Carpe diem

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Jetzt ist es geschehen: Eine Unterstützerin der Crowdfunding-Kampagne, die ich 2011 für mein Buch durchgeführt habe, ist ihrer Krebserkrankung erlegen. Da ich nicht weiß, ob es ihr recht wäre, nenne ich keinen Namen. Vielleicht verlinke ich später auf einen Nachruf, der andernorts erscheint.

Ich bin traurig und erschüttet, und ich bedaure sehr, dass ich ihr die Prämie – das fertige Autoimmunbuch – nun auf ewig schuldig bleibe. Niemals hätte ich gedacht, dass sich das Lesen, Konzipieren, Schreiben und Zeichnen so lange hinziehen würden. Das Einzige, was ich tun kann: weitermachen.

Und nebenbei das Leben nicht vergessen, denn wir wissen nicht, wie viel Zeit uns vergönnt ist.

Schmerz

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Achtung, lang – aber am Ende ist man wirklich schlauer!

Ein schwieriges Thema

Viele Menschen mit Autoimmunerkrankungen leiden unter Schmerzen, die ihre Lebensqualität erheblich mindern und schwer zu bekämpfen sind. Ich bin von starken Schmerzen in den letzten Jahren zum Glück weitgehend verschont geblieben und hatte – wohl auch deshalb – in meinem Buch kein Kapitel über die Zusammenhänge zwischen Schmerz und Autoimmunstörungen vorgesehen. Schließlich ist mein Thema ohnehin schon furchtbar vielschichtig, auch wenn man die Wechselwirkungen zwischen dem (gesunden oder entgleisten) Immunsystem und dem (intakten oder beschädigten) Nervensystem ausklammert.

Aber dann erreichte mich eine ziemlich verzweifelte Anfrage von jemandem, der gerade höllische Schmerzen durchlitt und einen Zusammenhang mit einer Autoimmunerkrankung vermutete. Zwar konnte ich ihm leider nicht helfen; ich gebe grundsätzlich keine Diagnose- oder Therapieempfehlungen ab, da das meine Kompetenzen weit überschreiten würde. Aber mein Interesse war geweckt, und ungefähr zur selben Zeit wies mich ein Freund auf eine gute neue Übersichtsarbeit zu Schmerz bei Autoimmunerkrankungen hin. Und so habe ich mich doch in dieses Feld gestürzt, viel dazu gelesen, mit der fremden Fachterminologie gekämpft und einiges gelernt.

Was ist Schmerz?

Intuitiv weiß jeder, was mit Schmerz gemeint ist, aber es hilft ungemein, sich die genaue Definition anzusehen. Die Internationale Gesellschaft zur Erforschung des Schmerzes (IASP) spricht von einem „unangenehmen, heftigen Sinnes- und Gefühlserlebnis, das mit tatsächlichen oder potenziellen Gewebeschäden einhergeht“. Schmerz ist also kein unmittelbarer Sinnesreiz, sondern das Ergebnis einer aufwändigen Signalverarbeitung in der Peripherie (also etwa am Ort der auslösenden Verletzung), im Rückenmark und im Gehirn. An dieser Signalverarbeitung beteiligen sich neben den Nervenzellen oder Neuronen auch die sogenannten Gliazellen (ein Sammelbegriff für alle Zellen im zentralen Nervensystem, die keine Neuronen sind) und, wie sich inzwischen gezeigt hat, etliche Zellen des Immunsystems.

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An der Schmerzentstehung sind die Nervenendigungen im peripheren Nervensystem (1), das Hinterhorn des Rückenmarks (2) und das Gehirn (3) beteiligt. Das Rückenmark zählt zum zentralen Nervensystem.

Etwas enger gefasst ist ein dem Schmerz verwandter Begriff, die Nozizeption. Noxen (vom lateinischen nocere = schaden) sind potenziell schädliche Reizauslöser physikalischer, chemischer, mikrobieller oder auch psychosozialer Natur, also etwa Hitze, ätzende Stoffe oder Krankheitserreger. Deren rein sinnesphysiologische, also ohne Beteiligung von Bewusstsein oder Gefühlen erfolgende Wahrnehmung (Perzeption) im zentralen Nervensystem (ZNS) heißt Nozizeption.

Die Alarmsignale, die im ZNS ankommen, gehen von spezialisierten freien Nervenendigungen in der Peripherie aus, also zum Beispiel in der Haut eines Fingers, in den sich gerade ein Dorn gebohrt hat. Diese für Schmerzreize empfindlichen Nervenendigungen, die Nozizeptoren, registrieren die Gewebeschädigung und senden dann elektrische Signale aus.

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CORRECT!V deckt auf: Es gibt Menschen, deren Hobby Sex ist

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Und schon wieder ein blogthemenfernes Zwischenspiel:

Liebes Correctiv-Team,

eigentlich mag ich keine Stücke, die sich als offene Briefe gerieren. Ich neige auch nicht dazu, Abonnements oder Mitgliedschaften zu kündigen, nur weil mir mal ein Artikel gegen den Strich geht. Aber als Correctiv-Mitglied muss ich jetzt deutlich werden.

Ihr habt „EXKLUSIV“ aufgedeckt, dass eine Kandidatin auf der Landesliste der NRW-AfD sich als Hobbyhure angeboten hat. Zum Beleg illustriert ihr euren Artikel mit einem Screenshot von Kaufmich.com. Und ihr behauptet, eure Enthüllung habe Nachrichtenwert, weil die Kandidatin durch ihre Vergangenheit erpressbar sei. (Man könnte fast meinen, ihr hättet der AfD einen Gefallen tun wollen, denn mit der Erpressbarkeit ist es spätestens jetzt vorbei.)

Mit Verlaub: Ihr verhaltet euch wie Dreizehnjährige, die mit roten Öhrchen in der „Happy Weekend“ blättern und mit der Erkenntnis ringen, dass Sex in allerlei Spielarten seit Urzeiten ein ganz normaler Zeitvertreib für ganz normale Menschen ist. Mich erinnert das an die verkrampfte Skandalisierung der angeblichen Vergangenheit der Ehefrau eines Bundespräsidenten vor wenigen Jahren. Und? Was wäre, wenn? Wenn eine Politikerin oder Politikergattin etwa bei einem offiziellen Anlass einem ehemaligen Kunden begegnet? Dann lächelt sie freundlich und sagt: „Weißt du noch, damals?“, und er sagt: „Ja, war schön“, und dann beugen sich beide wieder über ihr Spargelschaumsüppchen.

Was? Das ist naiv? Unsere Gesellschaft ist noch nicht so weit? Nun, diese Gesellschaft, die noch nicht so weit ist, besteht aus Typen wie euch, die noch nicht so weit sind. Indem ihr „so etwas“ problematisiert, reproduziert ihr die Schwierigkeiten, die ihr zu dokumentieren behauptet. Das ist genau die unehrliche, scoop- und klickgeile Meta-Boulevard-Berichterstattung, die mich in der „Qualitätspresse“ stört – und die in unabhängigen Projekten wie Correctiv nun wirklich nichts zu suchen hat.

Die Frage, ob ein Outing, wie ihr es betrieben habt, journalistisch angezeigt sein kann, wurde schon vor Jahrzehnten an weit schwierigeren Fällen ausführlich diskutiert. Man könnte es vielleicht noch rechtfertigen, wenn die Kandidatin erstens mächtig und berühmt wäre und zweitens eine Politik zu verantworten hätte, die in offenem Widerspruch zu ihrem Tun stünde. Ich habe das NRW-Wahlprogramm der AfD durchsucht: Mit keinem Wort wendet sich die Partei darin gegen Prostitution oder gegen andere Formen von einvernehmlichem Sex zwischen Erwachsenen. Von einem solchen Widerspruch kann also nicht die Rede sein.

Ob eine von euch zur „Spitzenfrau“ stilisierte, weitgehend unbekannte Kandidatin auf Platz 10 der Landesliste in ihrer Freizeit vögelt oder Stockrosen züchtet oder alte Traktoren restauriert, kann uns egal sein. Ihr habt keinen Missstand aufgedeckt, wie es euer Motto verheißt, sondern euch wie Anfänger in euren vermeintlichen Scoop verrannt. Ich bin gespannt, wie professionell ihr diese Sache nachbereitet. Mindestens ein Lastschriftmandat hängt davon ab.

Inflammasomen: Der Domino-Effekt

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Im vorigen Beitrag fehlten Zeichnungen, die ich hier nachliefere:

In Zellen, die per Pyroptose kontrolliert absterben, bilden sich Proteinkomplexe, die nicht nur zum Zelltod beitragen, sondern auch zur Ausschüttung entzündungsfördernder Botenstoffe führen. Der am besten untersuchte Komplex ist das NLRP3-Inflammasom. Es besteht aus drei Bausteinen: einem Sensor (eben NLRP3), einem Adapter (ASC) und einem Effektor (Pro-Caspase-1).

