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Immunologische Schlafforschung: Es ist zum Mäusemelken.

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Bei der Behandlung von Autoimmunerkrankungen, aber auch Krebs, Adipositas, Gefäßerkrankungen usw. rücken die circadiane Rhythmik und der Einfluss des Schlafs allmählich stärker in den Fokus. Um eine Behandlung wirksamer zu machen, Nebenwirkungen zu reduzieren oder die Selbstheilungskräfte des Organismus optimal zu nutzen, kommt es oft auf den Zeitpunkt der Verabreichung eines Wirkstoffs an und auf eine ausreichende Schlafdauer. In einem Versuch war beispielsweise ein Impfschutz noch nach einem Jahr signifikant stärker, wenn die Versuchspersonen in der ersten Nacht nach der Impfung ausreichend Schlaf bekommen hatten.

Die Erforschung der genauen Zusammenhänge zwischen innerer Uhr, Schlaf und Immunsystem wird durch die vielen Rückkopplungen und gegenseitigen Abhängigkeiten des Systems erschwert. So wird das Schlafzentrum, das viele Abläufe im Immunsystem regelt, seinerseits durch das Immunsystem beeinflusst. Das merkt man z. B. am erhöhten Schlafbedürfnis bei einer Infektionserkrankung oder auch an der ständigen Abgeschlagenheit (Fatigue) bei vielen Autoimmunerkrankungen.

Um die Rhythmen in der Vermehrung und Aktivierung der einzelnen Immunzelltypen und in der Produktion von Hormonen, Zytokinen und anderen Botenstoffen zu erforschen, zapft man Versuchspersonen über mindestens 24 Stunden hinweg regelmäßig etwas Blut ab, das dann analysiert wird. Dabei sollte der Schlaf der Personen nicht gestört werden, weshalb man einen Dauer- oder Verweilkatheter verwendet, der vom Nebenraum aus bedient werden kann. Aber ist die Konzentration eines Stoffes oder eines Zelltyps im Blut überhaupt repräsentativ für die Verhältnisse in dem Organ, das einen eigentlich interessiert?

Bei manchen Zelltypen definitiv nicht: Wenn man im Blut zu einem Zeitpunkt beispielsweise besonders wenige T-Helferzellen findet, heißt das nicht, dass sie plötzlich „ausgestorben“ sind: Sie sind u. U. nur ins Knochenmark gewandert. Antigenpräsentierende Zellen wie Makrophagen und dendritische Zellen halten sich fast rund um die Uhr im Gewebe auf, um Antigene aufzustöbern. Daher werden an ihrer Stelle ihre Vorläufer gezählt, zum Beispiel Monozyten anstelle von Makrophagen. Denn Monozyten müssen nach ihrer Entstehung im Knochenmark über die Blutbahn ins Gewebe wandern.

Um die Auswirkungen der circadianen Rhythmik und des Schlafs auseinanderzuhalten, muss man mit Schlafentzug arbeiten. An Menschen lässt sich das ethisch nur für eine Nacht vertreten, um Dauerschäden zu vermeiden. (Allerdings weiß man aus der Untersuchung von z. B. alkoholismus- oder depressionsbedingten Schlafstörungen, dass ein länger anhaltender Schlafmangel die Zytokinproduktion von einer Th1- zu einer Th2-Antwort verschiebt.)

Versuche an Mäusen und Ratten haben gezeigt, dass ein längerer Schlafentzug das Immunsystem schon bald so schwächt, dass der Organismus von Bakterien überrannt wird und das Tier an einer Sepsis stirbt. Die Ergebnisse solcher und ähnlicher Versuche hängen dabei vom verwendeten Versuchstierstamm ab, denn Schlafmuster haben eine starke erbliche Komponente. Das erschwert den Vergleich von Studien.

Noch schwieriger ist die Übertragung von Erkenntnissen, die an Mäusen oder Ratten gewonnen wurden, auf den Menschen. Abgesehen von vielen anderen Unterschieden sind Menschen tagaktiv und Nagetiere nachtaktiv (s. Abbildung). Bei ihnen laufen die Regelvorgänge, die ich im vorigen Artikel erläutert habe, daher ganz anders ab.

