Thymus-Veränderungen und Autoimmunerkrankungen

Wenn schon die Struktur des Thymus, die Funktion einiger seiner Bestandteile und die Vor- und Nachteile seiner Rückbildung ab der Kindheit nicht vollständig aufgeklärt sind, wundert es nicht, dass auch das Verhältnis zwischen einer normalen oder abweichenden Entwicklung des Thymus und allen möglichen Autoimmunerkrankungen strittig ist.

Wie so oft sind zum Beispiel Ursache und Wirkung nicht leicht zu unterscheiden: Entwickelt sich der Thymus wegen einer Autoimmunerkrankung merkwürdig? Zieht eine anomale Entwicklung des Organs die Entlassung autoreaktiver T-Zellen in die Peripherie und damit eine Autoimmunstörung nach sich? Schaukeln sich beide Entwicklungen gegenseitig hoch? Oder sind sowohl die Autoimmunerkrankung als auch die Fehlentwicklung des Thymus Folgen von etwas Drittem, etwa einer genetischen Abweichung in den T-Zell-Vorläufern?

Ich versuche gar nicht erst, aus der Literatur ein stimmiges Gesamtbild abzuleiten, sondern stelle die Aussagen verschiedener Autoren einfach nebeneinander.

1. Thymome und Autoimmunerkrankungen

Eric A. Engels (2010): Epidemiology of thymoma and associated malignancies (Volltext)

Bei Thymomen (Tumoren aus Thymus-Epithelzellen) gelangen häufig abnorm konditionierte T-Zellen in den Kreislauf, die wahrscheinlich für die mit Thymomen assoziierten Autoimmunerkrankungen wie Myasthenia gravis (MG) verantwortlich sind. Was Thymome verursacht, ist unbekannt.

C. R. Thomas, C. D. Wright und P. J. Loehrer (1999): Thymoma: state of the art (PDF)

10-15 Prozent der MG-Patienten haben ein Thymom; 30 Prozent der Patienten mit einem Thymom haben MG. Mit Thymomen sind außerdem unter anderem assoziiert (bei weniger als 5-10 Prozent der Patienten): akute Perikarditis, Morbus Addison (Nebennierenrindeninsuffizienz), Agranulozytose, Alopecia areata, Colitis ulcerosa, Morbus Cushing, hämolytische Anämie, limbische Enzephalopathie, Myokarditis, nephrotisches Syndrom, Panhypopituitarismus, perniziöse Anämie, Polymyositis, rheumatoide Arthritis, Sarkoidose, Sklerodermie, sensorimotorsche Radikulopathie, Stiff-Person-Syndrom, systemischer Lupus erythematosus (SLE) und Thyroiditis. Die meisten dieser Krankheiten sind Autoimmunerkrankungen.

2. Thymus-Involution und Autoimmunerkrankungen

M. Meunier et al. (2013): Incomplete thymic involution in systemic sclerosis and rheumatoid arthritis (nur Abstract gelesen)

In der Studie wurde bei Patienten mit systemischer Sklerose (SSc) und rheumatoider Arthritis (RA) nach Thymus-Anomalien gesucht, wie sie für andere Autoimmunerkrankungen bereits nachgewiesen wurden. Alle Studienteilnehmer waren mindestens 40 Jahre alt. Eine unvollständige Thymus-Involution (Thymus-Reste über 7 mm dick) trat signifikant häufiger bei Patienten mit SSc (15 Prozent) und RA (14 Prozent) auf als in der Kontrollgruppe (0 Prozent).

Brandon D. Coder et al. (2015): Thymic Involution Perturbs Negative Selection Leading to Autoreactive T Cells That Induce Chronic Inflammation (nur Abstract gelesen)

Die Thymus-Involution und die aus ihr folgende vermehrte Freisetzung autoreaktiver T-Zellen erhöht den Autoren zufolge das Risiko für Autoimmunerkrankungen im Alter. In der Studie sollte an Foxn1-Knockout-Mäusen untersucht werden, ob das auch für chronische Entzündung (Inflammaging) gilt: ja. Wird das Gen Foxn1 „ausgeknockt“, läuft die Involution beschleunigt ab, während der Rest des Körpers jung bleibt. Die Involution führt dazu, dass T-Zellen kurz nach Verlassen des Thymus aktiviert werden, was mit Anzeichen einer chronischer Entzündung einhergeht: Zell-Infiltration in Nicht-Lymphgewebe, erhöhte TNF-α-Produktion, erhöhter IL-6-Spiegel im Serum. Nicht eine verminderte Treg-Produktion, sondern ein Versagen der negativen Selektion durch einer verringerte Aire-Expression führt zur Entstehung autoreaktiver T-Zell-Klone. 

