Zusammenhänge zwischen Schilddrüsen- und weiteren Autoimmunerkrankungen

Lymphozyt; Quelle: National Cancer Institute

A. P. Weetman, Diseases associated with thyroid autoimmunity: explanations for the expanding spectrum.
Clinical Endocrinology, 74, 2011, S. 411-418,
DOI: 10.1111/j.1365-2265.2010.03855.x

Notizen noch nicht allgemein verständlich aufbereitet

Zusammenfassung

Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse (autoimmune thyroid diseases, AITD) sind häufig mit weiteren Autoimmunerkrankungen sowie Krankheiten mit bislang unbekannten Ursachen assoziiert. In diesem Review werden neue Erkenntnisse über diese Assoziationen vorgestellt, hinter denen sowohl genetische Faktoren als auch Umwelteinflüsse stecken können.

Autoimmunerkrankungen, die mit AITD einhergehen

Hashimoto-Thyreoiditis (Hypothyreose, Schilddrüsenunterfunktion) und Morbus Basedow (Hyperthyreose, Schilddrüsenüberfunktion) treten oft familiär gehäuft auf, und etliche symptomfreie Angehörige haben die entsprechenden Autoantikörper im Blut. Zudem bilden die AITD in den betroffenen Individuen oder Familien Cluster mit weiteren Autoimmunerkrankungen. Die Aufklärung gemeinsamer Mechanismen bei der Pathogenese (Krankheitsentstehung) ist wichtig für unser grundlegendes Verständnis der Autoimmunerkrankungen und für die Verbesserung der Diagnose (Screening). Da AITD viel häufiger sind als die meisten mit ihnen assoziierten Krankheiten, ist es einfacher und aufschlussreicher, Betroffene mit den selteneren Erkrankungen auf AITD zu testen, als umgekehrt.  

Drüsenerkrankungen

AITD treten gelegentlich im Rahmen polyendokriner Autoimmunerkrankungen auf, und zwar viel häufiger bei solchen vom Typ 2 (Schmidts Syndrom) als bei Typ 1 (APECED). APECED wird durch Mutationen im Gen AIRE (autoimmune regulator) verursacht, das die Transkription organspezifischer Autoantigene im Thymus steuert. Die Mutationen führen zu einem Versagen der negativem Selektion im Thymus, durch die normalerweise autoreaktive T-Zellen ausgeschaltet werden. Dass AITD bei APECED relativ selten sind, deutet darauf hin, dass andere Mechanismen für die Entstehung und Erhaltung der Toleranz gegenüber Schilddrüsen-Antigenen wichtiger sind als AIRE. Das polygenetische Schmidtsche Syndrom geht dagegen sehr oft mit AITD einher.

Die Stärke des Zusammenhangs zwischen Diabetes vom Typ 1 und AITD ist noch nicht bekannt, da Kohorten mit Typ-1-Diabetes, der meist bereits in der Kindheit auftritt, noch nicht lang genug beobachtet wurden, um den Prozentsatz zu bestimmen, der später (meist mit 40-50 Jahren) AITD ausbildet. Eine britische Studie, in der umgekehrt AITD-Patienten untersucht wurden, hat bei Hashimoto-Thyreoiditis- und bei Morbus-Basedow-Patienten gleichermaßen eine erhöhte Typ-1-Diabetes-Prävalenz festgestellt. Nebennierenrindeninsuffizienz (Morbus Addison) geht dagegen viel stärker mit Hashimoto-Thyreoiditis einher. Auch bei Patienten mit lymphozytärer Hypophysitis (einer autoimmunen Entzündung der Hirnanhangsdrüse) scheinen häufig AITD aufzutreten.

Rheumatische Erkrankungen

Patienten mit AITD haben ein leicht erhöhtes Risiko, auch an rheumatoider Arthritis zu erkranken, und umgekehrt. Ähnliche Zusammenhänge bestehen zwischen AITD und systemischem Lupus erythematodes (SLE), Sjögren-Syndrom sowie Sklerodermie.

Weitere Autoimmunerkrankungen

Auch perniziöse Anämie und Zöliakie gehen so häufig mit AITD einher, dass manche Forscher ein systematisches Screening vorgeschlagen haben. Das relative Risiko einer Vitiligo (Weißfleckenkrankheit) ist bei AITD-Patienten um mehr als das Zehnfache erhöht. Auch bei Alopecia areata (kreisrundem Haarausfall) ist das AITD-Risiko erhöht.

