein MS-Risiko hindeuten. Bei der normalen T-Zell-vermittelten Immunantwort konkurrieren verschiedene Typen aktiver T-Zellen, z. B. Tregs und T-Helferzellen, um die Erkennung und Besetzung gleicher oder sehr ähnlicher Antigen-Epitope. Daher könnte der Anstieg bestimmter Antikörperkonzentrationen ein bloßes Epiphänomen des Rückgangs der Tregs sein: Mangels Tregs expandieren die T-Helferzellen-Klone stärker. Aber auch dann ist die Zunahme der Antikörper gegen Masern, Windpocken usw. im Hirngewebe u. U. ein guter diagnostischer Marker, und auch Anti-HERV-Antikörper könnten der MS-Prognose dienen.

Ziel-Epitope und HLA-Polymorphismus

[HLA = humane Leukozytenantigene, der humane Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC)]

Welche Epitope auf den Pathogenen könnten den Ausbruch von MS hemmen oder aber fördern? Das EBV-Protein EBNA-1 ist der beste Kandidat, da Kindern wie Erwachsenen mit MS besonders viele Anti-EBNA-1-Antikörper aufweisen. Bei latenten EBV-Infektionen in Gesunden erkennen die T-Helferzellen nur wenige Epitope auf dem EBNA-1, während es bei MS-Patienten viel mehr Epitope auf der ganzen C-Terminus-Domäne sind. Dieses “epitope spreading” könnte durch vorangegangene oder gleichzeitige Infektionen mit den anderen diskutierten Pathogenen wie HHV-6 und Chlamydophila pneumoniae bewirkt werden, die viele Homologien mit den üblichen EBNA-1-Protein-Epitopen aufweisen. Das könnte die Immunantwort von dem einzigen Epitop für die mutmaßlich vor MS  schützenden Tregs fortlenken, hin zu anderen Epitopen, die zur Expansion andere T-Helfer-Zellen führen.

Ein hypothetisches (d. h. aus der DNA-Sequenz abgeleitetes) HERV-W-Peptid mit der Aminosäuresequenz MPVPSAPST ist ein guter Kandidat für ein Ziel der Immunantwort im Wirt, denn es hat Homologien zu allen Pathogenen, gegen die in MS-Patienten vermehrt Antikörper nachgewiesen werden. Die für dieses Epitop spezifischen Effektor-T-Zellen dürften besonders gut mit jenen Tregs kooperieren, die eine vor MS schützende Immunreaktion unterstützen, wenn die Epitope für beide Zelltypen auf demselben viralen Protein präsentiert werden; das ist bei Masern-, Windpocken- und Herpes-simplex-Viren (Typ 1 und 2) der Fall. Wenn man nach den erhöhten Antikörperkonzentrationen geht, sind Masern, Windpocken und Herpes simplex Typ 2 bei Kindern stark mit MS assoziiert. Auch Transkripte von 21-25 offenen Leserastern mit Startcodons für das hypothetische HERV-Peptid werden mit MS in Verbindung gebracht.

Es sollte möglich sein, anhand epidemiologischer Daten und genetischer Datenbanken potenziellen Ziele der Immunzellen ausfindig zu machen. HLA-Polymorphismen spielen bei MS eine große Rolle, aber obwohl über 99% der Menschen genetisch vor MS geschützt zu sein scheinen, konnte kein einzelnes Gen gefunden werden, das die MS-Anfälligkeit massiv beeinflusst. Angesichts der hier präsentierten Ergebnisse sollte man untersuchen, ob die Anfälligkeit maßgeblich durch eine genetisch bedingte Abwesenheit oder Fehlerhaftigkeit von HLA-Molekülen bestimmt ist, die imstande sind, den mutmaßlich vor MS schützenden Tregs und Effektor-T-Zellen die relevanten Peptide zu präsentieren, und zugleich durch die Gegenwart von anderen HLA-Molekülen, die konkurrierenden T-Zellen mit anderen Funktionen homologe Peptide präsentieren.

