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Abb. 98: Feinbau des Thymus


Der Thymus besteht aus Läppchen, in denen man Rinde und Mark unterscheidet. Sie sind von einer Bindegewebskapsel umhüllt und durch Septen (schwarz) voneinander getrennt. In den Hohlräumen des Netzwerks, das die Thymus-Epithelzellen (schraffiert) aufspannen, drängen sich Thymozyten, also die T-Zell-Vorläufer – besonders dicht in der Rinde. Um die Zeichnung übersichtlich zu halten, sind sie nur im rechts angeschnittenen Läppchen eingezeichnet, in dem dafür alle übrigen Zellen ausgeblendet sind. In der Rinde halten die Epithelzellen engen Kontakt, während das Netz im Mark lockerer ist. Auf die übrigen Strukturen und Zelltypen im Thymus komme ich in Band 2 zurück.

Sie dürfen diese Zeichnung gerne in Folien etc. übernehmen, sofern Sie die Quelle angeben: Dr. Andrea Kamphuis, https://autoimmunbuch.de

Austausch eines einzigen Gens versetzt Mäuse-Thymus um 500 Millionen Jahre zurück

So zumindest der plakative Teaser einer Meldung, die vor gut einem Jahr bei „Science Daily“ erschien. Ein Forscherteam um J. B. Swann an der Uni Freiburg hatte transgene Mäuse hergestellt, in deren Zellen das Gen Foxn1, das einen Regulator der Thymusentwicklung codiert, durch das verwandte, aber evolutionär ältere Wirbeltier-Gen Foxn4 ersetzt ist. Während ein normaler Mäuse-Thymus nur wenige B-Zellen enthält, entsteht bei einer Produktion des Regulators FOXN4 ein Lymphorgan, das sowohl T- als auch B-Zellen heranreifen lässt und an den daher als „bipotent“ bezeichneten Thymus-Vorläufer bei Fischen erinnert. Die Arbeit ist frei verfügbar:

Jeremy B. Swann et al.: Conversion of the Thymus into a Bipotent Lymphoid Organ by Replacement of Foxn1 with Its Paralog, Foxn4. Cell Reports, 2014; DOI: 10.1016/j.celrep.2014.07.017 (PDF)

Der Transkriptionsfaktor FOXN1 ist in Säugetieren unabdingbar für die Differenzierung von TEC-Vorläuferzellen in reife TECs. Er ist vermutlich in einem Wirbeltier-Urahn durch Duplikation des älteren Gens Foxn4 entstanden und hat eine sehr ähnliche, aber im Detail andere DNA-Bindungs-Domäne.

Die Vorfahren der Wirbeltiere waren sogenannte Schädellose. Von diesem Unterstamm der Chordatiere leben nur noch die Lanzettfischchen. Im Embryo des Lanzettfischchens Branchiostoma floridae, das kein Foxn1-Gen hat, wird im Rachen-Endoderm Foxn4 exprimiert. Das brachte die Forscher auf den Gedanken, dass in dieser Region des Embryos, aus der bei Wirbeltieren ja die Thymusanlage entsteht, vor der Entstehung von Foxn1 der ältere Transkriptionsfaktor FOXN4 für die Ausbildung eines Thymus-ähnlichen Lymphorgans gesorgt hat. In den TECs im Thymus stammesgeschichtlich „mittelalter“ Wirbeltiere wie der Katzenhaie, Zebrafische und Reisfische werden sowohl Foxn1 als auch Foxn4 exprimiert, in Säugetier-TECs normalerweise nur noch Foxn1.

Wenn man aber in transgenen Mäusen die Foxn1-Expression ausschaltet und zugleich die FOXN4-Produktion erhöht, kann dieses Protein FOXN1 bei der Thymusentwicklung zumindest teilweise ersetzen. Es entstehen normal funktionierende cTECs und mTECs. Allerdings ist ihre Keratin-Expression abnorm: Die meisten TECs exprimieren nun sowohl den Cortex-Marker Keratin 8 als auch das Mark-typische Keratin 5. Außerdem kommen im Thymus der FOXN4-produzierenden Mäuse zahlreiche unreife B-Zellen vor, die sich dort auch teilen. Sie halten sich vor allem rings um die Blutgefäße auf, die den Thymus durchziehen – vermutlich, weil die Fibroblasten dort FLT3-Ligand exprimieren, ein Schlüsselelement der B-Zell-Entwicklung, die sich normalerweise im Knochenmark abspielt. Das FOXN4-produzierende Thymus-Epithel ist also nicht nur zur T-Zell-Entwicklung imstande, sondern bietet auch B-Zellen ein entwicklungsfreundliches Umfeld. Bei Fischen, die von Natur aus sowohl Foxn1 als auch Foxn4 exprimieren, ist die Anwesenheit von B-Zellen im Thymus dann auch normal. Unklar bleibt, ob die im Thymus der transgenen Mäuse entstehenden B-Zellen und T-Zellen vom selben Vorläufer-Zelltyp abstammen, der sich erst im Thymus für einen Entwicklungsweg entscheidet, oder von zwei unterschiedlichen Vorläufern, die bereits „vorbestimmt“ aus dem Knochenmark in den Thymus einwandern.