Der in mehreren kleinen, unkontrollierten Studien vermeintlich nachgewiesene Zusammenhang zwischen AITD und primär biliärer Zirrhose (PBC) wird zweifelhaft, wenn man die früher stark unterschätzte PBC-Prävalenz in der Allgemeinbevölkerung nach oben korrigiert. Auch zwischen den Kohorten der Patienten mit Multipler Sklerose (MS) und AITD scheint es keine Assoziation zu geben, während Angehörige von AITD-Patienten ein höheres MS-Risiko haben als die Allgemeinbevölkerung.

Weetman bezeichnet die herkömmliche Unterteilung der Autoimmunerkrankungen in organspezifische und systemische Erkrankungen als fragwürdig, da alle Typen von Autoimmunerkrankungen (mit der Ausnahme von MS) in einen großen Cluster zu fallen scheinen.

Mögliche Ursachen der Zusammenhänge mit AITD

Die Empfänglichkeit für Autoimmunerkrankungen wird durch genetische Faktoren und Umwelteinflüsse bestimmt. Um kausale Zusammenhänge von schwächeren Assoziationen zu unterscheiden, sollte man sich an die Kriterien halten, die Bradford Hill vor 45 Jahren angeführt hat: Stärke, Konsistenz (Replizierbarkeit), Spezifität (Patienten-Untergruppen identifizierbar?), zeitlicher Zusammenhang, biologischer Gradient, Plausibilität, keine Widersprüche zu etabliertem Wissen, experimentelle Indizien, Analogien (sind schon ähnliche Zusammenhänge bekannt?).

Genetische Faktoren

AITD treten bei eineiigen Zwillingen öfter gemeinsam auf als bei zweieiigen Zwillingen; etwa 70% der Disposition zur Ausbildung von Schilddrüsen-Autoantikörpern scheinen genetisch bedingt zu sein. Vier Gruppen von Genen werden mit Autoimmunerkrankungen in Verbindung gebracht: Gene für HLA (also den menschlichen Haupthistokompatibilitätskomplex oder MHC), T-Zell-Reaktionen, andere Immunantworten und Gewebeautoantigene.

AITD-Dispositionen sind mit HLA-Klasse-I und -Klasse-II-Genen verbunden. Gemeinsamkeiten mit den Neigungen zu anderen Autoimmunerkrankungen finden sich in den DR- und DQ-Regionen des HLA-Klasse-II-Komplexes. Starke Kopplungsungleichgewichte (linkage disequilibrium) machen es allerdings schwer, die Effekte einzelnen Allelen zuzuordnen.  Bei den AITD summieren sich diese Effekte zu nur 10-20% der gesamten genetischen Empfänglichkeit, während es bei Typ-1-Diabetes 30-40% und bei Zöliakie sogar noch mehr sind. Dass bestimmte Allele der DQ-Region des HLA-Klasse-II-Komplexes mit Typ-1-Diabetes einhergehen, liegt wohl daran, dass die entsprechenden Proteine bevorzugt an Peptide der Pankreas-Betazellen binden und sie den T-Zellen präsentieren. Evtl. erhöhen dieselben Allele auch die Disposition für AITD, z. B. weil dieselben Bindungsstellen auch Schilddrüsen-Antigene erkennen (was aber unwahrscheinlich ist), oder es handelt sich um andere Allele, die eng an die Diabetes-Allele gekoppelt sind. Die meisten Menschen, die diese Allele tragen, entwickeln jedoch nie eine AITD oder Typ-1-Diabetes.

Die wichtigsten der Gene, die mit mehreren Autoimmunerkrankungen assoziiert sind, regulieren die T-Zell-Aktivierung. Z. B. ist CTLA-4 offenbar für etwa 25% des Morbus-Basedow-Risikos verantwortlich. Die für Morbus Basedow verantwortlichen Polymorphismen erhöhen zudem auch die Neigung zu Hashimoto-Thyreoiditis, Typ-1-Diabetes, Nebennierenrindeninsuffizienz und viele weitere Autoimmunerkrankungen.