Maligne Transformation und Autoimmunität

Der hier vorgeschlagene Mechanismus der MS-Pathogenese auf Basis des Infektionshintergrunds der Patienten ist neu, hat aber Ähnlichkeiten mit unserer Vorstellung von der Ausbildung von Melanomen. Auch diese scheinen mit HERV-Genen und der Präsentation von HERV-Peptiden durch HLA-Moleküle zusammenzuhängen; das Immunsystem scheint auf solche Peptide ebenfalls bereits Jahre oder Jahrzehnte vor dem Ausbruch der klinischen Erkrankung zu reagieren. Durch verschiedene Infektionen oder durch Impfungen können bestimmte Effektor-T-Zellen induziert werden, die eine Kreuzreaktionen auf das HERV-codierte Epitop HERV-KMEL zeigen. Das Peptid, auf dem dieses Epitop liegt, wird in einem offenen Leseraster eines HERV-K codiert und auf der Oberfläche bösartig transformierter Melanozyten exprimiert. Eine Impfung mit Bacillus Calmette-Guérin (BCG) oder Kuhpockenerregern im Kindesalter oder mit Geldfieberimpfstoff im Erwachsenenalter reduziert die Gefahr, später Melanome zu bekommen, um etwa 50%. Allerdings deutet nichts darauf hin, dass der für MS postulierte Schwund schützender Tregs auch bei der Ausbildung von Melanomen eine Rolle spielt.

HERV-codierte Peptide sind Selbstantigene, die im Prinzip von selbstspezifischen CD8⁺-T-Zellen erkannt werden können. Diese Zellen entwickeln sich unter anderen Bedingungen als die sonstigen CD8⁺-T-Zellen: Sie durchlaufen eine klonale Expansion, wenn sie durch Erreger oder durch Impfstoffe mit homologen Epitopen aktiviert werden, und können als selbstspezifische Gedächtniszellen lange erhalten bleiben. Das führt aber nicht zwangsläufig zu schädlichen Autoimmunreaktionen, sondern u. U. zu einer “Immunreparatur” (immune repair).

Bisher wurde zellvermittelten Immunreaktionen, die zu Zytotoxizität führen, viel mehr Aufmerksamkeit geschenkt als der Zellreparatur, die z. B. im Nervensystem (in dem defekte Zellen nicht einfach ersetzt werden können) von überragender Bedeutung ist. Bei einem der Reparaturmechanismen werden Ganglioside der Neolacto-Serie, vor allem LM1, durch direkten Zellkontakt von den Leukozyten in die Zielzellen übertragen. Ganglioside könnten an der DNA-Methylierung beteiligt sein, durch die somatische Zellen die Expression von HERV-Genen verhindern können (silencing). LM1 vermittelt die Suppression von retroviraler RNA; es induziert die S-Adenosylhomocystein-Hydrolase, ein Enzym, das an der Erzeugung aktiver Methylgruppen für die Methylierung beteiligt ist und ein kelch-1-artiges Protein induziert, das zu einer Proteinfamilie gehört, die die Transkriptionsrepression vermittelt.

Überexpression von HERV-Env-Proteinen

Wie kann eine abnorme HERV-Expression pathologische Veränderungen induzieren, und wie lässt sich das verhindern? Das Problem ist die Vielzahl der Mechanismen, die bei MS Autoimmunreaktionen auslösen können. Auch gestörte Redox-Vorgänge sind beteiligt; oxidativer Stress spielt bei Demyelinisation eine Rolle.

