Archiv der Kategorie: Zeichnungen

Die Zeichnungen aus meinem Buch zur freien Verwendung in Vorträgen, Flyern usw. Quellenangabe: Dr. Andrea Kamphuis, https://autoimmunbuch.de

Abb. 172: Signalketten


Solange ein Rezeptor in der Membran einer Immunzelle keinen Liganden gebunden hat, ruht die innerzelluläre Signalkette. Ein Inhibitor blockiert den Zugang zum Zellkern.


Die Bindung des Liganden – etwa eines Zytokins, das auf eine Infektion hinweist – aktiviert den Rezeptor. Dessen Innenseite ist dann bereit, das Signal an das nächste Glied in der Kette weiterzureichen.


Eine Kinase wird durch Übernahme einer Phosphatgruppe (Fackel) aktiviert.


Sie aktiviert ihrerseits die nächste Kinase usw. (Weitergabe der Fackel).


Auch Phosphatasen können sich an solchen Signalketten beteiligen, etwa indem sie einem Inhibitor eine Phosphatgruppe abnehmen und ihn dadurch ausschalten.


Am Ende erreicht das Signal ein Chromosom im Zellkern. Von diesem werden dann beispielsweise Gene abgelesen, deren Produkte an einer Abwehrreaktion beteiligt sind.

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Abb. 171: Das NLRP3-Inflammasom


Oben: Ein NLRP3-Inflammasom besteht aus drei Baustein-Typen. Das namensgebende Protein NLRP3 enthält den Sensor, der das Inflammasom aktiviert. Das Adapterprotein ASC enthält zwei Domänen, die auch in den anderen beiden Proteinen vorkommen und sich gerne mit ihresgleichen zusammenlagern. Der Enzymvorläufer Pro-Caspase 1 schließlich ist der Effektor. Solange sie einzeln im Zytoplasma der Zelle herumliegen, sind die Bausteine inaktiv – der Sensor, weil er durch ein Protein-Anhängsel inhibiert wird, der Adapter, weil ihm zwei für die Aktivität nötige Anhängsel fehlen, und der Effektor, weil er in dieser Gestalt nicht als Enzym arbeiten kann.

Unten: Das ändert sich, sobald der Sensor einen Reiz empfängt, etwa Alarmsignal, das für Bakterien typisch ist:

1. Der Sensor-Baustein verliert das Label, das ihn inaktiv hält.

2. Dem Adapter werden dagegen die Label angehängt, die ihn aktivieren.

3. Über die in beiden Bausteinen vorkommende PYD-Domäne lagert sich der Sensor mit dem Adapter zusammen. Diesem wiederum lagert sich über die beiden gemeinsame CARD-Domäne der Effektor an. Dadurch ändert sich die Gestalt des Effektors so, dass er seine Enzymfunktion ausüben kann: Aus Pro-Caspase 1 ist Caspase 1 geworden.

4. Dieses Enzym schneidet die Vorformen entzündungsfördernder Botenstoffe zurecht: Aus Pro-IL-18 wird IL-18, aus Pro-IL1β wird IL-1β.

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Abb. 170: Der kanonische NF-κB-Signalweg

  1. Ein TNF-Rezeptor-assoziierter Faktor (TRAF) wurde an der Innenseite eines Rezeptors in der Zellmembran aktiviert und löst den weiteren Signalweg aus.
  2. Er ubiquitiniert die Kinase IKKγ im IKK-Komplex, der daraufhin seine Gestalt ändert.
  3. Die Kinase IKKβ löst sich von IKKα und IKKγ.
  4. IKKβ kann nun durch eine andere Kinase phosphoryliert und damit aktiviert werden.
  5. Der zweiteilige Transkriptionsfaktor NF-κB ist noch an den Inhibitor IκBα gebunden. Aber jetzt phosphoryliert die aktivierte Kinase IKKβ den Inhibitor doppelt.
  6. Daraufhin wird der Inhibitor ubiquitiniert und damit zum Abbau freigegeben.
  7. Der Komplex zerfällt; der Inhibitor wird in einem Proteasom zerlegt.
  8. Der Transkriptionsfaktor NF-κB ist befreit und kann durch eine Pore in der Kernhülle vom Zytoplasma in den Zellkern einwandern.
  9. Im Zellkern lagern sich ein Koaktivator und das Enzym RNA-Polymerase mit dem Transkriptionsfaktor zusammen.
  10. Der Komplex dockt am abzulesenden Gen an und startet dessen Transkription: Es entsteht Messenger- oder mRNA, die die Informationen für die Synthese eines Proteins enthält, z. B. eines Zytokins. Die mRNA wandert dann ins Zytoplasma, wo sie als Vorlage für die Proteinsynthese (Translation) dient.