P1100182_NLRP3-Inflammasom_Dominosteine_einzeln_650Solange sie einzeln im Zytoplasma der Zelle herumliegen, sind die Bausteine inaktiv – der Sensor, weil er durch ein Protein-Anhängsel inhibiert wird, der Adapter, weil ihm zwei für die Aktivität nötige Anhängsel fehlen, und der Effektor, weil er in dieser Gestalt nicht als Enzym arbeiten kann. Das ändert sich, sobald der Sensor einen Reiz empfängt, etwa ein Bakterien-typisches Alarmsignal:

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1. Der Sensor-Baustein verliert das Label, das ihn inaktiv hält. 2. Dem Adapter werden dagegen die Label angehängt, die ihn aktivieren. 3. Über die in beiden Bausteinen vorkommende PYD-Domäne lagert sich der Sensor mit dem Adapter zusammen. Diesem wiederum lagert sich über die beiden gemeinsame CARD-Domäne der Effektor an. Dadurch ändert sich die Gestalt des Effektors so, dass er seine Enzymfunktion ausüben kann: Aus Pro-Caspase-1 ist Caspase-1 geworden. 4. Dieses Enzym schneidet die Vorformen der entzündungsfördernden Botenstoffe zurecht: Aus Pro-IL-18 wird IL-18, aus Pro-IL1β wird IL-1β.

3D-Domino mit veränderten Anlegeregeln

Tatsächlich sind NLRP3-Inflammasomen aber komplizierter aufgebaut als drei zusammengelegte Dominosteine: Jeder Baustein kommt mehrfach vor. Ich folge hier der Darstellung von H. Guo et al. (2015):

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Demnach lagern sich mehrere NLRP3-, also Sensor-Einheiten wie die Speichen eines Rads zusammen, sodass ihre PYD-Domänen sich berühren.

Dann docken zahlreiche ASC-, also Adapter-Einheiten mit ihren PYD-Domänen erst an die Innenseite des Rads und dann an ihre Nachbarn an, sodass sie eine Art Radachse bilden: einen länglichen Proteinkristall, den Guo et al. als „Prionen-artig“ bezeichnen.

Schließlich docken zahlreiche Pro-Caspase-1-, also Effektor-Einheiten zunächst an diese Achse und dann aneinander an. Sie bilden wiederum Prionen-artige, fädige Proteinkristalle, die seitlich von der Achse wegwachsen. Durch die enge Nachbarschaft zu ihresgleichen formen sie sich ein wenig um, sodass ihre Enzymfunktion aktiviert wird. Voilà: Caspase-1.

 

Inflammasomen: Entzündungsmaschinen aus Fertigbausteinen

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Zeit für einen Werkstattbericht: Manche Abläufe oder Objekte im Immunsystem sind höllisch schwer zu visualisieren. Oft platzt nach tagelanger vermeintlicher Stagnation ein Knoten, und ich wache mit einer Bildidee auf. Aber diese verflixten Inflammasomen – die Proteinenkomplexe in Zellen, die Pyroptose begehen und dabei Entzündungssignale an ihre Umgebung aussenden – sperren sich hartnäckig. Das liegt vor allem an den unterschiedlichen Beschreibungen und Abbildungen in der Fachliteratur: Sie schildern und zeigen ja „nur“ Modelle, die auf dem Kenntnisstand und den Vorstellungen der jeweiligen Autoren vom Aufbau und der Funktionsweise dieser Gebilde beruhen.

Regenschirme, Mühlräder, Raumschiffe

Für diese Funktionsweise sind der dreidimensionale Aufbau und die Dynamik der beteiligten Proteine von entscheidender Bedeutung; beides lässt sich in einfachen zweidimensionalen Schemazeichnungen schlecht einfangen. Hinzu kommt, dass es zahlreiche unterschiedlich aufgebaute Inflammasomen gibt, die jeweils durch andere Signale aktiviert werden. Ich konzentriere mich im Folgenden auf das sogenannte NLRP3-Inflammasom, das am besten erforscht ist. Sein Zusammenbau und seine Aktivität können durch zahlreiche Reize ausgelöst werden, und es scheint bei etlichen chronischen Entzündungen und Autoimmunerkrankungen eine Rolle zu spielen.

Von oben sieht dieser Proteinkomplex wie ein Regenschirm oder ein Rad mit sechs, sieben oder acht Speichen aus. Von der Seite oder vielmehr im Längsschnitt betrachtet, hat er etwas von einem Raumschiff der Sternenflotte. Er besteht aus drei Baustein-Typen:

  • dem namensgebenden Protein NLRP3, das wiederum aus drei Funktionsbereichen oder „Domänen“ zusammengesetzt ist (PYD, NACHT, LRR) und den Sensor enthält, der das Inflammasom aktiviert,
  • einem Adapterprotein namens ASC mit zwei Domänen (PYD und CARD) sowie
  • dem Enzymvorläufer Pro-Caspase 1, ebenfalls mit zwei Domänen (CARD und p20/10).

Wofür all diese Abkürzungen stehen, das erspare ich uns hier.

Domino

Vielleicht ist es Ihnen aufgefallen: Die Domänen des Adapterproteins, PYD und CARD, tauchen in den beiden anderen Proteinen ebenfalls auf. Das ist kein Zufall, sondern Voraussetzung für den raschen Zusammenbau der Inflammasomen aus den Bausteinen, die in der Zelle bereitliegen und sich mit anderen Bausteinen zusammenlagern können, die dieselben Domänen aufweisen – so, wie man Dominosteine aneinander legt. Im Zytoplasma sind sie normalerweise inaktiv: Sie verbinden sich erst, wenn die Zelle den Weg zur Pyroptose, zum entzündlichen kontrollierten Zelltod einschlägt – sobald sie also Alarmsignale aus Pathogenen (PAMPs) oder aus beschädigten Zellstrukturen (DAMPs) empfängt.

Dieses regulierte Absterben ist Teil der bereits erläuterten angeborenen Immunreaktion, mit der die Ausbreitung von Krankheitserregern eingedämmt, gefährliche Zellüberreste aus dem Gewebe entfernt und Schäden repariert werden. Die Mechanismen sind evolutionär alt und erfordern keine Mithilfe der antigenspezifischen erworbenen Abwehr, also der B- und T-Zellen. Die Gefahrensignale sind nämlich immer dieselben, zum Beispiel reaktive Sauerstoffverbindungen (ROS) aus den eigenen Mitochondrien, Komponenten aus Organellen, die im Zytoplasma eigentlich nichts zu suchen haben und auf eine Beschädigung hinweisen, ein plötzlicher Verlust von Kalzium im Zytoplasma – oder eben typische Bakterienstoffe wie Lipopolysaccharide (LPS). Das eine Ende des Proteins NLRP3 besteht aus dem Rezeptor LRR, der diese Alarmzeichen direkt oder indirekt – über ein zwischengeschaltetes zellinternes Signal – erspürt.

Sobald das passiert, wird zum einen im Zellkern die Produktion von weiteren Inflammasom-Bausteinen hochgefahren. Zum anderen aber lagern sich die bereits fertigen Bausteine zusammen, denn die Zelle muss sofort auf die Gefahr reagieren; die Herstellung von Proteinen dauert ja eine Weile. Am NLRP3 hängt normalerweise ein Label, das das Protein inaktiv hält. Dieses „Schildchen“, Ubiquitin, wird bei einer Aktivierung des Rezeptors LRR abgeknipst, und NLRP3 wird aktiv. Auch das Adapterprotein ASC wird (in diesem Fall durch das Anhängen zweier Label, nämlich Ubiquitin und Phosphatgruppen) in Aktionsbereitschaft versetzt. Nun lagern sich mehrere der langgestreckten NLRP3-Proteine mit ihrem PYR-Ende zusammen, sodass sie wie die Speichen eines Rads wirken.

Prionen-ähnliche Proteinkristalle

An die PYR-Ansammlung an der Radnabe lagern sich anschließend seitlich etliche ASC-Proteine an, und zwar ebenfalls mithilfe ihrer PYR-Einheiten. Sie bilden gewissermaßen eine Radachse, die wie ein Kristall weiterwächst. In der Literatur ist von einem Prionen-artigen Gebilde die Rede. Prionen verbinden wir mit tödlichen Gehirnerkrankungen wie dem Rinderwahn (BSE), der Scrapie beim Schaf und der Creutzfeld-Jakob-Krankheit beim Menschen. Aber auch normale, lebensnotwendige Zellstrukturen wie das Zytoskelett oder eben Teile der Inflammasomen sind im Grunde Proteinkristalle mit einem regelmäßigen Aufbau.

Da sich in der ASC-Achse die PYR-Einheiten innen zusammenlagern, ragen die CARD-Domänen des ASC alle nach außen. An diese docken nun die gleichartigen CARD-Einheiten der Pro-Caspase-1-Bausteine an: wieder das Domino-Prinzip. Das löst die Bildung weiterer Prionen-ähnlicher länglicher Gebilde an, die aus lauter Pro-Caspase-Molekülen bestehen und seitlich von der ASC-Achse weg wachsen. Die nunmehr enge Nachbarschaft vieler dieser Enzymeinheiten hebt ihre Selbsthemmung auf: Sie ändern ihre dreidimensionale Gestalt ein wenig, lösen sich vom Inflammasom und stehen im Zytoplasma als aktive Caspase-1 zur Verfügung. Wie im Beitrag über die Pyroptose erläutert, verwandelt Caspase-1 unter anderem die Vorformen der entzündungsfördernden Zytokine IL-1β und IL-18 in ihre aktiven Formen, die aus der sterbenden Zelle ausgeschieden werden und die Nachbarschaft alarmieren.

