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Über- und Unterrepräsentation bakterieller Proteine bei Morbus Crohn

Juste C et al. Bacterial protein signals are associated with Crohn’s disease. Gut Online first, doi:10.1136/gutjnl-2012-303786 (2104)

(Zusammenfassung nur bzgl. der Funktionen der bei M. Crohn über-/unterrepräsentierten Bakterienproteine; deren Verwendbarkeit als qualitative oder gar quantitative diagnostische Marker interessiert mich nicht.)

Abstract: Analyse der bakteriellen Proteine aus dem Darm von Morbus-Crohn-Patienten zeigt: Viele Proteine aus Bacteroides überrepräsentiert (auch im Vergleich zur Zahl der Bacteroides, also echte Überexpression); Funktion: ermöglichen opportunistischen Bakterien Besiedlung der Schleimschichten, Überwindung der Barriere und Schleimhaut-Invasion. Mit der Überexpression der z. T. stark immunogenen Proteine geht eine stärkere IgA-Bedeckung der Bakterienzellen bei Morbus Crohn einher. Unterrepräsentiert (schwach exprimiert) sind v. a. Proteine von Firmicutes und einigen Prevotella-Arten sowie aus unserem eigenen Proteom das Pankreas-Zymogen-Granulamembran-Glykoprotein 2 (oder wie auch immer das auf Deutsch heißen mag), kurz GP2, das normalerweise an Bakterien bindet und so wohl deren Adhäsion am Schleim und damit eine Entzündungsreaktion verhindert.*  Weiterlesen

Westliche Kost löst in neuem Tiermodell für Morbus Crohn Dysbiose und E.-coli-Invasion aus

Martinez-Medina M et al. Western diet induces dysbiosis with increased E coli in CEABAC10 mice, alters host barrier function favouring AIEC colonisation. Gut 2014;63:116-124

Hold GL. Western lifestyle: a ‚master‘ manipulator of the intestinal microbiota? Gut 2014;63-1 (Kommentar zu Martinez-Medina M et al. 2014)

Gegenstand der Studie an einem neuen Maus-Modell für Morbus Crohn: Auswirkungen fett- und zuckerreicher „westlicher Kost“ auf die Zusammensetzung der Darmflora, den Zustand der Darmschleimhaut und die Anfälligkeit für AIEC-Infektionen in CEABAC10-Mäusen, die bestimmte humane Zelladhäsionsmoleküle (CEACAMs) exprimieren. AIEC = adhärent-invasive Escherichia coli.

Westliche Kost ist mit reduzierter Darmflora bei gleichzeitiger Zunahme von schleimabbauenden Bakterien aus dem Stamm Bacteroidetes (Gruppe Bacteroides/Prevotella) sowie Ruminococcus torques (Familie Lachnospiraceae, Stamm Firmicutes) assoziiert, wobei die genetischen Anlagen des Wirts sein Mikrobiom ebenfalls beeinflussen.

Zunahme der AIEC in den Mäusen entspricht der Situation in Morbus-Crohn-Patienten, vor allem, wenn deren Ileum (Krummdarm) betroffen ist: AIEC haben Typ-I-Pili und Geißeln, die an CEACAM6 binden – ein typisches Oberflächenprotein, das durch das Bakterium und auch durch proinflammatorische Zytokine des Wirts hochreguliert wird. Hochregulierung -> noch mehr von diesen Bakterien in der Lamina propria (Bindegewebsschicht unter dem Epithel der Schleimhaut) und in Makrophagen; Bakterien überleben in deren Phagolysosomen.

Verschiebung der Mikrobiom-Zusammensetzung -> Darmschleimhaut wird durchlässiger, Barrierefunktion (Zahl der Becherzellen, Mucin-Expression, Dicke der Schleimschicht) beeinträchtigt, Expression von Genen der angeborenen Abwehr verstärkt, Entzündungskaskaden hochgeregelt: mehr Nod2 (intrazellulärer Rezeptor, der Bakterienzellwandbestandteile erkennt) und TLR5 (Rezeptor, der Flagellin erkennt) -> MAP-Kinase-Weg und NF-κB-Signalweg -> Sekretion entzündungsfördernder Zytokine wie TNFα.

AIEC profitiert als opportunistisches Pathogen (Pathobiont) von den lokalen Bedingungen, die bei entsprechender genetischer Disposition durch westliche Kost geschaffen werden.

Zusammenfassung des Morbus-Crohn-Modells in Abb. 6: Westliche Kost (Ursache 1) -> Dysbiose -> leichte Entzündung (TNFα hochreguliert); bei genetischer Disposition des Wirts (CEACAM-Überexpression, Ursache 2) -> stärkere Dysbiose; bei Gegenwart von AIEC-Keimen (Ursache 3) -> Besiedlung des Darms durch den Pathobionten -> Entzündung verstärkt (TNFα noch weiter hochreguliert). Barrierefunktion wird immer schwächer, Immunreaktion immer stärker.

