Schlagwort-Archive: zytotoxische T-Zellen

Abb. 208: Zeitverlauf einer Vireninfektion

Bei einer typischen akuten Vireninfektion erreicht die Virenzahl nach etwa fünf Tagen ihr Maximum. Bereits kurz nach der Infektion schnellt die Konzentration antiviraler Botenstoffe (Interferone, Tumornekrosefaktor α und Interleukin-12) in die Höhe. Von ihnen angelockt und aktiviert, erreichen die natürlichen Killerzellen (NK) mit ihren Zellgiften nach etwa vier Tagen ihre höchste Zahl. Erst in der zweiten Hälfte der Infektion übernehmen die zytotoxischen T-Zellen (CD8+) und die von den B-Zellen produzierten Antikörper die Virenbekämpfung.

Sie dürfen diese Zeichnung gerne in Folien etc. übernehmen, sofern Sie die Quelle angeben: Dr. Andrea Kamphuis, https://autoimmunbuch.de

Abb. 204: Immunprivileg durch FasL-Flut

An immunprivilegierten Orten verfügen die heimischen Zellen über so viel FasL, dass sie eindringende zytotoxische T-Zellen sofort ausschalten können.

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Abb. 202: Zytotoxische T-Zellen initiieren programmierten Zelltod

Eine zytotoxische T-Zelle lässt eine beschädigte oder infizierte Zelle absterben, indem sie mit ihrem Rezeptorliganden FasL an deren Rezeptor Fas (die Zielscheibe) bindet.

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Abb. 147: Prinzip Ameisenstraße

Chemokine sind löslich: In der Gewebsflüssigkeit oder im Blut werden sie schnell verdünnt oder fortgespült. Wie schaffen es beispielsweise zytotoxische T-Zellen trotzdem, bei einer Grippe schnell an den Infektionsort in den Atemwegen zu gelangen? Neutrophile Granulozyten, die erste Verteidigungslinie gegen eine Influenza, schnüren bei ihrem geschäftigen Kommen und Gehen ständig kleine Membransäckchen ab, die mit CXCL12 gefüllt sind.

Das Chemokin diffundiert langsam aus den Säckchen heraus und steigt den T-Zellen gewissermaßen in die Nase: Es bindet an deren CXCL12-Rezeptor. Je näher der Infektionsort, desto deutlicher ist die Spur – wie auch die Duftspuren von Ameisen in der Nähe ihres Nests am intensivsten sind.

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Abb. 35: Verlängerung der Befehlskette

Je mehr man über das Immunsystem erfuhr, desto länger wurde die Befehlskette bis zu den Abwehrmaßnahmen.

(a) Anfangs ging man davon aus, dass Pathogene wie dieses Bakterium von Antikörpern bemerkt und bekämpft werden.

(b) Dann entdeckte man die Produzenten der Antikörper, die B-Zellen, und die hier nicht dargestellten zytotoxischen T-Zellen.

(c) Diese Zellen werden aber nur aktiv, wenn T-Helferzellen (TH) bestätigen, dass etwas im Argen liegt.

(d) T-Helferzellen wiederum werden von antigenpräsentierenden Zellen (APC) aktiviert, die ihnen Antigene vorz igen – hier die Pickelhaube des Bakteriums.

(e) Später erkannte man, dass die APCs zugleich mit dem Antigen ein zweites Signal präsentieren müssen, das sie vom beschädigten Gewebe erhalten haben: einen Kostimulator. Hier liefert eine Zelle des Darmepithels (DE) dieses Alarmsignal (die Kerze).

(f) Im Lauf der Koevolution mit unserer Darmflora haben wir einige Abwehr-Aufgaben an diese friedfertigen Bakterien ausgelagert: Im Idealfall warnen sie unser Darmepithel vor Eindringlingen, bevor diese überhaupt Schäden anrichten. Denn eine spätere und dann umso heftigere Immunreaktionen auf die Pathogene würde sowohl das Darmepithel als auch die Darmflora belasten.

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Abb. 7: Verwechslungsgefahr

Natürliche Killerzellen sind nicht dasselbe wie natürliche Killer-T-Zellen oder wie T-Killerzellen (die inzwischen zum Glück in zytotoxische T-Zellen umbenannt wurden).

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Neutrophile legen Brotkrumenspuren für T-Zellen aus

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Schon lange ist bekannt, dass aktivierte Zellen des Immunsystems mithilfe von Lockstoffen an die Stelle gelotst werden, an der sie benötigt werden – etwa an den Ort einer Infektion, im Fall einer Influenza also zu den virenbefallenen Epithelzellen der Atemwege. Allerdings sind diese Stoffe, Chemokine genannt, löslich; sobald sie in die Gewebsflüssigkeit oder in die Blutbahn ausgeschüttet wurden, werden sie verdünnt oder fortgespült. Daher hat man sich lange gefragt, wie beispielsweise zytotoxische T-Zellen bei einer Grippe so schnell an genau die richtige Stelle gelangen.

Ein Forscherteam um Kihong Lim hat jetzt herausgefunden, dass die Neutrophilen – jene Zellen der angeborenen Anwehr, die als „erste Verteidigungslinie“ gegen eine Influenza besonders früh am Infektionsort eintreffen – bei ihrem geschäftigen Kommen und Gehen eine Art Membran-Schleppe ausbilden, von der sie ständig kleine Membransäckchen abschnüren, die mit dem Chemokin CXCL12 gefüllt sind. Sie legen gewissermaßen Brotkrumenspuren, die umso dichter sind, je näher der Infektionsort ist – einfach aufgrund der Zahl der dort verkehrenden Neutrophilen, ähnlich wie die Duftstraßen der Ameisen in der Nähe des Nests oder einer Nahrungsquelle.