Nützlicher Ansteckungseffekt

Offenbar gibt es neben diesen Zytokinen noch einen weiteren Ausbreitungsweg für eine aufkeimende Entzündung. Die sterbende Zelle setzt im Zuge ihrer Pyroptose größere Bruchstücke aus den Prionen-artigen ASC-Achsen der Inflammasomen frei. Diese bereits aktivierten ASC-Kristalle können offenbar auch außerhalb von Zellen Pro-IL-1β zu aktivem IL-1β umwandeln. Außerdem werden sie von Makrophagen vertilgt, die – durch die Zytokine und Gefahrensignale aus der sterbenden Zelle angelockt – den Zellmüll beseitigen. In den Makrophagen können die Enzymkomplexe weiterarbeiten und Pro-Caspase-1 zu aktiver Caspase-1 umbauen. Durch diese Kettenreaktion kann sich eine Entzündung, die von einigen wenigen Zellen ausgeht, sehr schnell ausbreiten.

Inflammasomen bei Autoimmunerkrankungen: Rolle ungeklärt

Wie viele andere nützliche Strukturen im Immunsystem kann auch das Inflammasom an Autoimmunerkrankungen, chronischen Entzündungen und anderen Krankheiten wie Alzheimer-Demenz, Parkinson oder Diabetes mitwirken, wenn es zur falschen Zeit, am falschen Ort, zu stark oder zu schwach aktiv wird. Das wiederum kann durch kleine Varianten (sogenannte Einzelnukleotid-Polymorphismen oder single nucleotide polymorphisms, kurz SNPs) in den vielen an seinem Aufbau und seiner Arbeit beteiligten Genen passieren. Solche SNPs in den Genen für Inflammasom-Komponenten, die in einzelnen Ethnien das Risiko einer Autoimmunerkrankung erhöhen, den Verlauf der Erkrankung verschlimmern oder die Wirksamkeit einer Therapie dagegen verringern könnten, sind bislang für Vitiligo, Lupus, rheumatoide Arthritis, juvenile idiopathische Arthritis, systemische Sklerose, Nebennierenrindeninsuffizienz und Psoriasis bekannt.

Bei vielen Autoimmunerkrankungen verschlimmert eine übermäßige IL-1β und IL-18-Ausschüttung den Verlauf, was vermuten lässt, dass bestimmte Zellen der Betroffenen überaktive Inflammasomen beherbergen. Allerdings ist ein kausaler Zusammenhang mit genetischen Veränderungen in den Inflammasom-Genen noch für keine dieser Krankheiten wirklich belegt, und Studien an unterschiedlichen Tiermodellen und an Menschen liefern oft widersprüchliche Ergebnisse. Die Inflammasomen sind eben nur ein Rädchen im hochkomplexen Regulierungssystem, das externe und köpereigene Gefahrensignale, Zelltod und Zellrettung, Organschädigung und Gewebsreparatur miteinander verbindet.

(Zeichnungen im nächsten Beitrag)

Literatur

H. Guo et al. (2105): Inflammasomes: mechanism of action, role in disease, and therapeutics

C.-A. Yang, B.-L. Chang (2015): Inflammasomes and human autoimmunity: A comprehensive review

Wenn die Müllabfuhr streikt: Autophagie und Autoimmunerkrankungen

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Kaum ein halbes Jahr nach der Verleihung des Nobelpreises an Yoshinori Ōsumi, der diesen zellulären Schutzmechanismus an Hefen erforscht hat, schreibe ich nun auch was zur Autophagie. Den Schwerpunkt lege ich dabei auf die Berührungspunkte zu meinem eigentlichen Thema, den Autoimmunerkrankungen.

Regelmäßige Müllabfuhr

In unseren Zellen ist ständig Müll zu entsorgen, auch wenn sie bei bester Gesundheit sind: Überraschend viele frisch hergestellte Proteine sind falsch zusammengefaltet, und wenn das nicht sofort korrigiert werden kann, müssen sie wieder abgebaut werden. Andere Makromoleküle werden mit der Zeit beschädigt oder einfach nicht mehr benötigt. Sogar ganze Organellen wie Mitochondrien müssen zerlegt werden, um nicht die Zelle zu verstopfen, leck zu schlagen oder schädliche biochemische Reaktionen in Gang zu setzen. Nicht nur, dass das alte Material schaden kann: Es besteht auch aus wertvollen Bausteinen wie Aminosäuren, die die Zelle recyceln muss, um mit ihrem begrenzten Energievorrat auszukommen.

Schienentransport

Proteine können auf zwei Wegen abgebaut werden. Etwa 80 Prozent werden in tonnenförmigen Strukturen zerlegt, den Proteasomen. Große Proteinkomplexe und Organellen passen allerdings nicht in diese Abfalltonnen hinein. Sie werden stattdessen von Lysosomen verdaut, von Membranbläschen, die mit Enzymen gefüllt sind: den sauren Hydrolasen. Die Lysosomen halten sich in der Nähe des Zellkerns auf und verschmelzen dort mit sogenannten Autophagosomen. Diese sind von einer doppelten Membranschicht umgeben und enthalten den abzubauenden Zellmüll. Sie entstehen überall in der Zelle, wo es etwas zu entsorgen gibt: Dort bilden sich zunächst Doppelmembran-Lappen, die Phagophoren, die sich dann um den Schrott herumschmiegen und zu einem Müllsack verschmelzen.

Die verschlossenen Müllsäcke (die Autophagosomen) werden dann an Schienen – den röhrenförmigen Mikrotubuli, die zum sogenannten Zellskelett gehören – zu den Lysosomen transportiert. Die kleinen Lysosomen vereinigen sich mit den größeren Autophagosomen zu Autolysosomen, sodass die Enzyme den Zellmüll zu kleinen Bausteinen zerlegen können. Diese verlassen die Autolysosomen und stehen im Zytoplasma zum Aufbau neuer Makromoleküle zur Verfügung.

Neben dem allgemeinen Recycling gibt es auch eine selektive Sondermüllabfuhr: Bei Bedarf werden zum Beispiel Mitochondrien, Fetttröpfchen, Ribosomen oder in die Zelle eingedrungene Pathogene mit speziellen Markern (sozusagen Abholzetteln) gekennzeichnet und daraufhin gezielt entsorgt.

Bedarfsgesteuerter Abfuhrtakt

Den ganzen Vorgang nennt man Makroautophagie oder kurz Autophagie, weil die Zelle Teile ihrer selbst (griechisch auto) vertilgt (griechisch phagein = essen). Die daran beteiligten Proteine sind in den Atg-Genen codiert (autophagy-related genes), von denen man in der Hefe allein 36 identifiziert hat. Bei Säugetieren wie dem Menschen sind von vielen der Proteine zudem mehrere Varianten bekannt, sogenannte Isoformen.

Wenn der Prozess gestört ist, beispielsweise weil eines dieser Gene einen Defekt hat, gerät die Zelle aus dem Gleichgewicht, aus der Homöostase: Sowohl überzogenes Reinemachen als auch ein Streik der Müllabfuhr können zu Funktionsstörungen oder zum Zelltod führen.

Es gibt jedoch Situationen, in denen der Abfuhrtakt erhöht werden muss – etwa wenn die Zelle hungert und unnötige Strukturen abbauen muss, um Lebenswichtiges damit herzustellen oder zu erhalten, oder wenn Stress wie zum Beispiel eine Infektion, Chemikalien oder UV-Licht den Verschleiß von Zellkomponenten beschleunigen. Auch Bakterien und andere Pathogene sowie ihre Überreste werden bei einer Infektion per Autophagie aus dem Zytoplasma beseitigt.

Dem Tod von der Schippe springen

Wie am Ende meiner Todesarten-Übersicht erläutert, konkurrieren am Anfang der Zelltodesprogramme Überlebenssignale mit Sterbesignalen. Ist eine Zelle nicht tödlich verwundet, unrettbar infiziert oder dermaßen entgleist, dass ihr Fortbestand andere Zellen gefährden würde, kann das Ruder noch herumgerissen werden: Dann wird die Autophagie verstärkt, um die Zelle ins Gleichgewicht zurückzubringen, und zugleich das Sterbeprogramm blockiert.

Zu den lebenserhaltenden Signalen zählen etwa der Kontakt zur extrazellulären Matrix, bestimmte Hormone, Chemokine oder Neurotransmitter sowie dezidierte Überlebensfaktoren (survival factors) wie IGF-1 (insulin-like growth factor 1). Sie binden an Rezeptoren auf der Zelloberfläche, woraufhin an der Innenseite der Zellmembran Signalketten in Gang kommen, die zur Bindung des Transkriptionsfaktors NF-κB an bestimmte Gene im Zellkern führen. Diese anti-apoptotischen Gene (zum Beispiel Bcl-2) werden dann abgelesen, und die Genprodukte hemmen die Todesprogramme der Zelle.

Das kann beispielsweise durch eine verstärkte Autophagie von Mitochondrien geschehen, die bei Zellstress beschädigt wurden und daraufhin Cytochrom C freisetzen, das die Effektor-Phase einer intrinsischen Apoptose einleitet: Kommen die Autophagosomen dem zuvor, bleibt die Zelle am Leben.

Schädliche Durchhalteparolen

Bei mildem Zellstress oder entsprechend konditionierten, also an erhöhte Stresslevel gewöhnten Zellen können Überlebenssignale also reichen, um beispielsweise eine Apoptose zu verhindern. Ist der Stress dagegen zu stark, überwiegen die pro-apoptotischen Signale, und die Zelle stirbt.