Die T-Zell-Reifung im Säugetier-Thymus hängt von vier FOXN1-abhängigen Faktoren ab: CCL25, CXCL12, KITL und DLL4. DLL4 steht dabei an der Spitze der Hierarchie. Die B-Zell-Entwicklung im Thymus der genetisch veränderten, Foxn4 exprimierenden Mäuse ist zusätzlich vom allgemeinen Lymphopoese-Faktor IL-7 abhängig. Das Verhältnis von DLL4 zu IL-7 entscheidet darüber, ob der Thymus viele oder wenige unreife B-Zellen hervorbringt. DLL4 ist membrangebunden, das Zytokin IL-7 diffundiert.

Evolution: Man vermutet heute, dass es separate B- und T-Zell-ähnliche Zelltypen bereits in den Urahnen aller Wirbeltiere gab und die immense, durch somatische Rekombination entstehende B- und T-Zell-Rezeptorvielfalt erst später hinzukam. Die ersten Thymus-ähnlichen Lymphorgane entstanden wohl mit Hilfe des Transkriptionsfaktors FOXN4. Nach dessen Duplikation wurden FOXN4 und FOXN1 wohl gemeinsam exprimiert. Auf dem Weg zu den Säugetieren übernahm dann FOXN1 allein die Aufgabe; das Expressionsniveau von Dll4 in den TECs stieg an, und der Thymus war fortan nicht mehr bipotent, sondern nur noch für die T-Zell-Reifung zuständig.

Hassall-Körperchen: Friedhöfe oder Missionshelfer?

Im letzten Beitrag habe ich die späteren Phasen der Thymozytenreifung, die teils an der Grenze zwischen Rinde und Mark, teils im Mark selbst ablaufen, weitgehend ausgespart. Dabei gibt es auch im Mark rätselhafte Strukturen, deren Funktion noch nicht geklärt ist: die sogenannten Hassall-Körperchen (Hassall’s corpuscles), die aus zahlreichen konzentrisch aneinandergelagerten Zellen oder Zellüberresten bestehen und in Mikroskopaufnahmen oft an Rosenblüten erinnern, weil sie den roten Farbstoff Eosin sehr gut annehmen.

Die Körperchen wurden erstmals 1846 von dem Arzt Arthur Hill Hassall beschrieben. Sie bestehen, wie man heute weiß, aus alten medullären Thymus-Epithelzellen (mTECs) und sind bereits in Embryonen nachweisbar. Ihre Zahl steigt bis zur Pubertät an und sinkt anschließend mit dem altersbedingten Abbau des funktionsfähigen Thymusgewebes wieder. Mäuse und Ratten haben relativ wenige und kleine Hassall-Körperchen, was die Erforschung dieser Gebilde erschwert.

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Wie die Bezeichnung „Thymus-Epithelzellen“ schon andeutet, haben mTECs viel mit den Epithelzellen in unserer Oberhaut, den Keratinozyten, gemeinsam: Beide können Keratin produzieren. Beide bilden Schichten aus, indem sie sich über sogenannte Desmosomen – scheibenförmige Kontaktflächen – mit benachbarten Zellen zusammenschweißen. Die Keratinozyten in unserer Oberhaut bilden flache Schichten, verhornen mit zunehmendem Alter und werden von jüngeren Zellen nach oben weggeschoben, bis sie abschilfern. Die alten mTECs in einem Hassall-Körperchen lagern sich dagegen in konzentrischen Schichten ab. Die Augen in der Zeichnung sollen andeuten, dass die Zellen in den äußeren Schichten noch Kerne haben und auch sonst intakt und lebendig sind. In den älteren, weiter innen abgelagerten Zellresten ist dagegen keine Struktur mehr zu erkennen.

