Schlagwort-Archive: T-Zell-Rezeptoren

Abb. 156: Das degenerierte T-Zell-Rezeptor-Repertoire

Die T-Zellen eines Menschen haben bei weitem nicht genug unterschiedliche T-Zell-Rezeptoren, um jedes präsentierte Antigen hochspezifisch zu binden. Stattdessen erkennt ein T-Zell-Rezeptor mehrere MHC-Peptid-Kombinationen; das Rezeptor-Repertoire ist also »degeneriert«.

Oben: Eine T-Zelle kann mit ihren Rezeptoren unterschiedliche Antigene (Pickelhauben) erkennen, aber auch Autoantigene, die in dasselbe Schema passen (Bauhelm).

Unten: Eine Bindung kommt zustande, wenn einige wenige Schlüsselpositionen im MHC-Molekül (unten) und im präsentierten Antigen-Peptid (Puzzleteile in der Mitte) die richtigen Aminosäuren enthalten. Die Aminosäuren an den übrigen Peptid-Positionen sind dem T-Zell-Rezeptor gleichgültig (Hohlräume).

Sie dürfen diese Zeichnung gerne in Folien etc. übernehmen, sofern Sie die Quelle angeben: Dr. Andrea Kamphuis, https://autoimmunbuch.de

Abb. 121: Somatische Rekombination und Hypermutation

 

Ganz oben: Aus vier Lokomotiven, drei Personenwagen und drei Güterwagen lassen sich 4*3*3 = 36 unterschiedliche Züge zusammenstellen, in denen jedes der drei Elemente einmal vorkommt.

Darunter: Einer der 36 Zugtypen. Wären die Elemente fest verbunden, bräuchte man gut zehnmal so viel Stellplatz, um alle 36 Typen anzubieten.

Die enorme Vielfalt an Lymphozyten, die mit ihren Rezeptoren und Antikörpern alle möglichen Antigene spezifisch erkennen, kommt ähnlich zustande: durch somatische Rekombination. Antikörper bestehen zum Beispiel aus zwei unterschiedlichen Bausteinen, den schweren und leichten Ketten. Schwere Ketten sind aus je einer V-, D- und J-Region zusammengesetzt. Auf unserem Chromosom 14 liegen hintereinander 40 unterschiedliche V-Elementen, 25 D-Elemente und 6 J-Elemente. In jeder B-Zelle, die im Knochenmark entsteht, findet eine Rekombination statt, bei der die Elemente zufällig ausgesucht und zusammengeschnitten werden. So entstehen aus relativ wenig Erbgut 40*25*6 = 6000 unterschiedliche schwere Ketten. Von den leichten Ketten gibt es 320 Varianten. Durch zufällige Paarung je einer schweren und einer leichten Kette kommen 6000*320, also knapp zwei Millionen unterschiedliche Kombinationen zustande.

Außerdem werden beim Zusammenschneiden der Genelemente einzelne Basen zusätzlich eingebaut oder weggelassen (somatische Hypermutation). Dadurch erhöht sich die Antikörper-Vielfalt theoretisch auf etwa 10 Billionen (1013). Bei den T-Zell-Rezeptoren sorgen diese beiden Mechanismen – somatische Rekombination und Hypermutation – sogar für ein noch breiteres Spektrum.

Sie dürfen diese Zeichnung gerne in Folien etc. übernehmen, sofern Sie die Quelle angeben: Dr. Andrea Kamphuis, https://autoimmunbuch.de

Polygenie der Autoimmunerkrankungen

Zwei neue Skizzen fürs Buch, inspiriert durch An Goris und Adrian Liston, „The immunogenetic architecture of autoimmune disease„, 2012 (Open Access):

P1180505_Genetik_AIE_Voodoopuppe_NOD-Maus_650

Nur wenige Autoimmunerkrankungen folgen einem einfachen Mendel’schen Erbgang. Meist sind zahlreiche Genvarianten beteiligt, die das Erkrankungsrisiko für sich genommen – wenn überhaupt – nur minimal steigern und erst gemeinsam zum Ausbruch führen. Dabei tragen einige Genvarianten zur allgemeinen Neigung des Immunsystems zu Überreaktionen bei (Voodoo-Nadeln), und andere legen fest, welches Organ betroffen sein wird (Zielscheiben).

NOD-Mäuse wurden als Typ-1-Diabetes-Modell gezüchtet; normalerweise wird ihre Bauchspeicheldrüse durch Autoimmunreaktionen zerstört (Zielscheibe auf dem Rumpf). Wenn man ihr Diabetes-Risikoallel H2g7, das zum HLA-Komplex gehört, durch die Genvariante H2h4 ersetzt, bleiben die Tiere nicht etwa gesund: Sie bekommen eine Schilddrüsen-Autoimmunerkrankung (Zielscheibe am Hals). Auch beim Menschen scheinen die meisten HLA- oder MHC-Klasse-II-Varianten auf dem 6. Chromosom festzulegen, welche Autoantigene und damit welche Organe angegriffen werden, während Risikogenorte an anderen Stellen im Genom darüber entscheiden, ob das Immunsystem überhaupt zu Autoimmunstörungen neigt.