Dabei ist ein Überleben nicht immer gut für den Organismus und ein Zelltod nicht immer schlecht. Man denke nur an Krebszellen im Inneren eine Tumors, die ständig Stress wie Sauerstoff- oder Nährstoffmangel erfahren und sich trotzdem weigern einzugehen: Dank genetischer Veränderungen können sie die Apoptose verhindern, obwohl sie aus ihrer Umgebung eigentlich mehr Sterbekommandos als Überlebenssignale empfangen.

Und um allmählich die Kurve zu den Autoimmunerkrankungen zu kriegen: Autoreaktive T- und B-Zellen können nur deshalb dauerhaft Unheil anrichten, weil sie entweder in sogenannten Überlebensnischen wie dem Knochenmark mit Überlebenssignalen versorgt werden – oder weil sie, wie Krebszellen, ihr Überleben von solchen Signalen unabhängig gemacht haben.

Autophagie und Autoimmunerkrankungen

Autophagie ist im Immunsystem besonders wichtig, weil Immunzellen sich bei Bedarf in kurzer Zeit massiv vermehren müssen und ihr Stoffwechsel nach ihrer Aktivierung Hochleistungen vollbringen muss, für die viel Energie benötigt wird.

Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) haben ergeben, dass etliche kleine Varianten in den Autophagie-Genen, vor allem Atg5 und Atg16l1, mit der Neigung zu Lupus (SLE), Morbus Crohn, Multipler Sklerose und rheumatoider Arthritis assoziiert sind. Sowohl ein Übermaß als auch ein Mangel an Autophagie kann zu Autoimmunstörungen beitragen, je nachdem, in welchen Zellen die Müllabfuhr aus dem Lot gerät.

Über welche Mechanismen eine genetisch angelegte Autophagie-Fehlfunktion zu den Erkrankungen beiträgt, ist nicht immer klar. Im Folgenden führe ich einige mögliche Mechanismen an, die zum Teil erst in Tiermodellen und Gewebekulturen untersucht wurden. Der Weg zu einer Therapie ist also noch lang, und wie so oft wird die Kunst darin bestehen, den Teufel nicht mit dem Beelzebub auszutreiben – also die Autophagie gezielt in bestimmten Zelltypen anzukurbeln oder zu bremsen, ohne dass es andernorts zu unerwünschten Effekten kommt. 

Autophagie-Defizienz in der Entwicklung von Zellen der erworbenen Abwehr

T-Zellen entstehen im Knochenmark und reifen im Thymus heran, wo sie eine starke Selektion durchlaufen, die für die Selbsttoleranz des Immunsystems sorgt. Die dafür verantwortlichen Thymus-Epithelzellen (TEC) betreiben viel Autophagie, um den jungen T-Zellen ständig neue Antigene auf ihren MHC-Komplexen präsentieren zu können. Mäuse, deren TEC wegen einer Atg5-Defizienz zu wenig Material recyceln, entwickeln starke Autoimmunerkrankungen, da die autoreaktiven unter den T-Zellen im Thymus nicht zuverlässig aussortiert werden.

In den jungen T-Zellen selbst scheint Autophagie keine besondere Rolle zu spielen – wohl aber bei der Entstehung frischer B-Zellen: Bei einer Atg5-Defizienz sterben ihre Vorläufer ab.

Autophagie-Störungen in reifen Zellen der erworbenen Abwehr

Die T- und B-Zellen von Lupus-Patienten scheinen mehr Autophagie zu betreiben als die gesunder Menschen, und Wirkstoffe, die diese Überaktivität hemmen, scheinen sowohl Mäusen als auch Menschen mit Lupus gutzutun.

Aber zu wenig Autophagie schadet ebenfalls: Autophagie-Defekte führen in T-Zellen zur Anhäufung von überalterten Mitochondrien, die unter anderem reaktionsfreudigen Sauerstoff (ROS) freisetzen, was die T-Zellen vorzeitig absterben lässt. Auch fehlen den T-Zellen wegen ihrer schlechten Recycling-Quote ATP und Rohstoffe, sodass sie sich kaum noch aktivieren und zur Vermehrung anregen lassen.

Vorzeitig alternde T-Zellen mit Energiedefiziten wurden zum Beispiel im Blut von Menschen mit rheumatoider Arthritis gefunden. Man vermutet, dass der so entstehende Mangel an funktionstüchtigen T-Zellen (Lymphopenie) durch eine übermäßige Vermehrung autoreaktiver T-Zellen kompensiert wird.

Autophagie-Defizienz in Zellen der angeborenen Abwehr

Bei der Beseitigung apoptotischer Zellen durch Makrophagen sind auf beiden Seiten Autophagie-Proteine im Spiel: Die sterbenden Zellen brauchen sie, um „Kommt und holt mich“-Signale auszusenden, und in den Fresszellen sind sie an der Verdauung der vertilgten Zellbestandteile beteiligt. Bei einer Autophagie-Defizienz können sich tote Zellen oder Zellbestandteile im Gewebe ansammeln, wie man es beispielsweise bei Lupus beobachtet hat. Aus nicht rechtzeitig entsorgten toten Zellen treten Autoantigene wie DNA oder RNA aus, die Entzündungen und Autoimmunreaktionen auslösen können.

Vor allem Makrophagen und Neutrophile bilden, wenn sie entsprechend aktiviert werden, Inflammasomen: Proteinkomplexe, die für die massenhafte Ausschüttung der Zytokine IL-1β oder IL-18 sorgen, die wiederum T- und B-Zellen anlocken. Eine intakte Autophagie bremst die Bildung von Inflammasomen, denn bei guter Verdauung brauchen die Zellen keine Hilfe von außen. Schwächelt die Autophagie in Makrophagen oder Neutrophilen, kann es aber zu überzogenen Reaktionen der erworbenen Abwehr auf harmlose Antigene kommen.

Auch die Antigen-Präsentation auf MHC-Klasse-II-Komplexen gelingt Makrophagen und dendritischen Zellen offenbar nur mithilfe von Autophagie, denn die aufgenommenen Antigene müssen ja zerschnitten, zu den MHC-Klasse-II-Komplexen (den „Präsentiertellern“) transportiert und nach dem Vorzeigen wieder nach innen geschafft und entsorgt werden. Autophagosomen können entweder (bei der Autophagie) mit Lysosomen fusionieren oder (zum Zwecke der Antigen-Präsentation) mit den Kompartimenten, in denen die MHC-Klasse-II-Komplexe auf ihre Beladung mit Antigenen warten. Vielleicht führen bestimmte Genvarianten dazu, dass die Autophagosomen ihren Inhalt sozusagen an die falsche dieser beiden Adressen liefern. So können Varianten im Gen Atg16l1 das Morbus-Crohn-Risiko erhöhen – vermutlich weil die T-Zellen dann nicht genug Pathogen-Antigene präsentiert bekommen und daher nicht richtig aktiviert werden.

Bei rheumatoider Arthritis präsentieren Makrophagen und dendritische Zellen den T-Zellen chemisch leicht veränderte, sogenannte citrullinierte Antigene. Man vermutet, dass diese Veränderungen die Selbsttoleranz des Immunsystems aushebeln und zu den Autoimmunreaktionen in dem Gelenken führen. Hemmt man die Autophagie in den antigenpräsentierenden Zellen, werden vor allem weniger citrullinierte Antigene präsentiert.

Autophagie-Störungen in anderen Zellen

An Morbus Crohn, einer chronischen Entzündung, die bei Menschen mit entsprechender genetischer Disposition von Keimen aus der Darmflora ausgelöst oder zumindest beeinflusst wird, kann ein Versagen der Autophagie in den Zellen der Darmschleimhaut beteiligt sein: Bestimmte Escherichia-coli-Stämme dringen in die Epithelzellen ein, um sich in ihrem Inneren zu vermehren. Eine intakte Autophagie verhindert oder begrenzt diese Vermehrung; bei Autophagie-Defekten können die Keime dagegen überhand nehmen und tiefer ins Gewebe eindringen, wo sie die chronische Entzündung auslösen.

Störungen der internen Müllabfuhr könnten in allen möglichen Zellen auch das Endoplasmatische Reticulum (ER) unter Stress setzen, ein membranreiches, netzförmiges Organell, das unter anderem der Protein-Herstellung dient. ER-Stress wiederum trägt bei Typ-2-Diabetikern zur Insulinresistenz bei, und zwar auf mehreren Wegen: Er stört die Insulin-Herstellung in den Betazellen der Bauchspeicheldrüse, treibt diese Zellen zur Apoptose, löst Entzündungen aus und führt zu einer Anhäufung von Fetten.

Auch bei Hashimoto-Thyreoiditis scheint die Müllabfuhr zu streiken: In den Follikel-Epithelzellen der Schilddrüse von Menschen mit dieser Erkrankung hemmt hoch dosiertes Jod die Autophagie und kurbelt zugleich die Apoptose an – zumindest in vitro. Sollte sich das in vivo bestätigen, könnte man versuchen, die schwächelnde Autophagie in den Schilddrüsenzellen zu stärken und so die Organzerstörung aufzuhalten.