Früher hielt man die Hassall-Körperchen für Müllhalden oder Friedhöfe für alte mTECs oder aussortierte Thymozyten. Schließlich gehen im Rahmen der sogenannten negativen Selektion sehr viele der scheinbar ziellos im Mark herumirrenden Thymozyten zugrunde, wenn ihre Rezeptoren zu stark auf irgendein Autoantigen ansprechen, das ihnen die medullären Thymus-Epithelzellen, die Makrophagen oder die dendritischen Zellen präsentieren:

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Unter den dendritischen Zellen sind sowohl solche, die im Thymus entstanden sind und ihn nie verlassen haben, als auch eine Teilpopulation, die über die Blutgefäße aus anderen Teilen des Körpers in den Thymus eingewandert ist und von dort Autoantigene zur Präsentation mitgebracht hat. Medulläre Thymus-Epithelzellen dagegen stellen mithilfe ihres besonderen Transkriptionsfaktors Aire für kurze Zeit alle möglichen Autoantigene her, die sonst nur in bestimmten Organen oder Gewebetypen produziert werden. Hier noch einmal eine ältere Zeichnung, die zwei Thymozyten zeigt, die eines dieser aus dem Hut gezauberten Autoantigene erkennen – und sich damit disqualifiziert haben:

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Aber wieso sollten die Hassall-Körperchen etwas mit der Entsorgung der autoreaktiven und damit disqualifizierten Thymozyten zu tun haben? Die Beseitigung schädlicher Zellen und Zellreste übernehmen normalerweise Fresszellen wie Makrophagen.

Doch auch wenn die Hassall-Körperchen nicht an der Beseitigung autoreaktiver T-Zellen beteiligt sind, dürften sie ihren Beitrag zur Etablierung der sogenannten zentralen Toleranz im Immunsystem leisten. Wie oben in der zweiten Zeichnung zu sehen, wandern nicht nur die einfach positiven, nunmehr reifen CD4+- oder CD8+-T-Zellen aus dem Thymusmark in die Blutgefäße aus, sondern noch ein dritter Zelltyp: die natürlichen regulatorischen T-Zellen oder nTregs.

Diese nTregs gehen aus autoreaktiven CD4+-T-Zellen hervor, die der negativen Selektion irgendwie entgehen – offenbar mit Hilfe bestimmter dendritischer Zellen, die wiederum von den Hassall-Körperchen unterstützt werden. Aber wie läuft diese Konversion potenziell gefährlicher, weil autoreaktiver CD4+-T-Zellen zu Friedensstiftern ab?

Die äußeren, lebendigen Epithelzellen in den Hassall-Körperchen produzieren kein Aire mehr und damit auch kaum noch präsentationsfähige Autoantigene. Stattdessen stellen sie den Botenstoff TSLP (thymic stromal lymphopoietin) her. Dieser hindert unreife dendritische Zellen in der Umgebung einerseits an der Produktion entzündungsfördernder Zytokine wie Interleukin 12 oder TNF-α, die für die meisten anderen dendritischen Zellen typisch sind, und regt dafür die Produktion anderer Zytokine wie TARC oder MDC an. Zum anderen steigert er die Herstellung von MHC-Klasse-II-Molekülen (den Antigen-Präsentiertellern, die für den Kontakt mit T-Zellen nötig sind) und startet in den dendritischen Zellen die Produktion der Kostimulatoren CD80 und CD86, die den mit ihnen in Kontakt tretenden T-Zellen Überlebenssignale senden.

Diese besondere Population dendritischer Zellen regt einfach positive CD4+-Thymozyten nicht nur zum Überleben, sondern auch zur Vermehrung und zur Expression des Treg-typischen Markers CD25 an. Die so entstandenen CD4+-CD25+-Thymozyten sind ausschließlich im Umfeld von Hassall-Körperchen tief im Inneren des Thymus anzutreffen und produzieren den Transkriptionsfaktor FoxP3, womit sie sich als regulatorische T-Zellen zu erkennen geben. Sie wandern dann in die Blutbahn aus und üben später im Körper einen besänftigenden Einfluss auf alle anderen T-Zellen in ihrer Nachbarschaft aus, sobald sie durch eine beginnende Autoimmunreaktion auf das Autoantigen aktiviert werden, das ihre T-Zell-Rezeptoren erkennen.

Die nTregs rekrutieren sich aus autoreaktiven Thymozyten, die von ihrer Autoantigen-Bindungsstärke her eigentlich zu normalen CD4+-T-Zellen (also Helferzellen) werden oder aber der negativen Selektion anheimfallen und im Thymus sterben müssten. Im folgenden Diagramm sind sie zwischen den beiden gestrichelten Linien angesiedelt:

Thymus_Kurve_positive_negative_Selektion_Tregs_TGF-beta_Paul_650

Lange hat man sich gefragt, wie identische Autoantigen-Bindungsstärken zu so unterschiedlichen Schicksalen führen können. Wie so oft in der Biologie dürfte die Lösung in der komplexen räumlichen Struktur des Organs liegen: Künftige nTregs mögen zwar ebenso stark reagierende T-Zell-Rezeptoren haben wie viele der Thymozyten, die zu normalen T-Helferzellen werden oder aber abgetötet werden – aber sie bewohnen eine andere ökologische Nische im Thymus: Sie haben andere Nachbarn, die ihre weitere Entwicklung mit ihren Zytokinen beeinflussen. Nur da, wo Hassall-Körperchen sind, können sie zu regulatorischen T-Zellen heranreifen.