Schichtarbeit: Der Tag-Nacht-Rhythmus von Immunreaktionen

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Neulich las ich, dass selbst schwaches Nachtlicht eine Brustkrebstherapie u. U. wirkungslos machen kann, weil das Licht die nächtliche Melatoninproduktion stört, was wiederum die Tumorzellen stärkt. Beim Nachrecherchieren führte eins zum anderen, und zack: Schon muss das Autoimmunbuch um ein Kapitel erweitert werden. Wie die sogenannte circadiane Rhythmik – das Schwingen aller möglicher Abläufe in unserem Körper mit einer Periode von etwa 24 Stunden – und der nächtliche Schlaf unser Immunsystem regeln, ist nämlich hochspannend und auch für Autoimmunerkrankungen relevant.

Von dem Dutzend Arbeiten, die ich zum Thema gelesen habe, empfehle ich vor allem die Übersicht „T Cell and Antigen Presenting Cell Activity During Sleep“ von Tanja Lange und Jan Born (2011), auf der die meisten der folgenden Abbildungen basieren.

Wie stellt das Immunsystem sicher, dass sich entzündungsfördernde und entzündungshemmende Signale, die angeborene und die erworbene Abwehr sowie der Th1- und der Th2-Arm der erworbenen Abwehr nicht ins Gehege kommen? Durch räumliche und zeitliche Trennung: Der Tag gehört den entzündungshemmenden Signalen, der angeborenen Abwehr und denjenigen Zellen der erworbenen Abwehr, die Pathogene unmittelbar bekämpfen: den zytotoxischen T-Zellen. Und in der Nacht – vor allem, wenn man schläft und nicht durchwacht – dominieren Entzündungsreaktionen, die uns tags bei lebensnotwendigen Aktivitäten stören würden. Außerdem wird nachts durch die Kontakte zwischen antigenpräsentierenden Zellen und T-Helferzellen das immunologische Gedächtnis angelegt.

Hormone aus der Zirbeldrüse und der Hypophyse im Gehirn sowie aus der Nebennierenrinde, deren Ausschüttung von der zentralen inneren Uhr im Hypothalamus gesteuert wird, sorgen dafür, dass die richtigen Zellpopulationen zu jeder Zeit am richtigen Ort sind – also im Blut, im Lymphsystem, im peripheren Gewebe oder im Knochenmark. Die zentrale innere Uhr basiert auf einer Handvoll Gene, deren Ableseprodukte (die Proteine PER, CRY, REV-ERB, ROR, CLOCK und BMAL) wechselseitig ihre eigene Ablesung ein- und ausschalten. Ohne äußere Impulse oszilliert diese Rückkopplung mit einer Periode von etwas mehr als 24 Stunden. Durch Tageslichtsignale – von Nervenzellen in der Netzhaut an den Hypothalamus übermittelt – wird sie auf genau 24 Stunden eingestellt.

Die zentrale Uhrzeit wird vor allem durch das Zirbeldrüsen-Hormon Melatonin an die Zellen im gesamten Körper übermittelt. Die Melatoninkonzentration ist mitten in der Nacht am höchsten, fällt noch in der Nacht steil ab und bleibt tags sehr niedrig, bis sie abends wieder anzusteigen beginnt:

TagNacht_Melatonin_beschriftet_Quelle_Netz_650In dieser und den folgenden Abbildungen ist die Konzentration im Blut während etwas mehr als 24 Stunden dargestellt, beginnend mit dem Abend eines Tages bis zum Abend des nächsten Tages.  Die beiden senkrechten Linien markieren die Nacht, in der man idealerweise zwischen 23 und 7 Uhr schläft. In der ersten Nachthälfte gerät man in den Tiefschlaf, hier wegen der englischen Bezeichnung slow-wave sleep als SWS bezeichnet. Diese Schlafphase ist für die Regelung des Immunsystems entscheidend.

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