M. Thewissen et al. (2005): Premature immunosenescence in rheumatoid arthritis and multiple sclerosis patients (nur Abstract gelesen)

Patienten mit T-Zell-vermittelten Autoimmunerkrankungen zeigen Immunsystem-Abweichungen, die an alte Menschen erinnern. Die Inzidenz von Autoimmunerkrankungen steigt mit dem Alter. Nachweis von Immunoseneszenz bei Menschen mit RA und Multipler Sklerose (MS) durch TRECs (T cell receptor excision circles) und den Anteil ihrer CD4+CD28-T-Zellen: Weniger TRECs bei RA- und MS-Patienten als bei gleich alten Kontrollen weisen auf vorzeitige Thymus-Involution hin. Ein Teil der Patienten hatte zudem einen viel höheren Anteil CD4+CD28-T-Zellen im Blut als gleichaltrige Gesunde. -> Eine vorzeitige Thymus-Involution und damit Immunsystem-Alterung könnte bei genetischer Anlage und entsprechenden Umweltbedingungen den Ausbruch von Autoimmunerkrankungen fördern.

D. G. Haegert (2014): Premature Thymic Involution and Multiple Sclerosis (PDF)

Sowohl bei RR-MS als auch bei PP-MS kommt es dem Autor zufolge zu einer vorzeitigen Thymus-Involution, die die periphere T-Zell-Homöostase und die T-Zellen selbst verändert, was zur Pathogenese beiträgt. Die homöostatische T-Zell-Proliferation hat die Aufgabe, die Verringerung des Thymus-Outputs mit dem Alter und der Involution zu kompensieren. TREC-Messungen: Das Niveau des Thymus-Exports naiver T-Zellen bei jungen RR- und PP-MS-Patienten entspricht dem von 30-40 Jahre älteren gesunden Menschen. Bei sehr jungen Patienten (pediatric-onset MS) ist das Verhältnis naiver zu Gedächtnis-T-Zellen wie bei alten Menschen; ihre Tregs haben ein verringertes Suppressionsvermögen. Das könnte heißen, dass nicht die chronische Entzündung, sondern die vorzeitige Thymus-Involution und die darauf folgende homöostatische Proliferation autoreaktiver Klone bei MS die T-Zell-Schäden verursacht.

Bei gesunden Erwachsenen stammen etwa 92 Prozent der naiven CD4+-T-Zellen aus homöostatischer Proliferation, bei RR-MS etwa 95 Prozent, bei PP-MS etwa 99 Prozent. Das erinnert an ein Mäuse-Modell, bei dem Lymphopenie (Lymphozyten-Mangel) die homöostatische Proliferation verstärkt, was wiederum Autoimmun-Diabetes auslöst.

Normalerweise schrumpft der menschliche Thymus bei 1- bis 10-Jährigen um 5 Prozent pro Jahr, bei Teenagern und jungen Erwachsenen im 3 Prozent und bei Alten um weniger als 1 Prozent pro Jahr. Bei Gesunden fällt der Thymus-Export exponentiell; mit 35 beträgt er noch etwa 2*108 CD4+-T-Zellen pro Tag, mit 60 Jahren nur noch etwa 5*107 CD4+-T-Zellen pro Tag. Bei RR- und PP-MS liegt er mit 35 Jahren bei unter 106 Zellen pro Tag, und er bleibt etwa auf diesem niedrigen Niveau. Diese Änderungen setzen oft lange vor dem Ausbruch der MS ein, vermutlich in der Kindheit oder Pubertät. Unklar ist, ob die verfrühte Involution durch intrinsische oder extrinsische Faktoren (etwa eine Infektion mit dem Epstein-Barr-Virus) ausgelöst wird. Unklar bleibt auch, wieso MS nur bei einem kleinen Teil der Betroffenen bereits in der Kindheit ausbricht.