Vermutlich sorgt eine fein austarierte Rückkopplung dafür, dass die nTregs – normalerweise etwa 10 Prozent aller CD4+-T-Zellen im Körper – nicht auf Kosten der T-Helferzellen überhand nehmen oder umgekehrt: Tregs produzieren den Botenstoff TGF-β, der im Immunsystem viele Aufgaben erfüllt, zum Beispiel Entzündungsreaktionen unterdrückt. Im Thymus scheint er die Weiterentwicklung alter mTECs zu Hassall-Körperchen zu hemmen. Solange der Thymus genug nTregs hervorbringt, sorgt deren TGF-β dafür, dass keine weiteren Hassall-Körperchen und damit keine neuen „Treg-Missionsschulen“ entstehen. Gibt es dagegen zu wenige Tregs, so sinkt die TGF-β-Konzentration im Thymusmark, sodass sich neue Hassall-Körperchen bilden, und so weiter.

Die mutmaßliche Funktion der Hassall-Körperchen als Treg-Missionsschulen schließt übrigens weitere Aufgaben, etwa in der negativen Selektion, nicht aus. So könnten die Proteine, aus denen die alten mTECs in den Hassall-Körperchen ihre scheibenförmigen Zellkontaktstellen (Desmosomen) herstellen, von benachbarten antigenpräsentierenden Zellen aufgenommen, zu Autoantigenen weiterverarbeitet und den im Mark umherwandernden Thymozyten präsentiert werden, um T-Zellen auszusortieren, die auf diese typischen Epithelzellen-Produkte ansprechen.

Wie schon das Ammenmärchen endet also auch dieser Beitrag offen: Die Fachwelt ist sich noch uneins, wozu Hassall-Körperchen wirklich gut sind. Dass sie reine Abfallprodukte sind, wage ich angesichts ihres Aufbaus, ihrer Lage im Thymus und ihrer regen Kommunikation mit den Zellen in ihrer Nachbarschaft aber auszuschließen.

Ammenmärchen

Der Thymus ist ein unauffälliges Organ zwischen Brustbein und Herz; die meisten Menschen wissen nichts von seiner Existenz. Dabei kommt nicht um ihn herum, wer das Grundprinzip der sogenannten erworbenen Immunität verstehen will:

So, wie die Evolution nicht zielgerichtet voranschreitet, sondern über das Wechselspiel von Zufallsvarianten und Auslese, so richtet sich auch die erworbene Abwehr nicht gezielt gegen Krankheitserreger und andere Gefahren, sondern stellt einfach eine gigantische Auswahl an Rezeptor-Zufallsvarianten zur Verfügung, um auf alles zu reagieren, was nicht in den Körper hineingehört. Damit der Körper sich dabei nicht selbst bekämpft (was bei Autoimmunerkrankungen passiert), müssen alle T-Zellen, deren Rezeptoren stark an körpereigene Antigene binden, rechtzeitig ausgeschaltet oder zu Friedensstiftern umgebaut werden.

Anders geht es logischerweise nicht: Unser Körper weiß a priori nichts über die Welt und ihre Gefahren, die sich ja ständig verändern. Er weiß nur etwas über sich selbst; also bildet er die Differenz aus allen erdenklichen Erkennungsmustern und den Erkennungsmustern für die eigenen Bestandteile. Beide Aufgaben – die Generierung der immensen Vielfalt an T-Zell-Rezeptoren und die Eliminierung der stark autoreaktiven T-Zellen, die zu Autoimmunreaktionen führen würden – übernimmt der Thymus.

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Aus dem Knochenmark wandern ständig unreife T-Zellen oder Thymozyten in den Thymus ein, wo sie durch die sogenannte somatische Rekombination oder V(D)J-Rekombination aus einem begrenzten Satz an Genen eine Vielzahl individueller Rezeptoren erzeugen, die dann auf ihre Antigen-Bindungsfähigkeit getestet werden. Die dabei nicht aus dem Verkehr gezogenen, nunmehr reifen T-Zellen wandern aus dem Thymus in die anderen Teile des Lymphsystems, etwa die Milz, die Lymphknoten oder das Lymphgewebe des Verdauungstrakts, wo sie ihre Umgebung überwachen und Alarm schlagen, sobald ihre Rezeptoren an die passenden Antigene binden.

Die Entwicklung der künftigen T-Zellen im Thymus durchläuft mehrere Phasen, die teils mit starker Vermehrung durch Zellteilung, teils mit einem Rückgang der Zellzahl durch Verkümmern beim Ausbleiben von Überlebenssignalen oder durch die Einleitung eines kontrollierten Zelltods einhergehen. Anfangs sind die Thymozyten „doppelt negativ“ (DN), denn ihre Oberfläche weist noch keinen der beiden Korezeptoren CD4 – typisch für T-Helferzellen – und CD8 – typisch für zytotoxische T-Zellen – auf. (Welche Aufgabe diese Korezeptoren haben und wie ein T-Zell-Rezeptor aufgebaut ist, habe ich hier in der dritten Zeichnung dargestellt.)