Auch das T-Zell-Regulierungsgen PTNP22 ist mit Typ-1-Diabetes, Morbus Basedow, SLE, rheumatoider Arthritis, Zöliakie, Vitiligo und weiteren Autoimmunerkrankungen assoziiert, womöglich über unterschiedliche Allele. Das Gen IL2RA, das die Alphakette des Interleukin-2-Rezeptors codiert, beeinflusst die Neigung zu Typ-1-Diabetes, Morbus Basedow, Vitiligo und MS. Neben solchen allgemeinen T-Zell-Aktivierungsgenen sind auch gewebespezifisch wirkende Gene mit Autoimmunerkrankungen assoziiert, so INS mit Diabetes, TSHR mit Morbus Basedow und TYR mit Vitiligo.

Polymorphismen im Gen CD226, dessen Produkt — ein Glykoprotein auf T- und anderen Immunzellen — durch Vernetzung Zellen aktiviert, sind mit Typ-1-Diabetes und vielleicht auch mit AITD, MS und rheumatoider Arthritis assoziiert, ebenso wie FOXP3, dessen Produkt die T-Zell-Entwicklung steuert. FCRL3, dessen Protein die Funktion regulatorischer T-Zellen (Tregs) und damit die Selbsttoleranz beeinflusst, wurde mit rheumatoider Arthritis, SLE und AITD in Verbindung gebracht.

Wie kompliziert die Lage ist, zeigt der Umstand, dass einige mit Zöliakie assoziierte Genorte auch die Neigung zu Typ-1-Diabetes erhöhen, während andere Zöliakie-Allele vor Typ-1-Diabetes schützen. Alles in allem gilt immer noch, dass wir kein “Gen für AITD” kennen, aber zahlreiche Genorte, die die Neigung sowohl zu AITD als auch zu anderen Autoimmunerkrankungen beeinflussen. Dass in einigen Familien mehrere Mitglieder mit ganz unterschiedlichen Autoimmunerkrankungen zu kämpfen haben, mag daran liegen, dass sie sowohl Gene geerbt haben, die die allgemeine Empfänglichkeit für den Verlust der Selbsttoleranz erhöhen, als auch solche, die einzelne Krankheiten fördern oder vor ihnen schützen.

Wie bereits berichtet, wurden in genomweiten Assoziationsstudien über SNP-Assoziationen Cluster von Autoimmunerkrankungen ermittelt: MS und AITD hängen demnach zusammen, rheumatoide Arthritis und Spondylitis ankylosans ebenfalls; Typ-1-Diabetes überlappt mit AITD, nicht aber mit MS; AITD und rheumatoide Arthritis korrelierten in dieser Studie negativ. Dass AITD dennoch bei Rheuma-Patienten häufiger auftritt als in der Allgemeinbevölkerung, deutet auf die Existenz unterschiedlicher Untermengen in den Patientengruppen hin. Wir wissen noch viel zu wenig über die Wechselwirkungen zwischen den verschiedenen relevanten Genen bzw. zwischen Genen und Umweltfaktoren.

Umweltfaktoren

AITD werden durch die Iodaufnahme mit der Nahrung beeinflusst. Eine antivirale Behandlung oder die Einnahme von Alemtuzumab (gegen Leukämie) kann dazu führen, dass während der anschließenden Erholung des Immunsystems Morbus Basedow ausbricht. Auch Interferon kann bei Menschen mit entsprechender Veranlagung AITD auslösen.

Vitamin-D-Mangel ist mit etlichen Autoimmunerkrankungen assoziiert, darunter Typ-1-Diabetes, MS und rheumatoide Arthritis, evtl. auch AITD. Das Vitamin wirkt immunmodulatorisch, vor allem auf die antigenpräsentierenden Zellen. Die Autoantikörper, die bei Zöliakiepatienten auf das körpereigene Enzym Transglutaminase reagieren, binden in vitro auch an Schilddrüsenantikörper; eine langfristige Gluten-Exposition könnte also ebenfalls das AITD-Risiko erhöhen.

Der Hygiene-Hypothese zufolge hat der Mangel an bestimmten Parasiten in der modernen Welt zu einer Verschiebung der Immunantwort von einer Th1- zu einer Th2-Antwort geführt. Nicht nur die Zunahme von Allergien, sondern auch die Zunahme von Autoimmunerkrankungen in den letzten etwa drei Jahrzehnten wird auf dieses Ungleichgewicht und die damit zusammenhängende unzureichende Aktivierung regulatorischer T-Zellen zurückgeführt. Ein Vergleich des Gesundheitsstatus von Kindern in benachbarten Regionen in Finnland und Russland hat gezeigt, dass im hygienisch und sozioökonomisch bessergestellten finnischen Gebiet sowohl Schilddrüsen-Autoantikörper (Vorboten einer späteren AITD) als auch Zöliakie deutlich öfter auftreten.

