Überblick: Typ-1-Diabetes

Langerhans-Insel, Foto: Wikipedia-User Polarlys

Langerhans-Insel, Foto: Wikipedia-User Polarlys

Diese Review-Sammlung der Zeitschrift Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine umfasst 18 frei zugängliche Artikel aus dem Jahr 2012, von denen ich bisher fünf gelesen habe. Notizen zum Einführungsartikel:

Mark A. Atkinson, Pathogenese und Naturgeschichte von T1D: sehr guter Überblick, auch über ungeklärte Fragen.

Anteil T1D-Fälle, die erst bei Erwachsenen diagnostiziert werden: 35-50%. Etwa 5-15% der Erwachsenen mit T2D-Diagnose dürften tatsächlich T1D haben. 2 Gipfel: erster bei Kindern von 5-7 Jahren, zweiter nahe Pubertät. M und F etwa gleich oft betroffen, leichter Männerüberschuss. T1D-Diagosen im Herbst und Winter häufiger als im Frühjahr/Sommer -> evtl. Umweltfaktor an Symptomausbruch beteiligt. Studie SEARCH: Etwa 0,26% aller unter 20-Jährigen haben Diabetes (T1D oder T2D); bei unter 10-Jährigen 19,7/100.000 neue Fälle/Jahr, bei über 10-Jährigen 18,6/100.000; Ethnien: bei weißen Nicht-Latinos unter 10 Jahren höchste Inzidenz (24,8/100.000).

Bandbreite der Inzidenzen zwischen Ländern, aus denen Daten vorliegen: über 350-fach! I. A. positiv korreliert mit Breitengrad. Selten in Indien, China, Venezuela; sehr häufig in Finnland (> 60/100.000/Jahr) und Sardinien (etwa 40/100.000/Jahr); > 20/100.000/Jahr in Schweden, Norwegen, Portugal, GB, Kanada, Neuseeland. Estland: weniger als 75 Meilen von Finnland entfernt, aber T1D-Rate weniger als 1/3 der finnischen. Puerto Rico: selbe Rate wie Festland-USA, benachbartes Kuba dagegen weniger als 3/100.000/Jahr. Inzidenzen steigen weltweit seit Jahrzehnten, besonders stark bei den unter 5-Jährigen. In Schweden scheint Plateau erreicht zu sein. Anstieg viel zu schnell für Verschiebung der genetischen Empfänglichkeit. Anteil Betroffener mit Risikoallelen (v. a. im MHC-II-Komplex) scheint vielmehr gesunken zu sein.  

Modell (Mitte 1980er): Genetische Prädisposition + Umweltfaktor als Auslöser -> Betazell-Autoimmunität, angezeigt durch Inselzellen-spezifische Autoantikörper; Entwicklung aktivierter autoreaktiver T-Zellen. Klinische Symptome erst, wenn diese >80% der Betazellen zerstört haben. Modell später verfeinert (Abb. 1). Bei manchen Betroffenen überleben einige Betazellen bis zum Schluss, und evtl. setzt Hyperglykämie schon ein, wenn noch etwa 40-50% der Betazellen intakt sind. Dem anfänglichen Verlust der Insulinreaktivität folgen meist eine Phase der Glucoseintoleranz und eine „stille“ Prädiabetes-Phase. Symptome evtl. erst nach Relapse-remitting-Dynamik (ähnlich wie bei MS): gegenläufige, langsam ansteigende Zyklen von Effektor-T-Zellen und Tregs, bis Tregs „aufgeben“; Entzündung in den Langerhans-Inseln könnte Betazell-Proliferation und Autoantigen-Präsentation ankurbeln; Betazellschwund könnte Druck auf verbleibende Betazellen zur Insulinproduktion und damit die Erkennung durch B-Zellen steigern.