Am Ende der ersten Vermehrungsphase werden zunächst die Gene für eine Hälfte des T-Zell-Rezeptors, β-Kette genannt, durch das Herausschneiden von Zwischensequenzen neu zusammengesetzt oder rekombiniert. Die daraufhin produzierte Rezeptorhälfte wird an einen provisorischen Platzhalter (pα) gekoppelt, der später durch die andere Rezeptorhälfte – die α-Kette – ersetzt wird. Nur diejenigen Thymozyten, deren β-Rezeptorhälften funktionstüchtig sind, also korrekt in die Zelloberfläche eingebaut werden und von dort Signale ins Zellinnere leiten können, erhalten von ihrer Umgebung im Thymus ein Überlebenssignal; die übrigen verkümmern im Rahmen der sogenannten β-Selektion.

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Anschließend vermehren sich die überlebenden T-Zell-Vorläufer stark, und sie fangen an, beide Korezeptoren CD4 und CD8 herzustellen. Daher heißen sie nun „doppelt positiv“ (DP). Jetzt werden auch die Gene für die α-Kette des T-Zell-Rezeptors durch somatische Rekombination neu zusammengeschnitten, um ein möglichst breites Spektrum an Antigen-Bindungsfähigkeiten zu erzeugen.

Die DP-Thymozyten haben drei Tage Zeit, um einen funktionsfähigen T-Zell-Rezeptor herzustellen. Gelingt ihnen das nicht, so gehen sie durch das Ausbleiben von Überlebenssignalen aus ihrer Umgebung ein. Haben sie einen intakten Rezeptor erzeugt, der mehr oder weniger gut an die Antigen-MHC-Komplexe bindet, die ihm von den kortikalen Thymus-Epithelzellen (cTEC) präsentiert werden, so überleben sie diese sogenannte positive Selektion und wandern aus der Thymus-Rinde ins Thymus-Mark weiter. Dort müssen die Zellen, die mittlerweile nur noch einen der beiden Korezeptoren herstellen und damit einfach positiv (single positive = SP) sind, noch die negative Selektion bestehen, in der autoreaktive T-Zellen ausgesondert werden. Dazu in einem der folgenden Beiträge mehr; wir verweilen heute in Kortex, in der Rinde des Thymus.

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Bereits in den 1980er-Jahren fiel den Forschern eine Kuriosität auf: Ein Teil der kortikalen Thymus-Epithelzellen stellt offenbar das Hormon Oxytocin her; jedenfalls wird das Oxytocin-Gen in ihnen abgelesen. Und die doppelt positiven Thymozyten stellen einen Oxytocin-Rezeptor her und reagieren auf Oxytocin mit starker Zellteilungsaktivität. Alles deutete also auf eine hormonelle Kommunikation zwischen diesen beiden Zelltypen hin. Seltsamerweise ließ sich aber in der Flüssigkeit aus den Hohlräumen zwischen den Thymuszellen selbst mit sehr empfindlichen Nachweismethoden nie auch nur der leiseste Hauch Oxytoxin aufspüren.

Des Rätsels Lösung: Das Oxytocin gelangt nicht in die Flüssigkeit zwischen den Zellen, weil es nicht ausgeschüttet wird, sondern nur bei direkten Zellkontakten zum Einsatz kommt. Die Oxytocin-produzierenden kortikalen Thymus-Epithelzellen, thymic nurse cells (TNC) oder Ammenzellen genannt, sind erheblich größer als die Thymozyten, binden diese mithilfe des Hormons eng an ihre Oberfläche und nehmen bis zu 50 (nach einigen Quellen sogar bis zu 200) Thymozyten im DP-Stadium vorübergehend in sich auf. Unter dem Mikroskop sieht man die kleinen Thymozyten oft geradezu bienenwabenartig in den Ammenzellen angeordnet (o.). Aus anderer Perspektive (u.) erkennt man, dass die Ammenzellen nur an einer Seite Thymozyten aufnehmen. Ob sie diese wirklich komplett in Vesikel, also Bläschen einschließen oder sie nur mit ihren Zellmembranlappen eng umarmen, ist umstritten.

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Klar ist dagegen, dass die Thymozyten nicht etwa passiv verschlungen werden, sondern aktiv an ihrer Aufnahme in die Ammenzellen teilnehmen: Wie in der Zeichnung unten rechts angedeutet, verformen sich die Thymozyten und bewegen sich auf die Ammenzelle zu, während die Membranausstülpungen der Ammenzelle immer länger werden und die Thymozyten umschließen.