Neu entdeckte Zusammenhänge mit AITD

Die Ursachen von Nesselsucht (Urticaria) waren lange rätselhaft. Das Eindringen von CD4+-Zellen in die Dermis (Lederhaut) und der Nachweis von Autoantikörpern gegen einen IgE-Rezeptor deuten aber auf eine Autoimmun-Komponente hin. Es gibt auch Indizien für eine größere Prävalenz von Schilddrüsen-Antikörpern bei diesen Patienten. Auch bei lymphozytärer Pneumonie und pulmonaler Hypertonie scheint die AITD-Prävalenz erhöht zu sein. Starke Assoziationen wurden zudem zwischen benignem paroxysmalem Lagerungsschwindel und AITD festgestellt. Und bei myotoner Dystrophie steigt einer Studie zufolge die Häufigkeit etlicher Autoimmunerkrankungen, darunter auch AITD, um das Zehnfache an. Ob diese Erkrankungen wirklich zu den Autoimmunerkrankungen zu zählen sind, muss noch geklärt werden.

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6 Antworten auf Zusammenhänge zwischen Schilddrüsen- und weiteren Autoimmunerkrankungen

  1. Tahni sagt:

    Komischerweise ist bei mir gerade diese an sich unpassende Mischung aufgetreten:
    Hashimoto, Morbus Biermer (das passt!) und die MS.

    Die MS dazu passt eben nicht und trotzdem habe ich sie.
    Zwar bisher mit einem leichten
    Verlauf, aber dennoch…

  2. Andrea Kamphuis sagt:

    Hallo Tahni,
    sorry, dass ich jetzt erst antworte; fast hätte ich es vergessen.

    Im Unterschied zu Weetman haben andere Forscher durchaus Zusammenhänge zwischen Schilddrüsen-Autoimmunerkrankungen und Multipler Sklerose gefunden – z. B. Sirota et al. 2009 – siehe http://autoimmunbuch.de/?p=310 (Blogartikel, in dem ich die Arbeit erwähne) bzw. http://www.plosgenetics.org/article/info:doi/10.1371/journal.pgen.1000792#pgen.1000792-Sloka1 (die Originalarbeit).

    Wahrscheinlich ist es bei Hashimoto ähnlich wie bei Typ-1-Diabetes.: Auch wenn wir Hashimoto-Patientinnen im Großen und Ganzen ein ähnliches Krankheitsbild zeigen, beruht dieses auf individuell unterschiedlichen genetischen Prädispoditionen. Derzeit werden sieben Gene mit Hashimoto in Verbindung gebracht. Vermutlich vermitteln einige davon eine eher allgemeine “Neigung” zu Autoimmunerkrankungen, während andere schilddrüsenspezifisch sind. Kann gut sein, dass bestimmte Kombinationen von Risiko-Allelen Erkrankungen an Hashimoto-Thyreoiditis *und* MS ermöglichen, während andere Kombinationen das ausschließen.

    Alles Gute für den weiteren Verlauf – drei AIE sind nun wirklich mehr als genug …

  3. Petra Michel sagt:

    Hallo, ich habe ein Frage und hoffe Se önnen mir helfen. Ich habe seit dem 20.Lebensjahr Vitiligo(mittlerweile bin ich 100% depigmentiert), seit 6 Jahren kam Hashimoto dazu, seit 15 Jahren chronische Urticaria , allergisches Asthma und nun wurde vor 2 Jahren autoimmune Hepatitis und biliäre Zirrose festgestellt. Meine Magenschleimhaut ist auch enzündet, dies hängt wohl alles miteinander zusammen. Vitamin B 12 ist an der Grenze zum Mangel, sagt meine Hausärztin.Ich bin 43 Jahre alt. Könnten Sie mir sagen, ob es Spezialisten gibt, die für all diese Erkrankungen zuständig sind. Ich würde gern nur zu 1 Arzt gehen als zum Nuklearmediziner, Hautarzt, Gastroenterologen und Hausarzt. Jeder doktert nur auf seinen Gebiet herum(wenn ich das mal so sagen darf). Keiner sieht diese ganzen Erkrankungen im Zusammenhang. Könnten Sie mir hier in Halle/ Saale einen Arzt empfehlen, welcher für mein durcheinander gebrachtes Immunsysthem zuständig ist?Ich habe keine Lust mehr auf noch weitere Autoimmunerkrankungen.Über ein Antwort würde ich mich sehr freuen.
    Vielen Dank
    Petra Michel aus Halle Saale