Retrovirale Env-Proteine sind Glykoproteine, die Neuroinflammationen, Neurodegeneration und ER-Stress verursachen können [ER = endoplasmatisches Retikulum]. Bei MS wird vor allem das ERVWE1-Env-Produkt Syncytin-1 in den Gliazellen überexprimiert, wo es für ER-Stress sorgt, der freie Radikale freisetzt, die dann benachbarte Zellen schädigen. An diesem Vorgang sind unter anderem ASCT1 (ein Rezeptor für Syncytin-1) und ein Transporter für neutrale Aminosäuren beteiligt; beides wird in Astrozyten selektiv supprimiert. Syncytin-1 induziert die Expression des ER-Stress-Sensors old astrocyte specifically induced substance (OASIS), und die Überexpression dieses Sensors in Astrozyten erhöht die Konzentration der induzierbaren NO-Synthase, was zur Schädigung der Oligodendrozyten führt.

Bei Melanomen könnte HERV-K-Env über eine Absenkung der Glutathioneperoxidase-Konzentration die Biosynthese von Melanom-Melanin induzieren. Diese Melaninmodifikation kann mehr Schwermetallionen einschließen als normales Eumelanin, vor allem Quecksilber, und lässt sich leicht oxidativ anregen Zustand. Melanom-Melanin ist für die Schwarzfärbung der Melanome verantwortlich und lässt sich in dysplastischen und kongenitalen Nävuszellen nachweisen, den mutmaßlichen Vorläufern von Melanomen, nicht aber in normalen Melanozyten.

Melaninpgimente sind langlebig, sodass oxidativ angeregtes Melanom-Melanin über lange Zeit die Bildung langlebiger reaktionsfreudiger Sauerstoffarten und Radikale katalysieren kann, während normales Melanin zu deren Zerstörung führt. Betroffene Zellen sind daher sehr empfindlich für oxidativen Stress, der zur Zelldegeneration und zu malignen Transformationen durch Chromosomenschädigung führen kann. Außerdem ist die Immunantwort in Melanomen durch die Expression von HERV-Proteinen gestört, sodass die Tumoren dem Immunsystem entwischen und Autoimmunrekationen auftreten. Allerdings ist offen, was hier Ursache und was Wirkung ist.

Die Betrachtung der Melanome wirft die Frage auf, ob bei MS ähnliche Mechanismen mit HERV-Proteinen und Melanin-Pigmenten auftreten. Zwar gibt es keine direkten Indizien, aber zu den wichtigsten MS-Risikofaktoren zählt ein Mangel an bioaktivem Vitamin D3. Welche Wirkung dieses Vitamins für MS maßgeblich ist, ist unbekannt. Vielleicht sorgt seine geringe Konzentration über die γ-Glutamyl-Transpeptidase für eine Absenkung der innerzellulären Glutathion-Konzentration, wie in Ratten-Astrozyten nachgewiesen.

Die Vitamin-D3-Konzentration scheint vor allem in der frühen Entwicklung im Mutterleib wichtig zu sein, da im November/Dezember Geborene das geringste und im Mai/Juni Geborene das höchste MS-Risiko haben. Die lang anhaltende Wirkung könnte aus der verstärkten peroxidgetriebenen Biosynthese von Melanom-Melanin und der Langlebigkeit der polymeren Melanin-Redox-Pigmente einschließlich ihrer pro-oxidativen Varianten resultieren. Zigarettenrauchen, vor allem in jungen Jahren, ist ebenfalls ein MS-Risikofaktor – vielleicht durch die Erzeugung reaktionsfreudiger Sauerstoffarten.

Schluss

Weitere Studien zur Rolle von HERVs bei MS und Vergleiche mit HERV-K bei Melanomen erscheinen sinnvoll. Beide Erkrankungen betreffen Gewebe, das aus der Neuralleiste stammt, und beide können im Rahmen der “Darwinschen Medizin” erklärt werden. Beiden liegen komplexe Muster exogener Infektionen und Aktivierungen endogener Retroviren zugrunde. Eine kombinierte Durchmusterung von epidemiologischen Daten und Gensequenzen von Pathogenen und Menschen weist vielleicht Defizite in den Regelnetzwerken des Immunsystems aus, aus denen sich dann präventive und therapeutische Maßnahmen ableiten lassen.