Die Bezeichnung „Ammenzelle“ soll zum Ausdruck bringen, dass zumindest ein Teil der Thymozyten von diesem innigen Kontakt profitiert; sie werden von den Ammenzellen versorgt oder geschützt.

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Dass Säugetierzellen andere Zellen desselben Organismus aufnehmen und später lebendig wieder ausscheiden können, statt sie zu verdauen, stieß in der Fachwelt auf ungläubiges Staunen. Außerdem war und ist die Funktion der Ammenzellen umstritten. Die mutmaßlich Oxytocin-gelenkte Kommunikation der beiden Zelltypen führte zunächst zu der Hypothese, dass die Ammenzellen unser Immunsystem mit unserem Hormonsystem verknüpfen und dafür sorgen, dass die T-Zellen später nicht Alarm schlagen, wenn sie im Körper mit Hormonen konfrontiert werden.

Diese Hypothese wurde zu einem Modell ausgebaut, demzufolge die Ammenzellen die internalisierten DP-Thymozyten generell auf die Stärke der Bindung zwischen T-Zell-Rezeptor und MHC-Antigen-Komplex prüfen und alle allzu bindungsfreudigen Thymozyten (in der nächsten Zeichnung links) absterben lassen. Schließlich sind alle Antigene, die den Thymozyten im Thymus auf einem MHC-Klasse-I- oder MHC-Klasse-II-Molekül präsentiert werden, notgedrungen Autoantigene, nämlich von körpereigenen Zellen selbst hergestellte Antigene.

Die Beseitigung der abgestorbenen Thymozyten scheinen Makrophagen zu übernehmen, die sich in der Nähe der Ammenzellen aufhalten und oft sogar im Inneren der Thymozyten-haltigen Höhlen in den Ammenzellen zu sehen sind, in denen sie womöglich ähnliche Dienste verrichten wie Putzerfische im Maul großer Raubfische. Nur Thymozyten, deren Rezeptoren zwar in der Lage sind, Autoantigen-beladene MHC-Moleküle zu erkennen, aber maßvoll darauf reagieren (rechts), werden intakt in die Freiheit entlassen.

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Demnach würden sich die Ammenzellen an der negativen Selektion beteiligen. Gegen dieses Modell spricht, dass die meisten Forscher Ammenzellen ausschließlich in der Thymusrinde finden, vor allem in deren Außenbereich direkt unter der Bindegewebskapsel, nicht aber an der Grenze zwischen Rinde und Mark oder gar im Mark, wo sich die negative Selektion nach vorherrschender Meinung abspielt. Manche Forscher widersprechen dem: Sie finden entweder auch im Mark Ammenzellen oder auch in der Rinde Indizien für eine negative Selektion. Aber auch sie sind der Ansicht, dass die Ammenzellen primär an der positiven Selektion beteiligt sind, die der negativen Selektion vorgeschaltet ist.

Ein japanisches Team (Y. Nakagawa et al.) brachte 2012 ein alternatives Modell ins Gespräch. Die Forscher hatten festgestellt, dass in den Ammenzellen DP-Thymozyten angereichert sind, die nach einer misslungenen ersten somatischen Rekombination ihrer Rezeptor-α-Kette eine weitere Neuanordnung dieser Gene durchlaufen haben. Die Ammenzellen wären demnach weder für die positive noch für die negative Selektion unentbehrlich, würden aber den Anteil der Thymozyten erhöhen, die die positive Selektion überleben.

Während der somatischen Rekombination der α-Ketten-Gene wird ein Modul V (für „variabel“) mit einem Modul J (für joint, also „Gelenk“) verbunden. Nur wenn das passgenau gelingt, kann von dem Gen eine Messenger-RNA abgelesen werden, die als Bauanleitung für die α-Kette dient. Häufig führt der erste Versuch zu einer aus dem Takt geratenen DNA-Sequenz, von der die Zelle keine brauchbaren Informationen mehr ablesen kann. Dann erhält die Zelle eine zweite, bei Bedarf auch eine dritte oder vierte Chance, bis schließlich alle V- und J- Module verbraucht sind oder aber ein intaktes Kombi-Modul entstanden ist.

 

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Dafür brauchen die Thymozyten offenbar einen Rückzugsort, an dem sie vor einem vorzeitigen Absterben geschützt sind. Die Höhlen in den Ammenzellen könnten dieser Ort sein: gewissermaßen Klosterzellen für Thymozyten, die sich in Ruhe neu erfinden wollen.

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Warum solche Schutzräume nur bei der Neuanordnung der α-Ketten-Gene angeboten werden und nicht schon bei der somatischen Rekombination der β-Ketten, darüber kann ich nur wild spekulieren: Vielleicht hat der Organismus zu diesem Zeitpunkt schon so viel Energie und Zeit in die DP-Thymozyten investiert, dass es verschwenderisch wäre, sie nach dem ersten Fehlversuch absterben zu lassen. DN-Thymozyten könnten dagegen „billiger“, also bei einer gescheiterten β-Ketten-Rekombination mit weniger Aufwand zu ersetzen sein.