    • Andrea Kamphuis sagt:

      Hallo Frau Michel,
      einen Arzt oder eine Ärztin kann ich Ihnen leider nicht empfehlen, da ich mich mit der Medizinerlandschaft in Halle/Saale nicht auskenne. Dass wir Autoimmunkranken quasi in “gespaltene Persönlichkeiten” zerlegt werden, ist leider überall in Deutschland ein Problem. Es gibt keine Facharztpraxen für Immunologie, obwohl wir diese meiner Meinung nach dringend bräuchten. Und so doktorn entweder überforderte Hausärzte an uns herum, oder wir werden von Pontius zu Pilatus geschickt, jedes Mal mit Wartezeiten von zig Wochen, und dürfen unsere immer länger werdende Vorgeschichte zig Mal erzählen – sofern man uns überhaupt ausreden lässt …
      Ich bedaure, dass ich Ihnen nicht helfen kann, und wünsche Ihnen alles erdenklich Gute.
      Viele Grüße
      Andrea Kamphuis

  4. Herr F.G. sagt:

    Habe seit 15 Jahren nur noch eine Schilddrüse. Nehme daher Hormone. Seit geraumer Zeit fühle ich mich schlapp und antriebslos und bei der Blutuntersuchung kam heraus, dass ich anämisch bin. Nach weiterem Labor wurde eine perniziöse Anämie (Folsäure und B12 sind im Keller) festgestellt. Kann diese Anämie mit meiner Schilddrüse zusammenhängen?
    Habe bereits eine unangenehme Magenspiegelung hinter mir, der Befund steht noch aus. Jetzt soll ich noch eine Darmspiegelung machen lassen…..ist das unbedingt erforderlich, wenn ggf. die Schilddrüse an der Anämie schuld ist?
    Was raten sie mir???
    Bitte kurze Info. Vielen Dank
    Gruß
    F.G.

    • Andrea Kamphuis sagt:

      Sehr geehrter Herr G.,
      als Nichtmedizinerin darf und will ich keinen medizinischen Rat erteilen. Vielleicht helfen Ihnen aber die folgenden Hinweise bei Ihrer Entscheidung:
      (1) Vermutlich ist die Schilddrüse nicht “schuld” an Ihrer perniziösen Anämie, sondern es gibt eine genetische Veranlagung, die sowohl zu den Schilddrüsenproblemen als auch zur perniziösen Anämie geführt hat. (Manchmal wird eine perniziöse Anämie auch durch jahrzehntelange Medikamenteneinnahme ausgelöst, aber Thyroxin gehört meines Wissens nicht zu den Medikamenten, die so etwas bewirken.)
      (2) Statistische Untersuchungen haben gezeigt, dass bei Menschen mit einer perniziösen Anämie und einer Schilddrüsenstörung auch das Risiko einer Zöliakie deutlich erhöht ist. Evtl. will man Ihren Darm deswegen untersuchen: um sicherzustellen, dass bei Ihnen nicht auch noch eine Zöliakie vorliegt. Das klingt sinnvoll, denn je früher man so etwas diagnostiziert, desto mehr Therapieoptionen hat man. Außerdem kann ein B12-Mangel auch durch Darmerkrankungen wie Morbus Crohn zustande kommen; die Darmuntersuchung dürfte also zur Differenzialdiagnose gehören.
      (3) Ich musste vor einigen Jahren eine Darmspiegelung machen lassen. Das passiert im Idealfall ohne Narkose, aber wenn die Prozedur zu schmerzhaft wird, kann man jederzeit um eine Narkose bitten. Ich bin nicht besonders zimperlich und wollte auch gerne auf dem Monitor zusehen, wie es in mir aussieht – aber dann zeigte sich, dass ich ein sog. durchhängendes Querkolon habe, eine Schlaufe, in der das Gerät gewissermaßen hängen blieb. Das war so schmerzhaft, dass ich um eine Narkose gebeten habe. Kurz darauf bin ich weggedämmert und erst im Ruheraum wieder zu mir gekommen. Danach war ich schnell wieder auf den Beinen. Fragen Sie am besten im Vorgespräch, ob eine solche Narkose auch bei Ihnen möglich ist, wenn es zu schlimm wird.
      Mit den besten Wünschen
      Andrea Kamphuis

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