3. Thymus-Ammenzellen und Autoimmunerkrankungen

J. C. Guyden und M. Pezzano (2003): Thymic Nurse Cells: A Microenvironment for Thymocyte Development and Selection (PDF, hier nur Abschnitt IV D – Assoziation mit Autoimmunerkrankungen – ausgewertet)

Mehrere Autoimmunerkrankungen sind mit einer verringerten Zahl von Ammenzellen im Thymus assoziiert, darunter Thyroiditis und SLE. Bei Tiermodellen für verschiedene Autoimmunerkrankungen wie Typ-1-Diabetes (T1D), Thyroiditis oder SLE wurden Abweichungen in der Verteilung der Thymus-Epithelzellen im Thymus-Gewebe nachgewiesen. Bei einem Hühnermodell für menschliche Autoimmun-Thyreoiditis (obese strain chickens) enthält der Thymus bereits beim Schlüpfen 50 Prozent weniger Ammenzellen als normal. Bei NOD-Mäusen findet man z. B. mTECs nicht nur im Mark, sondern auch in der Rinde, und die Grenzzone zwischen Rinde und Mark, in der vermutlich ein Großteil der negativen Selektion stattfindet, fehlt. Ein weiteres Mäusemodell deutet stark darauf hin, dass die Ammenzellen wesentlich zur negativen Selektion autoreaktiver Thymozyten beitragen. In NZB-Mäusen, einem Modell für SLE, klaffen in der Rinde große Lücken, in denen es weder Ammenzellen noch andere cTECs gibt. NZB- und NZB/W-F1-Mäuse haben 30-50 Prozent weniger Ammenzellen als normale Mäuse, und der Mangel verstärkt sich im Alter. Unmittelbar vor dem Anstieg des IgG-Titers, der bei diesen Tieren den Ausbruch der Erkrankung kennzeichnet, bricht die Zahl der Ammenzellen stark ein.

In vielen Tiermodellen für Autoimmunerkrankungen ist die Apoptose autoreaktiver Thymozyten gestört; sie sinkt auf unter 20 Prozent der normalen Werte. Die apoptotischen Zellen sind vor allem in der Rinde in der Nähe der Ammenzellen zu finden. Evtl. verursacht eine veränderte Adhäsionsmolekül-Expression die reduzierte Aufnahme von Thymozyten durch Ammenzellen.

Apoptotische Zellen können eine Quelle für modifizierte Autoantigene sein, auf die autoreaktive T-Zellen reagieren. Wenn eine reduzierte Ammenzellzahl mehr potenziell autoreaktive T-Zellen überleben lässt oder die Präsentation dieser Autoantigene durch Makrophagen (etwa in den Ammenzellen) gestört ist, kann später eine Entzündung (etwa bei einer chronischen Infektion) zur Freisetzung der entsprechenden modifizierten Autoantigene aus sterbenden Zellen und damit zu einem Zusammenbruch der Toleranz führen. Makrophagen aus NOD-Mäusen und anderen Autoimmunmodellen haben ein verändertes Zytokinprofil, vor allem eine viel geringere IL-1β-Produktion als normal. IL-1β ist unentbehrlich für eine korrekte Präsentation von Autoantigenen durch Ammenzellen und für die durch Ammenzellen vermittelte Selektion doppelt positiver Thymozyten, sodass sein Mangel die negative Selektion schwächt.

4. Hassall-Körperchen und Autoimmunerkrankungen

N. Matsui et al. (2014): Increased number of Hassall’s corpuscles in myasthenia gravis patients with thymic hyperplasia (nur Abstract gelesen)

Hassall-Körperchen gelten als Endstadien medullärer Thymus-Epithelzellen (mTECs). Ihre Anzahl pro Flächeneinheit war in dieser Studie bei MG-Patienten mit thymischer Hyperplasie (Vergrößerung, übermäßige Zellbildung) deutlich erhöht. Vermutlich ist die veränderte Differenzierung der mTECs mit der Hyperplasie und dem Ausbruch der MG assoziiert.