Mäuse, bei denen man durch genetische Eingriffe verhindert, dass ein Teil der kortikalen Thymus-Epithelzellen zu Ammenzellen heranreift, haben ein unauffälliges T-Zell-Profil; offenbar gelingt die Thymozyten-Reifung einschließlich der positiven und der negativen Selektion auch ohne Ammenzellen – vielleicht einen Hauch weniger effizient.

Diese vorläufige Lösung des Rätsels um die Ammenzellen ist zugegebenermaßen etwas unbefriedigend. Sie ist längst nicht allgemein anerkannt und kann schon morgen durch ein Revival des Selektionsmodells oder das Aufkommen eines dritten Modells überholt sein. Vor allem aber klingt sie arg unspektakulär angesichts der wildromantischen Verheißungen, die das Wort Oxytocin heraufbeschwört, und der Ungeheuerlichkeit, die das Verschlingen und Ausspeien lebender Zellen darstellt: Wenn Säugetierzellen ein so spektakulären Trick grundsätzlich beherrschen – wieso machen sich nicht häufiger von ihm Gebrauch?

Ikonografie des Thymus: Wie einfach ist zu einfach?

Vorab: Im Unterschied zu den meisten anderen Artikeln enthält dieser Beitrag Abbildungen, die ich nicht selbst erstellt habe, als Bildzitate. Sie stehen nicht unter der sonst hier üblichen CC-Lizenz (siehe „Über dieses Blog“).

Der Thymus ist seit der Antike bekannt, wenn auch seine Funktion lange unklar blieb. Seine Histologie ist bereits in Gray’s Anatomy korrekt dargestellt: Zwischenwände aus Bindegewebe (Trabekel oder Septen) unterteilen jeden Lappen in mehrere Läppchen, die größtenteils mit dunkler Rinde (Cortex) gefüllt sind, während das hellere Mark (Medulla) die Mitte einnimmt. In den Trabekeln verlaufen Blutgefäße.

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aus: Henry Gray (1918) Anatomy of the Human Body

In der folgenden Abbildung von der Website des OpenStax College ist eine Schemazeichnung mit fünf Zelltypen enthalten:

  • Thymozyten – die aus dem Knochenmark stammenden, über die Blutgefäße in den Thymus eingewanderten Vorläufer der T-Zellen,
  • Rinden-Epithelzellen,
  • Mark-Epithelzellen,
  • dendritische Zellen und
  • Makrophagen.

02_Commons_Wikimedia_2206_The_Location_Structure_and_Histology_of_the_Thymus

By OpenStax College [CC BY 3.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/3.0)], via Wikimedia Commons

Alles schön übersichtlich, alles passt zur Erzählung: Die Rinden-Epithelzellen sind für die positive Selektion zuständig, vermitteln also nur solchen Thymozyten ein Überlebenssignal, die nach der Neuanordnung ihrer T-Zell-Rezeptor-Gene schwach an die ihnen präsentierten MHC-Autoantigen-Komplexe binden. Dann wandern die überlebenden Thymozyten weiter in das Mark, wo die Mark-Epithelzellen und die klassischen antigenpräsentierenden Zellen die negative Selektion vornehmen: Sie sondern alle Thymozyten aus, die zu stark an die präsentierten Autoantigene binden und daher später Autoimmunreaktionen auslösen könnten. So wird die sogenannte zentrale Toleranz des Immunsystems hergestellt. Anschließend wandern die verbliebenen T-Zellen über die Blutgefäße in den Körper aus, wo sie ständig nach Antigenen suchen, die zu ihren Rezeptoren passen, und bei einer entsprechenden Begegnung eine Immunreaktion auslösen.

Ähnliche Abbildungen finden sich in fast jedem Lehrbuch der Immunologie, angefangen vermutlich mit der ersten Auflage des Janeway’s. Hier die Version aus der siebten Auflage:

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K. M. Murphy, P. Travers, M. Walport: Janeway’s Immunobiology. Taylor & Francis, 7. Auflage, 2008; Abb. 7-15 (S. 274)

Die Epithelzellen mit ihren langen Ausläufern bilden ein lockeres Netz, dessen Hohlräume in der Rinde nahezu vollständig mit Thymozyten angefüllt sind. Im Mark herrscht weniger Gedränge, da viele Thymozyten bereits in der Rinde eingegangen sind. Dafür findet sich hier nun ein neues Objekt: das Hassall-Körperchen, von dem es im Text lapidar heißt, es sei vermutlich an der Vernichtung der aussortierten Thymozyten beteiligt.