Literatur:

Abhisek Bhattacharya, N. Tony Eissa (2013): Autophagy and autoimmunity crosstalks

Liam Portt et al. (2011): Anti-apoptosis and cell survival: A review

Chengcheng Xu (2016): Excess iodine promotes apoptosis of thyroid follicular epithelial cells by inducing autophagy suppression and is associated with hashimoto thyroiditis disease (Abstract)

Zhen Yang et al. (2015): Autophagy in autoimmune disease

Frauenfeind Fischer? Der Sargnagel-Effekt

2 Antworten

Es wird mal wieder Zeit für einen blogthemenfremden Einschub: Mich wundert und ärgert die Zustimmung, die ein übergriffiger, infamer und dümmlicher Text in Teilen meiner Filterblase erfährt, die ich für klüger gehalten habe.

Es geht um einen „Brief“ an Bundesrichter Thomas Fischer mit dem Titel Er packt noch eins drauf, den die Autorin Simone Schmollack am 18. März in der taz veröffentlicht hat. Zwei der drei Attribute sind schnell abgehandelt: übergriffig (Beispiel: „Ich nahm Sie mit ins Bett“) und infam (das „ergaunerte“ Haus). Kommen wir zur Dümmlichkeit. Fast muss man sich sorgen, dass die Behauptung, Herr Fischer hätte ein generelles Problem mit Frauen, allmählich Realität wird, wenn er immer wieder auf schreibende Frauen trifft, die offenkundig sehr wenig verstanden haben und auf dieser Grundlage munter Urteile fällen.

Gerade haben wir die Stefanie-Sargnagel-Empörungswelle hinter uns. Zumindest in meiner Filterblase war schnell ein Konsens erzielt: nicht nur über die widerlichen, vielfach sexuell aufgeladenen Gewaltfantasien und Aufrufe zu „Aktionen“ gegen die Autorin, nicht nur über den Irrsinn der Sperrung von Sargnagels Facebook-Seite, sondern auch über die Interpretation des Textes, der die Welle ausgelöst hatte: Wer das, was eine Schriftstellerin veröffentlicht, für bare Münze nimmt, für ungebrochene autobiografische Wahrheit, auf deren Basis man sie moralisch verurteilen kann, hat einen Knall. Das gilt auch, wenn man den Text nicht für rundum gelungen, ja selbst dann, wenn man ihn für schlechte Literatur hält.

Wenn aber Thomas Fischer, der immer wieder den experimentellen, assoziativen Charakter seines Schreibens betont hat, etwa über Beate Zschäpes „teigiges Gesicht“ schreibt oder im Gespräch mit Frau Schmollack von einer „pickligen Tante“ spricht, „die nicht reden will“ – dann muss er das wohl genau so meinen in seinem Frauenhass?

In anderen seiner Texte gelingt den meisten Leserinnen und Lesern das Verstehen mühelos: wenn Fischer etwa die Durchsuchung, bei der Volker Beck mit Drogen erwischt wurde, als „gewiss rein zufällig“ bezeichnet. Oder wenn er sinngemäß schreibt, Arbeitnehmer oder Käufer gingen mit den Rechtsabteilungen von Großkonzernen doch sicher Kontrakte auf gleicher Augenhöhe ein, die sie als souveräne Individuen in allen Weiterungen durchschauten. Dann ahnen die meisten, so hoffe ich: Er meint es anders. Er paraphrasiert, was Menschen und Medien so von sich geben. Er gibt Wahrnehmungen und Meinungen Dritter wieder und hofft, dass wir den Unsinn als solchen erkennen.

Das macht, neben den profunden juristischen und rechtssoziologischen Ausführungen, den Reiz der Kolumnen aus: Da schreibt jemand, der beispielsweise mit unserer bigotten Drogenpolitik, mit einer auf einem Auge blinden und auf dem anderen umso schärfer hinsehenden Exekutive, mit der oberflächlichen, sich in Frisurbeschreibungen ergehenden Prozessberichterstattung oder mit dem Schulterzucken der Justiz gegenüber den ganz großen Schweinereien in der Wirtschaft grundsätzlich nicht einverstanden ist. Jemand, der unter der markttotalitären Deformation von Individuen und ihren Beziehungen leidet. Wenn er etwa Lohfink als geradezu grotesk fremdbestimmt beschreibt, hat das meines Erachtens mehr mit diesem Unbehagen an der kapitalistischen Deformation selbst intimster, beispielsweise sexueller Beziehungen zu tun als mit seinem Frauenbild.

Das muss man nicht mögen, und man muss es nicht für große Kunst halten. Ich finde gewiss nicht jede Formulierung gelungen und kann mir auch nicht jede Ruppigkeit und jeden Hohn mit dem eben dargestellten literarischen Mittel erklären. Die Kolumnen wechseln oft abrupt zwischen Überspitzung, paraphrasierten Fremdurteilen, eigenen Einschätzungen, Kalauern und juristischen oder soziologischen Analysen. Bei flüchtiger Lektüre, wie online nun einmal üblich, fliegt man da schon mal aus der Kurve. (Beim Verfassen wohl auch.)

Aber man sollte zumindest imstande sein, ein wesentliches Stilmittel der Kolumnen als solches zu erkennen, und dem Autor zumindest versuchsweise zugestehen, dass er uns mit seinen Paraphrasen einen Spiegel vorhalten möchte. Dabei hilft übrigens kein mitlaufendes Band: Man kann aus unverfälschten O-Tönen ganz wunderbar einen tendenziösen Interviewtext zusammenschustern, der die vorgefasste eigene Meinung zu belegen scheint.

Natürlich ist auch meine Interpretation nur eben dies: eine Interpretation. Ich kann mich irren. Wenigstens das sollten alle, die demselben Kurzschluss erlegen sind wie Frau Schmollack, auch bezüglich ihrer eigenen Deutungen einmal in Erwägung ziehen.

Burning Down the House: Pyroptose

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Im vorigen Beitrag habe ich einen Überblick über die Todesarten von Zellen gegeben. Eine Methode des zellulären Selbstmords, die Pyroptose, stelle ich hier ausführlicher vor.

Der 2001 geprägte Name bedeutet so viel wie „Feuertod“. Die Pyroptose ist ein stark entzündliches Todesprogramm, das vor allem mit Bakterien infizierte Zellen aktivieren, um eine Ausbreitung der Infektion zu verhindern. Der Zelltod wird durch einen Proteinkomplex namens Inflammasom vermittelt. Das klassische Beispiel sind Makrophagen, also professionelle Fresszellen aus der angeboren Abwehr, die von Salmonella typhimuroum, Shigella flexneri, Listerien, Legionellen oder anderen Bakterien befallen sind, die in ihrem Zytoplasma leben. Aber auch Zellen der Darmschleimhaut, die mit Salmonellen infiziert sind, sterben durch Pyroptose und entlassen dabei die Bakterien wieder in den Darm, aus dem sie gekommen sind. So verhindern sie, dass die Salmonellen durch die Darmschleimhaut-Barriere tiefer ins Gewebe eindringen.

Evolutionäres Wettrüsten

Zwischen innerzellulären Pathogenen und ihren Wirtszellen herrscht ein Wettrüsten: Die Keime versuchen mit immer neuen Gift- und Signalstoffen, die Selbstmordprogramme der Zellen entweder zu forcieren und zu ihrer eigenen Verbreitung zu nutzen oder zu unterbinden, um im Verborgenen überdauern zu können. Und die Zellen versuchen die Keime entweder zu verdauen oder auszuhungern – oder sich selbst stillzulegen, um die Vermehrung der Keime und damit die Ausbreitung der Infektion zu verhindern. Da Pathogene diese Strategie zu unterwandern versuchen, verfügen Zellen über mehrere Selbstmordprogramme: Im Fall einer Blockade können sie auf eine andere Todesart umschalten.

An der Pyroptose sind wie an der bekannteren intrinsischen Apoptose Enzyme aus der Caspase-Familie beteiligt. Die Ähnlichkeit der Wirkmechanismen könnte auf die Verwandtschaft von Bakterien und Mitochondrien zurückzuführen sein: Diese Zellkraftwerke, deren Durchlöcherung ein zentraler Schritt der intrinsischen Apoptose ist, sind evolutionär wohl aus innerzellulären Bakterien hervorgegangen. Pathogen-Bestandteile oder PAMPs (bei der Pyroptose) bzw. das Protein Cytochrom C aus den Mitochondrien (bei der Apoptose) lösen den Zusammenbau von Proteinkomplexen namens Inflammasom bzw. Apoptosom aus, die die späteren Schritte der Todesprogramme ausführen.

Ein Ende mit Knalleffekt

Ein Inflammasom besteht typischerweise aus Sensoren oder Rezeptoren für bakterielle Moleküle und andere Zellstress-Signale, dem Enzym Caspase-1 und Adapterproteinen. Die Zusammenlagerung dieser Komponenten im Inflammasom aktiviert die Caspase-1. Das Enyzm zerschneidet dann wohl einige Proteine, die an der Glykolyse – dem Zuckerabbau – beteiligt sind. So wird die Herstellung des Energieträgers ATP unterbunden: Sowohl den Pathogenen als auch der Wirtszelle geht gewissermaßen der Sprit aus.

Außerdem zerschneidet Caspase-1 die Vorformen der Zytokine IL-1β und IL-18, sodass sie aktiviert und ausgeschieden werden, in der Nachbarschaft Entzündungsalarm geben und Immunzellen anlocken können – vor allem Neutrophile, die dann Bakterien bekämpfen, die aus den infizierten Zellen ausgestoßen wurden oder entkommen sind. (Die Neutrophilen selbst können keine Pyroptose durchlaufen; sind gegen diese Form des infektionsinduzierten Selbstmords immun und daher ideale Bakterienbekämpfer.) Die gleichzeitige Freisetzung von Zytokinen, Bakterien, antimikrobiellen Substanzen und Alarmsignalen oder DAMPs – etwa dem kürzlich hier vorgestellten Molekül HMGB1 – sorgt für eine besonders energische Immunreaktion.