Das Chemokin diffundiert dann langsam aus den Membrankügelchen heraus und steigt den sich nähernden T-Zellen gewissermaßen als Duft in die Nase: Es bindet an deren CXCL12-Rezeptor.

In Mäuse ohne Neutrophile werden die zytotoxischen T-Zellen bei einer Influenza-Infektion zwar aktiviert, aber sie finden die mit den Viren infizierten Zellen in der Luftröhre nur ganz schlecht und bekämpfen die Infektion daher sehr ineffizient.

Literatur: 

Kihong Lim et al.: Neutrophil trails guide influenza-specific CD8+ T cells in the airwaysScience, 4. September 2015, Vol. 349, no. 6252, DOI: 10.1126/science.aaa4352

 

Schichtarbeit: Der Tag-Nacht-Rhythmus von Immunreaktionen

Neulich las ich, dass selbst schwaches Nachtlicht eine Brustkrebstherapie u. U. wirkungslos machen kann, weil das Licht die nächtliche Melatoninproduktion stört, was wiederum die Tumorzellen stärkt. Beim Nachrecherchieren führte eins zum anderen, und zack: Schon muss das Autoimmunbuch um ein Kapitel erweitert werden. Wie die sogenannte circadiane Rhythmik – das Schwingen aller möglicher Abläufe in unserem Körper mit einer Periode von etwa 24 Stunden – und der nächtliche Schlaf unser Immunsystem regeln, ist nämlich hochspannend und auch für Autoimmunerkrankungen relevant.

Von dem Dutzend Arbeiten, die ich zum Thema gelesen habe, empfehle ich vor allem die Übersicht „T Cell and Antigen Presenting Cell Activity During Sleep“ von Tanja Lange und Jan Born (2011), auf der die meisten der folgenden Abbildungen basieren.

Wie stellt das Immunsystem sicher, dass sich entzündungsfördernde und entzündungshemmende Signale, die angeborene und die erworbene Abwehr sowie der Th1- und der Th2-Arm der erworbenen Abwehr nicht ins Gehege kommen? Durch räumliche und zeitliche Trennung: Der Tag gehört den entzündungshemmenden Signalen, der angeborenen Abwehr und denjenigen Zellen der erworbenen Abwehr, die Pathogene unmittelbar bekämpfen: den zytotoxischen T-Zellen. Und in der Nacht – vor allem, wenn man schläft und nicht durchwacht – dominieren Entzündungsreaktionen, die uns tags bei lebensnotwendigen Aktivitäten stören würden. Außerdem wird nachts durch die Kontakte zwischen antigenpräsentierenden Zellen und T-Helferzellen das immunologische Gedächtnis angelegt.

Hormone aus der Zirbeldrüse und der Hypophyse im Gehirn sowie aus der Nebennierenrinde, deren Ausschüttung von der zentralen inneren Uhr im Hypothalamus gesteuert wird, sorgen dafür, dass die richtigen Zellpopulationen zu jeder Zeit am richtigen Ort sind – also im Blut, im Lymphsystem, im peripheren Gewebe oder im Knochenmark. Die zentrale innere Uhr basiert auf einer Handvoll Gene, deren Ableseprodukte (die Proteine PER, CRY, REV-ERB, ROR, CLOCK und BMAL) wechselseitig ihre eigene Ablesung ein- und ausschalten. Ohne äußere Impulse oszilliert diese Rückkopplung mit einer Periode von etwas mehr als 24 Stunden. Durch Tageslichtsignale – von Nervenzellen in der Netzhaut an den Hypothalamus übermittelt – wird sie auf genau 24 Stunden eingestellt.

Die zentrale Uhrzeit wird vor allem durch das Zirbeldrüsen-Hormon Melatonin an die Zellen im gesamten Körper übermittelt. Die Melatoninkonzentration ist mitten in der Nacht am höchsten, fällt noch in der Nacht steil ab und bleibt tags sehr niedrig, bis sie abends wieder anzusteigen beginnt:

TagNacht_Melatonin_beschriftet_Quelle_Netz_650In dieser und den folgenden Abbildungen ist die Konzentration im Blut während etwas mehr als 24 Stunden dargestellt, beginnend mit dem Abend eines Tages bis zum Abend des nächsten Tages.  Die beiden senkrechten Linien markieren die Nacht, in der man idealerweise zwischen 23 und 7 Uhr schläft. In der ersten Nachthälfte gerät man in den Tiefschlaf, hier wegen der englischen Bezeichnung slow-wave sleep als SWS bezeichnet. Diese Schlafphase ist für die Regelung des Immunsystems entscheidend.

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Bildergalerie

Da ich im Moment nicht zum ausführlichen Bloggen komme, stelle ich hier einfach die neuesten Abbildungen fürs Buch vor: unkommentiert – und damit wohl auch unverständlich. Aber das eine oder andere Element spricht vielleicht doch für sich selbst:

P1200120_IFN_und_AIE_1000

P1200095_U-Form_1_Grundtonus_nach_Casadevall_650

P1200100_U-From_2_entzündungshemmend_nach_Casadevall_650

P1200105_U-Form_3_entzündungsfördernd_nach_Casadevall_650

P1190917_Wahren-Herlenius_Autoimmunität_Risiken_650

Wahren-Herlenius_Rückkopplung_angeb_erw_Abwehr_AIE_650

  Primär_Sekundärantwort_IgM_IgG_650

Zeitverlauf_klonale_Expansion_Kontraktion_CD4_CD8_650n

Und jetzt weiter im Text – oder vielmehr im Bild: Die nächste Zeichnung dreht sich um die circadiane Rhythmik des Immunsystems, also die Schwankungen von Zell- und Stoffkonzentrationen sowie -funktionen im Tagesverlauf.