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Abb. 169: Rezeptor-Orte

Nicht nur auf der Zellmembran (1) suchen Rezeptoren nach passenden Liganden, sondern auch in Vesikeln (2), ungebunden im Zytoplasma (3) oder auf der äußeren Membran der Kernhülle (4).

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Abb. 168: Phosphatase

Eine Phosphatase (rechts) ist ein Enzym, das einem anderen Protein eine energiereiche Phosphatgruppe (Fackel) abnimmt und dadurch zum Beispiel eine Signalkette stoppt.

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Abb. 167: Gebremste Stachelkugeln

Naive T-Zellen haben im Blut die Gestalt von Stachelkugeln. Auf den Stacheln sitzen Selektine
und Selektin-Liganden, deren Gegenstücke sich auf den Endothelzellen finden, aus denen die Gefäßwände bestehen. Die Bindung zwischen Selektinen und Liganden bremst die T-Zellen in den Blutgefäßen ab, sodass sie an den richtigen Stellen ins Gewebe eindringen können.

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Abb. 166: Modifizierte Autoantigene können Alarm auslösen

Oben: Ein Autoantigen lässt T-Zellen normalerweise kalt, wenn es ihnen auf MHC-Klasse-II-Molekülen präsentiert wird: Alle darauf reagierenden T-Zellen sind ja schon im Thymus aussortiert worden.

Unten: Wird ein Autoantigen modifiziert, zum Beispiel durch Nickelatome oder durch eine posttranslationale Modifikation, kann es u. U. an eine seltene MHC-Klasse-II-Variante binden, die sich den T-Zellen aus einem untypischen Winkel darbietet. Dann binden womöglich einige T-Zellen an den Komplex und schlagen Alarm. Das kann der Beginn einer Autoimmunstörung sein.

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Abb. 165: Die Bindungsfläche eines MHC-Moleküls

Eine etwas weniger schematische Darstellung der Bindung eines T-Zell-Rezeptors an ein Antigen-Peptid und ein MHC-Molekül. Wir blicken aus der Perspektive der T-Zelle auf die Bindungsfläche (das »Präsentationstablett «) des MHC-Moleküls. Die Kontur des präsentierten Peptids ist gepunktet. Vom T-Zell-Rezeptor sind lediglich die sechs Schlaufen zu sehen, mit denen er an den Komplex andockt. Die äußeren vier Schlaufen erkennen vor allem Teile des MHC-Moleküls, die mittleren beiden auch Teile des präsentierten Antigens.

Die Antigenspezifität eines T-Zell-Rezeptors wird vor allem durch die Aminosäuresequenz dieser Schlaufen (α3 und β3) festgelegt. Von den Genen, in denen diese T-Zell-Rezeptorschlaufen codiert sind, gibt es zahlreiche Varianten – wenn auch nicht ganz so viele wie von den Genen, die die Bindungsfläche der MHC-Klasse-II-Moleküle codieren.

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Abb. 164: Professionelle und unprofessionelle Antigenpräsentation

Neben den professionellen antigenpräsentierenden Zellen (APCs) wie Makrophagen und dendritischen Zellen können während einer Entzündung oder einer Autoimmunerkrankung auch »unprofessionelle« APCs auftreten: Körperzellen, die ebenfalls MHC-Klasse-II-Moleküle herstellen, aber schlechter reguliert werden können als Immunzellen.

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Abb. 163: Proteasomen zerstückeln schadhafte Proteine

Falsch gefaltete oder nicht mehr benötigte Proteine werden in unseren Zellen von Proteasomen in kleine Stücke zerschnitten, die ins endoplasmatische Retikulum eingeschleust werden und dort an die passenden MHC-Klasse-I-Moleküle binden. In Membranbläschen werden diese Komplexe an die Zelloberfläche verfrachtet, wo zytotoxische T-Zellen (nicht im Bild) das Spektrum der präsentierten Proteinbruchstücke analysieren, um kranke Zellen zu identifizieren und zu beseitigen.

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