Anders als bei der weitgehend still verlaufenden Apoptose entstehen bei der Pyroptose außerdem Poren in der äußeren Membran der Zellen, die daraufhin wegen des osmotischen Drucks anschwellen und schließlich platzen (Lyse). In dieser Hinsicht ähnelt die Pyroptose der Nekrose.

Der Auslöser entscheidet über Tod oder Rettung

Der bloße Zusammenbau eines Inflammasoms und selbst die Aktivierung von Caspase-1 sind aber nicht immer ein Todesurteil für die Zelle: Ein Inflammasom, das in einer frisch infizierten Zelle zusammengesetzt wird, ist etwas anders aufgebaut als eines, dessen Zusammenbau durch Gefahrensignale aus der Umgebung der Zelle initiiert wird, etwa aus infizierten Nachbarzellen. Im ersten Fall wird die infizierte Zelle eliminiert und die Nachbarschaft mit starken Entzündungssignalen geflutet. Im zweiten Fall wird stattdessen ein Reparaturprogramm ausgeführt, bei dem die Zelle nicht stirbt, sondern sich selbst heilt, indem sie durch Autophagie defekte Komponenten und Mikroben abbaut und ggf. undichte Membranen flickt.

Wenn die Strategie der verbrannten Erde fehlschlägt

Normalerweise hilft die Pyroptose dem Organismus, infizierte Zellen und mit ihnen die Keime zu beseitigen. Ein exzessives pyroptotisches Makrophagensterben kann allerdings das Immunsystem schwächen, da es dann zu wenig professionelle Fresszellen und antigenpräsentierende Zellen für weitere Immunreaktionen gibt. Etwas ähnliches geschieht bei einer HIV-Infektion: Die Retroviren nisten sich in ruhenden T-Zellen ein, die daraufhin durch Pyroptose sterben. Die Viren werden dadurch aber nicht ganz eliminiert, sondern weichen in andere T-Zellen aus, die dann durch Apoptose sterben. Der Mangel an T-Helferzellen führt schließlich zu AIDS.

Auch droht eine Sepsis, wenn aus zahlreichen pyroptotischen Zellen große Mengen an Alarmsignalen oder DAMPs austreten. Dann bricht ein sogenannter Zytokinsturm los, bei dem eine Massenausschüttung von Zytokinen zahlreiche Immunzellen anlockt, die ihrerseits massenhaft Zytokine ausschütten. Dieser Entzündungsteufelskreis lässt sich oft nicht rechtzeitig stoppen.

Und spätestens bei „Teufelskreis“ ahnt man es: Auch bei einigen Autoimmunerkrankungen könnte Pyroptose eine unglückliche Rolle spielen, weil bei der Lyse der Zellen Autoantigene freigesetzt werden, was Attacken autoreaktiver Immunzellen auslösen oder verstärken kann. Allerdings konnte man bisher nur in wenigen Fällen Bakterien oder andere Pathogene nachweisen, die sich langfristig in unseren Zellen einnisten, so ständig die Pyroptose anheizen und damit schließlich Autoimmunreaktionen auslösen. Wahrscheinlicher ist es, dass in den Zellen von Menschen mit entsprechender genetischer Disposition auch ohne Infektion als Auslöserreiz gelegentlich Inflammasomen zusammengebaut werden, sodass Caspase-1 in Aktion tritt und zur Ausschüttung entzündungsfördernder Zytokine führt: sozusagen ein falscher Feueralarm, der dann wirklich zu einem Brand führt.

Literatur:

Dave Boucher, Kaiwen W. Chen, Kate Schroder (2015): Burn the house, save the day: pyroptosis in pathogen restriction (PDF)

Katherine Labbé, Maya Saleh (2011): Pyroptosis: A Caspase-1-Dependent Programmed Cell Death and a Barrier to Infection (PDF)

Christopher N. LaRock, Brad T. Cookson (2013): Burning Down the House: Cellular Actions during Pyroptosis

Kompendium der Todesarten

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So nützlich die Wikipedia ist, viele ihrer Texte zu immunologischen Themen und angrenzenden Wissensgebieten sind hoffnungslos veraltet – so veraltet, dass ich oft gar nicht erst versuche, sie zu verbessern, da mir die Probleme uferlos erscheinen. So beruht der Artikel „Programmierter Zelltod“ auf einer Doktorarbeit aus dem Jahr 2004. Hundejahre muss man angeblich mit 7 multiplizieren, um ungefähr auf das Menschenalter zu kommen; mit der Zellbiologie verhält es sich ähnlich: Nach 13 Jahren ist der Artikel vergreist.

Da mich der Wildwuchs der Zelltod-Bezeichnungen in der Fachliteratur verwirrt hat, habe ich kürzlich zwei Arbeiten des internationalen Nomenklatur-Komitees für Zelltod (Nomenclature Committee on Cell Death, NCCD) gelesen, auf deren Basis ich demnächst wenigstens den zentralen Abschnitt des Wikipedia-Eintrags überarbeiten kann.

Programmierter Zelltod als Teilmenge des geregelten Zelltods

Das NCCD unterscheidet zwischen „accidental cell death“, also dem unfalls- oder zufallsbedingten, ungeplanten Zelltod, und „regulated cell death“, also geregeltem Zelltod. Der programmierte Zelltod ist eine Teilmenge des Letzeren und umfasst alle Fälle, in denen tatsächlich ein genetisch verankertes Programm abläuft, und zwar entweder im Zuge der Entwicklung eines Lebewesens, bei der Interim-Strukturen wieder abgebaut werden müssen, oder zum Erhalt des ausgewachsenen Organismus, etwa beim Ersatz infizierter, beschädigter oder alter Zellen.

Geregelt, aber nicht im eigentlichen Sinne programmiert sterben beispielsweise Zellen, in denen Reparaturversuche gescheitert sind und die Lebensprozesse nun geordnet heruntergefahren werden. Ungeplant ist typischerweise die Nekrose, von der hier schon oft die Rede war: Bei ihr treten Substanzen aus dem Zellinneren aus, die als Autoantigene Autoimmunreaktionen auslösen oder als Gefahrensignale (DAMPs) die angeborene Abwehr aktivieren können, wie kürzlich am Beispiel des Moleküls HMGB1 erläutert. In den letzten Jahren hat sich aber gezeigt, dass es Mischformen gibt, etwa eine regulierte Nekrose.

Paradigmenwechsel: Biochemie statt Morphologie

In seinen vorvorletzten Empfehlungen hatte das NCCD 2009 noch versucht, die Typen des Zelltods morphologisch zu definieren, also etwa danach einzuteilen, ob eine Zelle von einer anderen vertilgt wird oder sich selbst geregelt abbaut oder ohne jeden Verdauungsprozess stirbt. Wegen der Schwierigkeit, Zellen anzusehen, welches Programm in ihnen abläuft, und zugleich großer technischer Fortschritte schwenkte es 2012 auf molekulare Definitionen um: Welchen Tod eine Zelle stirbt, sollte eine Reihe genau messbarer biochemischer Eigenschaften zeigen.

Das hat für Laien den Nachteil, dass die Definitionen mit den Namen aller möglicher Signalstoffe und Enzyme vollgestopft sind, die das jeweilige Programm ausführen. Ich lasse im Folgenden viele Details weg, aber einige Bezeichnungen lassen sich nicht vermeiden.

Die Haupttodesarten

Extrinsische Apoptose: Dieses Zelltodesprogramm wird durch außerzelluläre Stress-Signale ausgelöst – entweder durch „Todesbotenstoffe“, die an spezifische Todesrezeptoren in der Zellmembran andocken, oder durch den Verlust von Lebenserhaltungssignalen, die normalerweise an bestimmte Rezeptoren gebunden sind. Alle Todesrezeptoren tragen an ihrer Innenseite, also am Ende, das in das Zytoplasma ragt, dieselbe 80 Aminosäuren lange Todes-Domain, die durch eine Konformationsänderung des Rezeptors bei Bindung des Todessignals aktiviert wird und in der Zelle eine Signalkette auslöst, die letztlich zum Tod und zur geordneten Entsorgung der Zelle führt.

An dieser Signalkette sind Caspasen beteiligt, Apoptose-typische Enzyme, die andere Proteine hinter einer bestimmten Aminosäure zerschneiden. In manchen Zellen wird dadurch die äußere der beiden Membranen der Mitochondrien durchlöchert, sodass die Mitochondrien – die Kraftwerke der Zellen – quasi entladen und damit funktionsuntüchtig werden und zugleich giftige Proteine ins Zytoplasma freisetzen. Unter diesen spielt Cytochrom C eine besondere Rolle: Im Zytoplasma stößt es die Bildung eines Komplexes aus vielen Proteinen an, des Apoptosoms, das wiederum Caspasen aktiviert, die die Proteine in der Zelle zerlegen. In anderen Zellen wie den Lymphozyten werden die Caspasen, die den Zelltod vollstrecken, ohne vorherige Zerstörung der äußeren Mitochondrien-Membran aktiviert.