Genetik: Erkrankungsrisiko bei Verwandten 1. Ordnung von T1D-Patienten etwa 1:20, in der Allgemeinbevölkerung (USA) 1:300. Konkordanz bei eineiigen Zwillingen: 30-50%: neue Studie suggeriert eher fast 100%, wenn man lang genug wartet. 85% aller neuen T1D-Fälle in Familien ohne bekannte Vorgeschichte. Erkrankungsrisiko Kind bei Mutter mit T1D: 2%; bei Vater mit T1D: 7%. Bisher fast 50 Genorte mit T1D-Empfänglichkeit assoziiert; kein Gen reicht alleine aus. Etwa 60% der Gene liegen im HLA-Komplex; odds ratio (OR) für Menschen mit HLA-Risikoallelen: etwa 6,8; stärkste Assoziation mit MHC-Klasse-II-Genen, die entweder Selbstreaktivität verstärken oder Kontrollmechanismen schwächen. Große Mehrheit der Patienten hat HLA-DR3- und/oder -DR4-Antigene, etwa 30% davon heterozygot. DQB1*0602, im Kopplungsungleichgewicht mit DR2, schützt dagegen vor T1D. Variable Zahl von tandem repeats oberhalb des Insulingens: kürzere Repeats = höheres Risiko; OR aber nur 1,5.

Histologie: Insulitis = lokale Inselzellentzündung. Immer noch unklar, ob Autoimmunität betazellspezifisch ist. Schwund insulinproduzierender Betazellen geht mit Infiltrat aus T-Zellen, B-Zellen, Makrophagen usw. einher.

Theorien: molekulare Mimikry (z. B. Aminosäuresequenzen Betazellen und potenzielle Umweltfaktoren wie Pathogene), fehlerhafte MHC-Expression auf Immunzellen, Zusammenbruch zentraler Toleranz (Selektion im Thymus), fehlerhafte Wanderung dendritischer Zellen von Betazellen zu Pankreas-Lymphknoten, Empfindlichkeit der Betazellen für Schäden durch freie Radikale oder Zytokine, lokale Vireninfektion, Versagen der peripheren Toleranz (d. h. fälschliche T-Zell-Aktivierung). Problem: In fast allen Studien wird nicht das lokale Immungeschehen in der entzündeten Bauchspeicheldrüse, sondern das Profil in der Peripherie gemessen.

Es gibt > 2 Dutzend T1D-assoziiierte Autoantikörper; Inselzell-AK, Glutaminsäuredecarboxylase-AK, Insulin-AK, Transmembran-Tyrosin-Phosphatase-AK … Dogma bis vor kurzem: AAK nur Marker, keine ätiologische Rolle – aber in Tierversuchen tragen die B-Zellen doch zum Krankheitsfortgang bei, und bei Menschen mit kürzlich ausgebrochenem T1D hemmt Anti-CD20-B-Zell-Medikament Rituximab den Krankheitsfortgang. 70-80% Patienten weisen kurz nach der Diagnose T1D-assoziierte AAK auf, i. Vgl. zu 0,5% der Allgemeinbevölkerung und 3-4% der Verwandten. Titer und Zahl unterschiedlicher AAK sind unabhängige Prädiktoren für T1D-Risiko. „Biochemische“ AAK (solche gegen Moleküle statt gegen Zellen) erhöhen das Risiko stark. Studie DPT-1: 5-Jahres-Risiko für T1D 20-25% bei Leuten mit einem AAK, 50-60% bei zweien, fast 70% bei dreien, fast 80% bei vier verschiedenen.

Zelluläre Immunreaktionen (sowohl angeborene als auch erworbene) sind wegen ihres Zerstörungspotenzials besser erforscht. Multiple Defekte in den Regelmechanismen, die autoreaktive Zellen sonst in Schach halten: fehlerhafte APCs, Expansion autoraktiver T-Zellen, fehlerhalfte Tregs (z. B. fehlerhafte Wechselwirkung mit dendritischen Zellen, untaugliche iNKT-Zellen, Resistenz der Effektorzellen ggü. Regulation).