5. Fehler bei der Autoantigen-Präsentation im Thymus

V. Geenen (2014): The thymus in 2013: from a ‚vestigial‘ organ to immunological self-tolerance and autoimmunity (PDF, hier nur Teil über Autoimmunerkrankungen, S. 181-184, ausgewertet)

Typ-1-Diabetes (T1D): Dies ist nicht primär eine Erkrankung der Bauchspeicheldrüse, sondern die Folge eines Thymus-Defekts, der die Ausbildung der zentralen Toleranz gegenüber der Insulin-Familie beeinträchtigt. Im Tiermodell für humanen Typ-1-Diabetes verhindert eine Thymus-Entfernung bei Neugeborenen den Ausbruch der Krankheit, ebenso die Transplantation eines Thymus aus einer Diabetes-resistenten in eine Diabetes-anfällige Ratte. Im fetalen Thymus von Menschen mit T1D-Risikoallelen im Gen IDDM2 finden sich weniger Transkripte des Insulin-Gens (Ins) als normal.

Das thymische Insulin hat die Aufgabe, die zentrale Toleranz gegen die Insulin produzierenden Beta-Zellen der Bauchspeicheldrüse zu vermitteln. Die Ablesung des Ins-Gens erfolgt in den mTECS des Thymus von einer anderen Startstelle aus als in den Beta-Zellen und wird vom Autoimmun-Regulator (AIRE) gesteuert, einem Transkriptionsfaktor, der vor allem in Thymus-Epithelzellen exprimiert wird. AIRE-Mutationen führen zu der seltenen polyendokrinen Autoimmunerkrankung APS-1 oder APECED.

Eine Infektion mit dem Enterovirus Coxsackie B4 kann zu einer Thymus-Dysfunktion und damit einer Beeinträchtigung der Toleranz gegen die Insulin-Proteinfamilie führen. Das Virus kann Epithelzellen und Thymozyten im Thymus von Menschen und Mäusen befallen und könnte so eine zentrale Toleranz gegen seine eigenen Bestandteile induzieren.

Autoimmun-Thyreoiditis: Normalerweise werden in Thymus-Epithelzellen alle wichtigen Schilddrüsen-Antigene exprimiert. Bei Morbus Basedow wird oft eine Thymus-Hyperplasie beobachtet, und im Thymus von Menschen, die für ein Basedow-Risikoallel homozygot sind, wird signifikant weniger Thyreotropin-Rezeptor (TSHR) transkribiert als im Thymus von Menschen, die stattdessen schützende Allele geerbt haben.

Autoimmunerkrankungen, die sich nicht gegen ein endokrines Organ (also eine Drüse) richten: Bei Mäusen und Menschen spielt ein Defekt in der Myosin-A-Expression in den Thymus-Epithelzellen eine Schlüsselrolle bei der Autimmun-Myokarditis (Entzündung des Herzmuskels). Ein Defekt in der AIRE-vermittelten zentralen Toleranz gegen das Protein MPZ (myelin protein zero) fördert Th1-Autoimmunreaktionen gegen periphere Nerven.

L. Klein et al. (2014): Positive and negative selection of the T cell repertoire: what thymocytes see (and don’t see) (hier nur Abschnitt über Autoimmunität, S. 12-13)

Viele der dominanten T-Zell-Ziele in organspezifischen Autoimmunerkrankungen gehen auf „Löcher“ in der AIRE-vermittelten zentralen Toleranz zurück. Eine sehr schwache Expression bestimmter Autoantigene korreliert mit einer Anhäufung entsprechender autoreaktiver T-Zellen und Autoantikörper, etwa gegen die Alpha-Form der schweren Kette von Myosin (MHC-α, Autoantigen bei Autoimmun-Myokarditis) oder gegen die Glutamat-Decarboxylase 2 (GAD2 = GAD65) und den Zink-Transporter 8 (ZNT8) bei Typ-1-Diabetes.

Genetische Polymorphismen in den regulatorischen Sequenzen einiger Autoantigen-Gene, die sich auf das Expressionsniveau in den mTECs, nicht aber im jeweiligen peripheren Gewebe auswirken, korrelieren mit der Anfälligkeit für organspezifische Autoimmunerkrankungen. Beispiele sind die Insulin-Gene bei Typ-1-Diabetes, das Gen für die Alpha-Kette des Acetylcholin-Rezeptors bei Myasthenia gravis und das TSHR-Gen bei Morbus Basedow.

Ähnliche Auswirkungen hat es, wenn ein dominantes T-Zell-Epitop nur in der Peripherie, nicht aber im Thymus exprimiert wird – entweder wegen alternativem Spleißen oder weil die mRNA-Transkription in den mTECs nicht richtig starten kann.