Offene Frage: Übertragbarkeit der Tierversuchsergebnisse auf Menschen; anderes Mikrobiom, andere Immunreaktionen …

Verlierer im ewigen Wettlauf: Warum Siglecs verloren gehen

Neulich fragte ein Leser meiner alten Blogartikel zu den Sialinsäuren und Siglecs, warum der Mensch vor 2-3 Millionen Jahren das Primaten-Siglec verloren hat, das die Sialinsäure N-Glycolylneuraminsäure (Neu5Gc) erkennt. Auf der Basis eine neuen Artikels von Vered Padler-Karavani et al. (Rapid evolution of binding specificities and expression patterns of inhibitory CD33-related Siglecs in primates, The FASEB Journal, 05.12.2013) möchte ich das so erklären:

Die grundsätzliche Funktion von Siglecs, nämlich die Erkennung von säugetierzelltypischen Sialinsäuren zwecks Blockade überzogener Immunreaktionen, habe ich im vorigen Beitrag dargestellt. Damit diese Blockade gelingt, muss zum einen die körpereigene Zelle (hier eine Darmschleimhautzelle, links) ihre Sialinsäuren vorzeigen (Peace-Zeichen). Zum anderen muss die Immunzelle (rechts) diese Sialinsäuren erkennen und von anderen Sialinsäuren unterscheiden können, die zum Beispiel zu einem Pathogen gehören. Das Siglec ist also ein Rezeptor, der genau zum Signal passt:

Siglec-Evolution_01_Darmzelle_Immunzelle_650Jedes derartige Erkennungssystem ist von zwei Seiten angreifbar. Zum einen können Pathogene die Sialinsäuren der Körperzellen als Anker verwenden, um an die Zellen anzudocken und dann in sie einzudringen. Ein bekanntes Beispiel sind die Influenza-Viren, die mit den Hämagglutininen auf ihren Hüllen an die Sialinsäure N-Acetylneuraminsäure (Neu5Ac) binden. Aber auch Bakterien können mit dem passenden Rezeptor an die Sialinsäuren von Schleimhautzellen o. ä. andocken:

Siglec-Evolution_02_Darmzelle_Pathogen_650Andere Pathogene bedecken sich mit Sialinsäuren, um an die Siglecs der Immunzellen zu binden, in diese einzudringen und sich in ihnen zu vermehren. Sie fälschen gewissermaßen die Peace-Zeichen, um sich als Säugetierzellen zu tarnen (molekulare Mimikry):

Siglec-Evolution_03_Pathogen_Immunzelle_650Die Pathogene und ihre Wirte können auf diese Weise in ein doppeltes evolutionäres Wettrüsten geraten:

Mit Sialinsäuren überzogene Krankheitserreger zwingen die Säugetier-Immunzellen, ihre Siglecs so zu modifizieren, dass sie nicht mehr auf die gefälschten Friedenszeichen hereinfallen. Die Veränderung der Siglecs zieht dann Modifikationen der molekularen Mimikry der Pathogene nach sich, und so weiter (oberer Teufelskreis im nächsten Bild).

Krankheitserreger mit Siglec-artigen Rezeptoren zwingen die Säugetierzellen dagegen, ihre Sialinsäure-Signatur zu verändern, um nicht mehr infiziert zu werden. Diese Signaturänderung wiederum zwingt die Pathogene, ihre Siglec-artigen Rezeptoren zu modifizieren, um weiter an ihre Wirte andocken zu können (unterer Teufelskreis).

Bei all diesen Änderungen darf aber die Passung zwischen der Säugetier-Sialinsäure und dem entsprechenden Immunzellen-Siglec nicht verloren gehen; auch hier üben beide Seiten aufeinander einen Selektionsdruck aus (mittlerer Teufelskreis).

Siglec-Evolution_04_gesamt_mit_Teufelskreisen_650Manchmal lassen sich all diese Selektionsbedingungen für das Säugetier nicht mehr gleichzeitig erfüllen. Das scheint bei unseren Vorfahren vor zwei bis drei Millionen Jahren mit dem Paar Neu5Gc und Siglec-12 geschehen zu sein: Durch wiederholte Angriffe von mehreren Seiten verloren die beiden Gene ihre Funktion. Menschliche Zellen stellen seither kein Neu5Gc her, bauen es aber in ihre Membranen ein, wenn wir es mit der Nahrung aufnehmen. Und unsere Immunzellen erkennen dieses Neu5GC nicht mehr als harmlos, sondern lösen u. U. Immunreaktionen dagegen aus.

Frühwarn- und Entsorgungssysteme

Gar nicht so leicht für Parasiten und Pathogene, unbemerkt in uns einzudringen: Die Härchen auf unserer Haut verlängern die Zeit, die ein stechendes oder beißendes Insekt braucht, um eine geeignete Stelle zu finden, und warnen uns vor den Plagegeistern. Da die Körperflüssigkeiten von Insekten oft Pathogene enthalten, die durch Stiche und Bisse in unser Blut gelangen, kann man die Behaarung als Teil unseres Immunsystems ansehen.

Schädliche Bakterien, Würmer usw., die in unseren Verdauungstrakt eingedrungen sind, werden dort von zähen Substanzen aufgehalten, die die Schleimhaut absondert, und bei Bedarf zusammen mit größeren Schleimmengen hinausgespült.