Wie die Apoptose abläuft, die nicht durch Bindung von Todessignalen, sondern durch den Verlust von Lebenserhaltungssignalen ausgelöst wird, ist noch nicht so gut untersucht; auch hier sind aber Caspasen beteiligt.

Intrinsische Apoptose: Dieses Programm wird durch alle möglichen innerzellulären Stress-Signal ausgelöst, etwa durch DNA-Schäden, oxidativen Stress, die Anhäufung falsch gefalteter Proteine usw. Gleichzeitig mit diesen pro-apoptotischen, also das Todesprogramm fördernden Signalkaskaden werden oft auch konkurrierende anti-apoptotische, also lebenserhaltende Prozesse gestartet, die den Zellstress auf nicht tödliche Weise zu beseitigen versuchen. Die Signale laufen in den Mitochondrien zusammen und werden dort verrechnet: Überwiegen die Todessignale, wird die äußere Mitochondrien-Membran durchlöchert, sodass der Zelle die Energie ausgeht, toxische Stoffe aus den Mitochondrien ins Zytoplasma gelangen und sich aggressiver Sauerstoff (ROS) anhäuft, der wiederum die pro-apoptotischen Signale verstärkt.

Es folgen, wie oben bei der extrinsischen Apoptose, die Bildung eines Apoptosoms und die Aktivierung von Caspasen. Andere Enzyme zerschnippeln im Zellkern die DNA-Stränge. Ein Teil der Prozesse ist also Caspase-abhängig, ein anderer nicht. Entsprechend enttäuschen verliefen Versuche, diese Art des Zelltods durch Caspase-hemmende Wirkstoffe aufzuhalten: Das Ende wird oft nur etwas hinausgezögert.

Regulierte Nekrose: Auch eine Nekrose, früher der Inbegriff eines traumatischen Zelltods, kann geregelt ablaufen. Auslöser sind zum Beispiel bestimmte DNA-Schäden oder die Bindung externer Todessignale (etwa Tumornekrosefaktor α) an Todesrezeptoren. Wenn man die Caspasen in einer durch externe Signale zur Apoptose angehaltenen Zelle gezielt ausschaltet, stirbt sie oftmals trotzdem. Vermittelt wir der Tod dann über andere Enzyme namens RIP1 und RIP3. RIP steht dabei nicht für „requiescat in pace“ oder „rest in peace“, sondern für „receptor interacting protein“.

Ob diese Todesart mit der sogenannten sekundären Nekrose identisch ist, die laut der immunologischen Literatur in der Spätphase einer Apoptose auftreten kann, ist mir unklar – vermutlich eher nicht.

Autophagischer Zelltod: Die Bezeichnung ist problematisch, da sie suggeriert, dass die Autophagie – also ein eigentlich der Rettung von Zellen in Hungerzeiten und anderen Notlagen dienendes Programm – die Zellen sterben lässt. Tatsächlich sehen manche sterbende Zellen autophagischen Zellen mit ihren vielen Vakuolen im Zytoplasma unter dem Mikroskop ähnlich, aber das heißt nicht, dass hier dasselbe Programm abläuft: ein gutes Beispiel für die Untauglichkeit morphologischer Zelltod-Definitionen.

In ausgewachsenen Organismen sind Zelltod und Autophagie (also die Verdauung kurzfristig nicht lebensnotwendiger Zellstrukturen zum Recycling wichtiger Rohstoffe oder zur Bekämpfung innerzellulärer Pathogene) zumeist gegenläufige, einander blockierende Programme. Während der Entwicklung eines Organismus endet Autophagie dagegen häufig mit dem Tod der Zelle. Dann kann man sie als Form des programmierten Zelltods ansehen.

Mitotische Katastrophe: Auch wenn bei einer Zellkernteilung oder Mitose etwas schief geht, wird ein Todesprogramm gestartet, um etwa zu verhindern, dass Zellklone mit unvollständigen oder falsch organisierten Chromosomensätzen entstehen, aus denen Tumoren werden könnten. Dieses Programm ist also eher ein onkosuppressiver, d. h. Krebs unterdrückender Mechanismus, der entweder zum Tod oder zur Seneszenz – gewissermaßen dem Ruhestand – der Zelle führt.

Ferner liefen

Anoikis: Eine deutsche Entsprechung (Anoike?) für diesen Ausdruck, der „Unbehaustheit“ bedeutet, hat sich noch nicht etabliert. Viele Zellen etwa in unserer Haut benötigen Kontakt zu einer extrazellulären Matrix und den von ihr ausgehenden Überlebenssignalen (etwa Integrin und epidermaler Wachstumsfaktor), um zu gedeihen. Verlieren sie diese Bodenhaftung, gehen sie ein. In der Ausführungsphase ähnelt dieses Programm der intrinsischen Apoptose.

Entosis: Auch für diesen Tod durch Verzehr durch eine Nicht-Fresszelle, der vor allem in Tumoren beobachtet wird, fehlt noch ein deutscher Ausdruck wie Entose. Dem NCCD zufolge sollte man nur von Entosis sprechen, wenn drei Bedingungen erfüllt sind: 1. Die verschlungene Zelle darf nicht aus dem Phagosom (quasi deren Schlund) der anderen Zelle entweichen und muss von deren Lysosom (gewissermaßen dem Magen) abgebaut werden. 2. Beide beteiligten Zellen gehören demselben Typ an; professionelle Fresszellen sind nicht beteiligt. 3. Substanzen, mit denen man die Caspase-abhängige oder -unabhängige intrinsische Apoptose blockieren kann, halten den Prozess nicht auf.

Parthanatos: Das Kofferwort bezeichnet einen Tod (griechisch thanatos) durch das Enzym Poly(ADP-Ribose)-Polymerase 1, kurz: PARP1. Normalerweise trägt es zur Reparatur von DNA-Schäden bei, aber seine Überaktivierung vergiftet die Zelle gewissermaßen: Die lebenswichtigen Moleküle NAD+ und ATP gehen verloren, und der Apoptose-Induktionsfaktor (AIF) wird freigesetzt. Dieses Todesprogramm läuft unter anderem bei Schlaganfällen, Diabetes, Entzündungen und neurodegenerativen Erkrankungen ab, ist von Caspasen unabhängig und zählt möglicherweise zu den oben behandelten regulierten Nekrosen.

Pyroptose: Zunächst bei Salmonellen-infizierten Makrophagen beschrieben, ist dieses Todesprogramm keineswegs auf Makrophagen und Bakterieninfektionen (auch mit Shigella, Listeria, Pseudomonas usw.) beschränkt. Pyroptotische Zellen können sowohl nekrotischen als auch apoptotischen Zellen ähneln. In ihnen wird das Enzym Caspase-1 aktiviert, und es ist noch unklar, ob es sich um eine Sonderform der oben besprochenen Caspase-abhängigen intrinsischen Apoptose handelt. An ihrer Ausführung sind die entzündungs- und fieberfördernden (pyrogenen) Interleukine IL-1β und Il-18 beteiligt.

NETose: Neutrophile und eosinophile Granulozyten können durch Stimuli wie bakterielle Moleküle dazu angeregt werden, sogenannte neutrophile extrazelluläre Netze (kurz NETs) auszustoßen, die überwiegend aus Inhalten ihrer Zellkerne wie DNA und Histonen bestehen und antimikrobiell wirken. Unter physiologischen Bedingungen sterben die Zellen durch den Ausstoß eines Teils ihres Zellkerns merkwürdigerweise nicht. Bei der Stimulation mit bestimmten künstlichen Verbindungen wird jedoch in manchen Neutrophilen ein seltsames Todesprogramm ausgelöst, die NETose. Sie geht oft, aber nicht immer mit dem Ausstoß von NETs einher, ist nicht Caspase-abhängig, wohl aber auf die enzymatische Bildung von Hyperoxiden (O2−) und auf Teile der Autophagie-Maschinerie angewiesen. Sie ähnelt teils dem autophagischen Zelltod, teils der regulierten Nekrose.

Verhornung: Die Zellen der äußeren Schicht unserer Epidermis sterben geregelt ab und bilden so die Hornhaut: eine Schicht aus toten Keratinozyten, die großenteils aus bestimmten Proteinen wie Keratin und aus Fetten bestehen und die Haut stabil, widerstandsfähig, elastisch und wasserabweisend machen. Zwar durchlaufen auch andere Zellen eine ähnliche „terminale Differenzierung“, etwa rote Blutkörperchen oder die Zellen im Augenlinsen-Epithel, die dabei ihre Zellkerne einbüßen. Aber anders als diese können die Keratinozyten anschließend keinen stressbedingten Tod mehr sterben. Daher wird die Verhornung als gesondertes Todesprogramm angesehen.

Point of no Return

In seinen bislang jüngsten Empfehlungen aus dem Jahr 2015 beschäftigt sich das NCCD vor allem mit den Phasen des regulierten Zelltods. In den letzten Jahren gab es zahlreiche Versuche, den Zelltod etwa bei bestimmten Erkrankungen medikamentös auszubremsen. Viele Ansätze erwiesen sich als wirkungslos – wohl da sie in der späten Phase ansetzten, in der sich das Todesprogramm nicht mehr aufhalten lässt.

Das NCCD teilt den regulierten Zelltod in neun Schritte ein.