Außerdem können Enzyme die Autoantigene in den peripheren Organen posttranslational modifizieren, sodass bestimmte T-Zellen auf sie reagieren, obwohl sie die gegen die im Thymus präsentierten unmodifizierten Autoantigene tolerant sind. Beispiele sind die Glykosylierung von Kollagen Typ II und die Citrullinierung von Aggrecan und Vimentin bei rheumatoider Arthritis sowie die Deaminierung von Insulin bei Typ-1-Diabetes.

Ch. Stoeckle et al. (2012): Cathepsin S dominates autoantigen processing in human thymic dendritic cells (PDF)

Im Thymus sind verschiedene Typen von antigenpräsentierenden Zellen an der positiven und der negativen Selektion beteiligt. Bei der Aufbereitung der Antigene setzen sie lysosomale Proteasen (also proteinverdauende Enzyme in Lysosomen, enzymhaltigen Bläschen) ein, darunter die sogenannten Cathepsine, kurz Cat. Offenbar kommen bei der positiven Selektion in der Thymus-Rinde und bei der negativen Selektion im Thymus-Mark (bzw. an der Grenze zwischen Rinde und Mark) unterschiedliche Proteasen zum Einsatz, sodass den Thymozyten dabei unterschiedliche Peptid-Sets präsentiert werden.

Die Aufspaltung von Proteinen während der Antigen-Verarbeitung kann T-Zell-Epitope entweder präsentationsfähig machen oder zerstören. Werden wichtige Autoantigen-Epitope vor ihrer Präsentation im Thymus zerstört, so kann sich im Zuge der negativen Selektion keine zentrale Toleranz gegen sie herausbilden. Zum Beispiel sind Mäuse, bei denen das Gen für Cathepsin S ausgeschaltet wurde, resistent gegen bestimmte experimentell ausgelöste Autoimmunstörungen. Wahrscheinlich zerschneidet Cathepsin S die Proteine so, dass danach bestimmte T-Zell-Epitope fehlen, die den T-Zellen zur Verhinderung späterer Autoimmunreaktionen präsentiert werden müssen. Bei Mäusen können CatS-Inhibitoren bestimmte experimentelle Autoimmunerkrankungen verhindern oder zumindest abschwächen. Solche Ergebnisse sind aber nicht ohne Weiteres auf Menschen übertragbar.

Kortikale Thymus-Epithelzellen (cTECs) exprimieren ziemlich wenig von den „üblichen“ Antigen-verarbeitenden Proteasen (etwa AEP, CatS, CatB und CatD), aber auffällig viel CatG. CatV wird beim Menschen ausschließlich in den cTECs exprimiert. Die Epithelzellen im Thymus-Mark (mTECs) stellen von allen untersuchten Proteasen ziemlich wenig her.

Dendritische Zellen können in der Peripherie (Auto-)Antigene aufnehmen und diese im Thymus präsentieren. Das ist eine wichtige Ergänzung zur Präsentation von Autoantigenen, die dank des Transkriptionsfaktors Aire in den medullären Thymus-Epithelzellen hergestellt und den Thymozyten bei der negativen Selektion präsentiert werden. Im menschlichen Thymus kommen zwei wichtige Typ-1-Diabetes-Autoantigene, Proinsulin und GAD, in den Epithelzellen gar nicht vor, wohl aber in den dendritischen Zellen.

In den dendritischen Zellen im Thymus ist vor allem CatS aktiv, das offenbar eine Schlüsselrolle bei der Präsentation der Autoantigene basisches Myelinprotein (MBP) und Proinsulin spielt, gegen die die zentrale Toleranz bei zwei relativ häufigen Autoimmunerkrankungen versagt: Multipler Sklerose und Typ-1-Diabetes.

CatS zerschneidet MBP im Epitop 85-99, d. h. von der 85. bis zur 99. Aminosäure des Proteins, und kann bei der Bearbeitung von Proinsulin fünf bekannte Epitope aus diesem Protein zerstören. Ohne CatS kann Proinsulin den Thymozyten aber gar nicht präsentiert werden. Es ist also für die Funktion des Thymus notwendig, arbeitet aber unzuverlässig, sodass einige auf das Autoantigen Proinsulin ansprechende T-Zell-Klone der negativen Selektion entgehen können.

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