Dieselbe Zeichnung wird auch in Peter Parhams The Immune System (2015) verwendet, was kein Wunder ist, da dieses Buch auf dem Janeway’s aufbaut:

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P. Parham: The Immune System. GarlandScience, 4. Auflage, 2015; Abb. 7.3, S. 179

Auch andere Verlage bedienen sich dieser Vorlage, so Wiley in dem Titel Immunologie für Dummies:

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B. Häcker: Immunologie für Dummies. Wiley-VCH, 1. Auflage, 2014; Abb. 3.2 (S. 58)

Nicht, dass ich mich über diese schlichte Nachzeichnung empören möchte: Ich selbst habe es nicht anders gemacht. Allerdings habe ich außer Janeway’s auch diese Vorlage von der Website Embryology.ch herangezogen, die um einen weiteren Zelltyp ergänzt ist, nämlich die gelben Sternchen an der Außenwand des Läppchens (Nr. 2): die thymic nurse cells, zu Deutsch: Ammenzellen.

06_thymusaufbauohneT_embryologych

Quelle: http://www.embryology.ch/allemand/qblood/lymphat03.html#anchaut

Hier das Ganze noch einmal mit Thymozyten in den Hohlräumen zwischen den Epithelzellen:

06b_thymusaufbaumitT_embryologych

Quelle: http://www.embryology.ch/allemand/qblood/lymphat03.html#anchaut

In meiner Zeichnung habe ich die Thymozyten im zentralen Läppchen weggelassen, damit sie nicht zu unruhig wird, und dafür rechts nur die Thymozyten dargestellt:

07_P1170230_Thymus_Feinbau_Kapsel_schwarz_650_Kopie

Die mysteriösen Ammenzellen werden ganz unterschiedlich dargestellt, weil man noch Jahrzehnte nach ihrer Entdeckung wenig über sie weiß: In Thymus-Präparaten sind sie optisch nicht von den anderen Rinden-Epithelzellen zu unterscheiden, und wenn man sie in Kultur hält, runden sie sich ab. Auch wo sie im Thymus zu finden sind, scheint nicht endgültig geklärt. In dieser Zeichnung hält sich ein Teil von ihnen am Außenrand des Läppchens auf und eine andere Population im inneren Rindenbereich:

08_Pezzano_2001_Questionable_TNCs_Fig1

M. Pezzano et al. (2001): Questionable Thymic Nurse Cell. MICROBIOLOGY AND MOLECULAR BIOLOGY REVIEWS, DOI: 10.1128/MMBR.65.3.390–403.2001; Abb. 1

Kurioserweise scheinen sie Thymozyten zu enthalten. Tatsächlich zeichnet genau das Ammenzellen aus: Sie können andere Zellen aufnehmen und lebend wieder ausscheiden. Das hat auch T. V. Rao in seiner Zeichnung darzustellen versucht, wobei die nurse cells hier wiederum nur am äußeren Rand der Rinde angesiedelt sind:

09_Dr_TV_Rao_structure-and-functions_Thymus

Quelle: Dr. T. V. Rao, MD; http://image.slidesharecdn.com/immunesystem-pptbestfile-120108004634-phpapp01/95/immune-system-structure-and-functions-44-728.jpg?cb=1325984729

Eine französische Quelle gibt der cellule nourricière (links) eine unregelmäßigere Kontur; ihre Ausläufer umfangen Thymozyten und verschlingen sie, während die Rinden-Epithelzelle (rechts) die Thymozyten zwischen ihren „Strahlen“ nur äußerlich bindet:

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Quelle: http://www.affaireweb.promety.net/

Ganz gleich, wie man sie nun darstellt: Die Existenz von Thymus-Ammenzellen ist inzwischen ebenso gesichert wie die der Hassall-Körperchen, und wir dürfen annehmen, dass beide Strukturen im Thymus wichtige Aufgaben übernehmen. Dass ihre Aufgaben noch nicht genau bekannt sind, sollte nicht dazu verleiten, sie in den Schemazeichnungen zu unterschlagen, um die schöne, glatte Erzählung vom „Bildungsweg“ der Thymozyten im Thymus zu retten. Vielleicht trägt die Aufklärung ihrer Funktion Entscheidendes zum Verständnis von Autoimmunerkrankungen bei.

Wie thymic nurse cells unter dem Elektronenmikroskop aussehen, welche Rolle sie eindeutig nicht und welche sie mutmaßlich wohl spielen und wie sie überhaupt entdeckt wurden, beschreibe ich im nächsten Beitrag. Dass der „Ammenmärchen“ heißen wird, ist ja wohl klar! Kleiner Teaser: Das neuerdings in der Populärliteratur zum „Kuschelhormon“ avancierte Neuropeptid Oxytocin spielt darin eine große Rolle. Es hat mit den Forschern Verstecken gespielt.

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Oxytocin (Grafik gemeinfrei)