Umweltfaktoren: Beschleuniger- oder Überlastungs-Hypothese: Stress (v. a. Fettleibigkeit in der Kindheit) erhöht Insulinbedarf -> Inselzellen überlastet -> verstärkte Betazellschädigung. Hygienehypothese: veränderte (= verringerte) Stimulation des Immunsystems durch moderne Umwelt. Fruchtbares-Feld-Hypothese: Mikrobeninfektion -> leichtere Reaktion auch auf andere Antigene -> autoreaktive T-Zellen. Alte-Freunde-Hypothese: veränderte Kost -> veränderte Darmflora und Darmwandpermeabilität. Grenzwert-Hypothese: mathematisches Modell für T1D-Risiko. Starker Hinweis auf Umweltfaktor: Selbst mit den stärksten Risiko-HLA-Haplotypen bleiben die meisten Leute gesund.

Infektionen: Keine direkten Belege für I. als Ursachen oder Auslöser; für Rubella-Virus (Röteln) wird oft fälschlich von Belegen gesprochen. Indirekte Hinweise: erhöhte Häufigkeit von Anti-Enterovirus-Antikörpern, immunhistochemischen Enterovirusnachweisen oder viraler DNA in Bauchspeicheldrüse von T1D-Patienten. Kontrovers, kein Beleg für kausalen Zusammenhang! U. U. sind Leute mit T1D auch empfänglicher für Infektionen, oder sie zeigen wegen ihres HLA-Genotyps stärkere humorale Immunreaktion.

Ernährung: v. a. Assoziationen von T1D und Stillen bzw. früher Kuhmilch-Exposition erforscht. Wichtigste Metaanalyse: schwacher, aber signifikanter Zusammenhang (OR 1,5) mit sowohl verkürzter Stillphase als auch Kuhmilcheinsatz vor dem 3. bis 4. Lebensmonat. TRIGR: Studie zu Verringerung des T1D-Risikos bei Kindern mit genetischer Prädisposition durch Vermeiden von Kuhmilch. Erste Ergebnisse deuten darauf hin: weniger AAK-Marker bei kuhmilchfreier Spezialkost. Welche Inhaltsstoffe relevant: Rinder-Insulin, Rinder-Serumalbumin (BSA), …? Stillen wird in westlichen Ländern wieder häufiger, T1D-Inzidenzen steigen dennoch. Kürzlich Kreuzreaktion zw. betazellspezifischem Protein (Insulin) und Rinder-Alpha-Casein entdeckt -> evtl. molekulare Mimikry.

Indizien für Assoziation zw. T1D-Empfänglichkeit und Zeitpunkt der ersten Getreide- und Glutenexposition; Studienergebnisse widersprüchlich. Vitamin D: Bei frischer T1D-Diagnose geringere Serumkonzentration als bei Gesunden. Evtl. Polymorphismen im Vitamin-D-Stoffwechsel an T1D-Risiko beteiligt. Hypothese: Nord-Süd-Gradient der UV-B-Exposition -> im Norden schwächere Vitamin-D-Synthese -> stärkere Immunreaktionen. Klarer kausaler Zusammenhang aber nicht belegt.

Perinatale Risikofaktoren: Blutgruppeninkompatibilität Mutter-Kind, Präeklampsie, neonatale Atemprobleme, neonatale Infektionen, Kaiserschnitt, Geburtsbewicht, Alter der Mutter, Frühgeburt, Position in der Geburtenabfolge könnten T1D-Risiko beeinflussen oder Confounder sein. Paralleler Anstieg Fallzahlen Asthma und T1D. T1D-Risiko geringer, wenn Umweltfaktor wie Wurminfaktion starke Th2-Antwort hervorruft.

Die folgenden Artikel in der Sammlung sind ebenfalls zu empfehlen:

  • Marrack/Kappler über MHC-II-präsentierte Neoantigene und T1D
  • Jeker/Bour-Jordan/Bluestone über den Zusammenbruch der peripheren Toleranz bei T1D (allerdings verwirrende Detailfülle)
  • Knip/Simell über Umweltfaktoren, die T1D auslösen können
  • Bach/Chatenoud über die Hygiene-Hypothese und T1D

(Die fasse ich hier nicht zusammen, weil mich das zu lang vom Buchschreiben ablenkt.)

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