P1180507_AIE_polygen_650

Die Genetik der Autoimmunerkrankungen ist ein etwas undankbares Forschungsfeld, auf dem man nicht hoffen darf, die eine Genvariante zu entdecken, die für einen Großteil der Erkrankungen verantwortlich ist, und daraus eine simple Therapie abzuleiten. Stattdessen kann es sein, dass jemand chronisch krank wird, weil

  • eine MHC-Klasse-II-Variante auf Chromosom 6 zu einer schlechten Präsentation eines Autoantigens im Thymus führt, sodass das Immunsystem diesem Autoantigen später nicht gänzlich tolerant gegenüberstehen wird (geknicktes Tablett),
  • ein anderes MHC-Klasse-II-Molekül, das auf demselben Chromosom codiert ist, ein Autoantigen besonders stabil bindet, sodass dieses Autoantigen den T-Zellen im Lymphgewebe besonders häufig und lange präsentiert wird, womit die Gefahr einer T-Zell-Aktivierung steigt (tiefes Tablett),
  • eine seiner Genvarianten zu besonders scharfsichtigen T-Zell-Rezeptoren führt, sodass die T-Zellen bei einer Präsentation des passenden Autoantigens besonders leicht aktiviert werden (Brille),
  • eine andere Genvariante die regulatorischen T-Zellen (Tregs), die überzogene Immunreaktionen normalerweise ausbremsen, träge oder blind macht (Schlafmaske),
  • ein weiteres Risikoallel in aktivierten Immunzellen zu einer ungewöhnlich starken Produktion entzündungsfördernder Zytokine führt, die dann immer weitere Immunzellen anlocken (Megafon),
  • wieder ein anderes Risikoallel die Expression bestimmter Autoantigene im Thymus schwächt, sodass das Immunsystem ihnen gegenüber nicht tolerant gestimmt wird (geschrumpftes AAG) und
  • eine Genvariante an noch einem anderen Genort die Wundheilung in einem Organ hemmt, das durch einen Autoimmunprozess beschädigt wurde (Pflaster).

Auch diese Darstellung der Polygenie der Autoimmunerkrankungen ist noch stark vereinfacht – von den Wechselwirkungen zwischen unseren Genprodukten und dem Mikrobiom, unserer Nahrung, Krankheitserregern und weiteren Umweltfaktoren einmal ganz abgesehen.

Wenn also der nächste Wunderheiler um die Ecke kommt, der behauptet, man müsse nur ein bestimmtes Vitamin weglassen oder ein Mineralpräparat zu sich nehmen, um von einer nahezu beliebigen Autoimmunerkrankung geheilt zu werden: bitte auslachen.

Somatische Rekombination

P1150840_Eisenbahn_650

Skizze fürs Buch: Aus vier Lokomotiven, drei Personenwagen und drei Güterwagen (also insgesamt 10 Einheiten) lassen sich 4*3*3 = 36 unterschiedliche Züge zusammenstellen, in denen jedes der drei Elemente einmal vorkommt. Das hier ist einer der 36 Zugtypen:

P1150840_Eisenbahn_Dreierkombination_650Wären die Elemente fest miteinander verschweißt, bräuchte die Bahn 36*3/10 = 10,8 Mal so viel Stellplatz, wenn sie je nach Bedarf jeden der 36 Zugtypen anbieten will.

Die enorme Vielfalt an T- und B-Zellen, die mit ihren Rezeptoren und Antikörpern alle möglichen Antigene spezifisch erkennen, kommt auf ähnliche Weise zustande: durch somatische Rekombination. So sind zum Beispiel die schweren Ketten der Antikörper aus je einer V-, D- und J-Region zusammengesetzt. Auf unserem Chromosom 14 liegen hintereinander 40 unterschiedliche V-Genelemente, 25 verschiedene D-Elemente und 6 J-Elemente.

In jeder einzelnen B-Zelle, die im Knochenmark entsteht, findet eine Rekombination statt, bei der nach dem Zufallesprinzip ein V-, ein D- und ein J-Element ausgesucht und zusammengekoppelt werden. Auf diese Weise entstehen aus relativ wenig Erbgut 40*25*6 = 6000 unterschiedliche schwere Ketten. Bei den leichten Ketten gibt es 320 Varianten. Durch zufällige Paarung je einer schweren und einer leichten Kettenvariante kommen 6000*320, also knapp zwei Millionen unterschiedliche Kombinationen zustande (kombinatorische Diversität).

Außerdem werden beim Zusammenkoppeln der Genelemente sozusagen an den Puffern einzelne neue Basen eingebaut oder welche weggeschnitten (somatische Hypermutation). Dadurch erhöht sich die Antikörper-Vielfalt auf etwa 10 Billionen (junktionale Diversität). Bei den T-Zell-Rezeptoren sorgen diese beiden Mechanismen – somatische Rekombination und Hypermutation – sogar für ein noch breiteres Spektrum.