Die ersten beiden zählen zur reversiblen Phase und können durch geeignete zytoprotektive, d. h. zellschützende Maßnahmen gestoppt werden:

  • Störung der Homöostase
  • frühe Signalwege

Es folgt die Grenze zwischen Leben und Tod:

  • Point of no Return

Dann beginnt die irreversible Phase, in der zytoprotektive Maßnahmen nicht mehr fruchten:

  • späte Signalwege
  • unmittelbare Ursachen oder Effektoren des regulierten Zelltods
  • primärer Zelltod

In der dritten, der vermeidbaren Phase breitet sich der Zelltod auf die Nachbarschaft aus, wenn das nicht – etwa medikamentös – verhindert wird:

  • Freisetzung von Gefahrensignalen (DAMPs)
  • Entzündungsreaktionen
  • Einleitung des sekundären regulierten Zelltods (teils direkt durch die DAMPs, teils durch die Entzündung)

Besonders enttäuschend verliefen Versuche, den Tod von Säugetierzellen durch die Blockade von Caspasen zu stoppen: Die Zellen starben nun ein wenig langsamer, da die Effektorphase des regulierten Zelltods offenbar aus mehreren parallelen Strängen besteht. Für den Tod unmittelbar verantwortlich sind wohl nicht die Caspasen, sondern der Verlust des Zelltreibstoffs ATP und die Störung des Redox-Gleichgewichts, die zahlreiche Enzyme deaktivieren und Organellen und Membranen der Zelle beschädigen.

Erfolgversprechender ist die Stärkung von Überlebenssignalen, die ganz am Anfang des Sterbevorgangs, also direkt nach der Störung der Homöostase, mit den frühen Todesprogramm-Signalen konkurrieren. Eingriffe in die Spätphase können dennoch sinnvoll sein, wenn sie die Freisetzung von DAMPs und damit die Ausbreitung des Sterbens auf das benachbarte Gewebe verhindern. Das gilt auch und besonders für den Teufelskreis aus Zelltod, DAMP- bzw. Antigen-Freisetzung und Angriffen des so aktivierten Immunsystems auf weitere Zellen, wie wir ihn bei Autoimmunerkrankungen beobachten.

Literatur:

L. Galluzzi et al. (2012): Molecular definitions of cell death subroutines: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2012

L. Galluzzi et al. (2015): Essential versus accessory aspects of cell death: recommendations of the NCCD 2015

 

Wie Lymphknoten entstehen

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Mit dem Werden und Vergehen des Thymus im Lebensverlauf habe ich mich bereits ausführlich beschäftigt, etwa hier. Im letzten Beitrag habe ich die Herkunft der Lymphgefäße skizziert. (Kurz: Sie entstehen größtenteils durch Abknospung von Endothel, also Blutgefäßwänden, aus einigen Hauptadern des Embryos; in einigen Organen und Geweben tragen aber auch andere embryonale Zellen zu den Lymphgefäßen bei.) Weiter geht es mit der Entstehung den Lymphknoten.

Wer Autoimmunerkrankungen verstehen will, sollte Lymphknoten nicht ignorieren

Warum interessiert mich das überhaupt? Das Lymphsystem erfüllt im Wesentlichen drei Aufgaben: Erstens schafft es Flüssigkeit, die aufgrund des Blutdrucks aus den Kapillaren austritt und das Gewebe anschwellen lässt, in die größeren Blutgefäße zurück – jeden Tag etwa drei Liter. Zweitens transportiert es Proteine und vor allem Fette, die unser Verdauungssystem aus der Nahrung gewonnen hat, aus der Darmschleimhaut in den Blutkreislauf. Und drittens – jetzt wird es relevant für’s Buch – führt es den Lymphknoten, gewissermaßen den Kontaktbörsen des Immunsystems, Antigene und Immunzellen zu, und es schickt die dort von den Antigenen aktivierten Immunzellen in das Blut zurück, von dem sie sich an ihre Einsatzorte verfrachten lassen.

Neben den normalen Lymphknoten, die während der Embryonalentwicklung an vordefinierten Stellen entstehen, bilden sich im Körper später auch bedarfsgesteuerte Strukturen: zum einen kurz nach der Geburt die sogenannten Peyer-Plaques in der Darmschleimhaut, die dem Management unserer Beziehungen zur Darmflora dienen. Und zum anderen ein Leben lang improvisierte Lymphknötchen in der Nähe von Entzündungsherden, sogenannte tertiäre lymphatische Organe (TLO). Sie verkürzen die Transportwege für Antigene und Immunzellen und machen so die Bekämpfung der Entzündungsauslöser effizienter. Für das Buch habe ich sie als Feldlager skizziert.

Bei einer akuten Infektion ist das gut – aber bei einer chronischen Autoimmunerkrankung verstärkt es leider die Reaktion des Immunsystems auf körpereigene Antigene. Zudem unterstützen TLOs bei vielen Autoimmunerkrankungen ausgerechnet die schädlichen autoreaktiven Immunzellen, während sie andere, nützliche Immunzellen abweisen (siehe „Ärger mit dem Passwort“). Solche tertiären Lymphstrukturen entstehen im Prinzip ähnlich wie die normalen Lymphknoten, nämlich durch einen Dialog von Immunzellen und lokalen Bindegewebszellen. Daher sehen wir uns zunächst die normalen Entwicklung während der Embryogenese an.

Es beginnt im zweiten Monat

Im menschlichen Embryo schnüren sich im zweiten Monat zunächst sechs sogenannte Lymphsäcke von den Kardinalvenen im oberen Bereich des Rumpfes ab. Aus diesen Ausbuchtungen wächst dann das Lymphgefäßsystem allmählich in die Peripherie hinein, wie im letzten Beitrag beschrieben. Wo das Netzwerk besonders dicht ist, etwa in der Nachbarschaft des künftigen Verdauungstrakts, nennt man es Lymphplexus. Am Ende durchzieht das System den gesamten Körper, ähnlich wie der Amazonas das ganze Amazonasbecken drainiert.

Erste Ansätze zu Lymphknoten finden sich etwa ab Tag 36 der Embryonalentwicklung in der Nähe des Zusammenflusses zweier paarig angelegter Kardinalvenen, die dort zur Vena cardinalis communis fusionieren. Die Lymphsäcke, die noch überwiegend aus Endothel bestehen, werden jetzt mit Mesenchymzellen durchsetzt, die zur charakteristischen Zonenbildung in den Lymphknoten beitragen (H bis J in dieser Zeichnung). Weitere Mesenchymzellen bilden die Bindegewebskapsel und die Stützwände der Knoten (E bis G).

Dialoge zwischen Induktoren und Organisatoren

Doch woher wissen die Vorläuferzellen, wohin sie sich begeben sollen, mit welchen anderen Zellen sie sich wie zusammenlagern und welche genaue Funktion sie übernehmen sollen? Das wird über einen Austausch von Signalen organisiert. An einem Ort, der für einen Lymphknoten prädestiniert ist – einer sogenannten Anlage* -, wird zunächst ein Botenstoff namens TRANCE ausgeschüttet. Dieser lockt sogenannte lymphoid tissue inducer cells oder LTi-Zellen an. Das sind erste weiße Blutkörperchen, die eng mit den späteren Immunzellen verwandt sind. Über Rezeptoren auf ihrer Oberfläche nehmen sie Verbindung mit den Mesenchymzellen auf, die als lymphoid tissue organizer (LTo) bezeichnet werden. Die LTo-Zellen werden durch den Kontakt aktiviert: Sie überziehen sich mit Adhäsionsmolekülen, sozusagen Widerhaken oder Klebstoffen, und schütten sowohl entzündungstypische Botenstoffe (Zytokine) als auch Lockstoffe (Chemokine) aus. Durch diese positive Rückkopplung werden weitere Immunzellen rekrutiert, zur Ansiedlung ermuntert und aktiviert, ähnlich wie bei einer Entzündung.

Nach der Geburt

All dies geschieht im Embryo, also noch ohne Kontakt zu fremden Antigenen. Aber sobald nach der Geburt der Darm des Säuglings mit Mikroben besiedelt wird, erfährt die Entwicklung des Lymphgewebes noch einen Schub. Vor allem in der Darmschleimhaut bilden sich durch den Kontakt zur Darmflora tertiäre Lymphorgane, und zwar ähnlich wie eben beschrieben, also angestoßen durch LTi-Zellen und andere Immunzellen, die sich in der Darmschleimhaut niederlassen und mit ihren Nachbarzellen in Kontakt treten, um „Feldlager“ zu errichten. Mit diesen Strukturen kann das Immunsystem die Darmflora regelmäßig auf ihre Zusammensetzung prüfen und gegebenenfalls in ihre Schranken weisen.

Inwieweit auch die Bildung tertiärer Lymphorgane bei chronischen Entzündungen und Autoimmunerkrankungen der vorgeburtlichen Entstehung der Lymphknoten ähnelt und in welcher Hinsicht die beiden Prozesse voneinander abweichen, beschreibe ich im nächsten Beitrag.

 

* Auch in englischen Arbeiten heißen sie anlagen. In der Embryologie waren im 19. Jahrhundert deutsche Forscher führend, und die Fachsprache hat diesen Ausdruck übernommen.

Literatur:

Manuela Ferreira et al. (2012): Stroma cell priming in enteric lymphoid organ morphogenesis

Lucille Rankin et al. (2013): Diversity, function, and transcriptional regulation of gut innate lymphocytes