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Bedeutungsschwangerer Vergleich: Das Liebesleben der Seenadeln

Cartoon: links ein trächtiges Seepferdchen-Männchen, rechts ein verliebtes Weibchen, das an seinem Bauch lauscht

#NaNoWriMo22, Tag 7 (an Tag 6 habe ich Vorarbeiten für diesen Artikel erledigt)

Tiefseeanglerfische und Seenadeln – also die langgestreckten Grasnadeln, die gekrümmten Seepferdchen und ihre Verwandtschaft – haben auf den ersten Blick nicht viel gemeinsam, einmal abgesehen davon, dass sie Fische sind: Die Tiefseeangler (Ceratioidei) leben allesamt in der finsteren Tiefsee und gelten aufgrund ihres ungewöhnlichen Körperbaus mit den riesigen Mäulern, den vorgeschobenen Unterkiefern und den spitzen Zähnen als hässlich, ja monströs – was allerdings auch daran liegt, dass die meisten Exemplare, die wir hier oben zu Gesicht bekommen, durch die Dekompression regelrecht zermatscht sind. Die Seenadeln (Syngnathidae) bevorzugen lichtdurchflutete Seegraswiesen im Flachwasser, haben winzige Mundöffnungen und wirken auf uns grazil und einnehmend.

Auch ihr Liebesleben ist auf den ersten Blick grundverschieden: Seenadelmännchen sind nicht winzig klein und wachsen nicht an einem Weibchen fest. Dafür werden sie trächtig! Das Spektrum reicht von einem einfachen Festkleben der Eier, die ihnen die Partnerin übergibt, am Bauch oder unter dem Schwanz, bis zum Austragen in einer komplett geschlossenen Bruttasche, einem veritablen Schwangerschaftsbauch wie in meinem Cartoon. Der männliche Organismus behütet und nährt den Nachwuchs, der zu diesem Zweck in ein schwamm- oder placentaartiges Gebilde eingebettet wird. Und der Vater stattet die Kleinen auch mit einem immunologischen Starter-Kit aus, sodass sie die vielen Bakterien und anderen potenziellen Krankheitserreger sofort bekämpfen können, wenn sie bei der Geburt aus dem schützenden Bauch ins weite Meer entlassen werden.

Und da taucht sie dann auf, die Parallele zu den Tiefseeanglern: Wie kommt es, dass das Immunsystem männlicher Seenadeln die Eier bzw. Embryonen nicht abstößt? Sie sind für den väterlichen Organismus doch hemiallograft, bestehen also zur Hälfte aus fremdem Gewebe, nämlich solchem mütterlichem Ursprungs. Normalerweise müssten sie – wie Transplantate – als „Nicht-Selbst“ bekämpft werden. Bei uns Säugetieren geschieht das nur deshalb nicht, weil zwischen der mütterlichen Gebärmutter und dem embryonalen Gewebe eine lückenlose Schutzschicht eingezogen ist, die keine MHC-Komplexe auf der Oberflächen trägt, sodass die mütterlichen Immunzellen gewissermaßen blind sind für das fremde Gewebe, das sich hinter diesem Wall verbirgt. (Das ist jetzt arg verkürzt dargestellt, soll hier aber reichen.)

Ein Forschungsteam um Olivia Roth am GEOMAR Helmholtz Centre for Ocean Research in Kiel untersucht die Schwangerschaften der Seenadeln seit über zehn Jahren, um unter anderem dieses Rätsel zu lösen. Dank des schon erwähnten breiten Spektrums (vom äußerlichen Festkleben der Eier am Bauch über offene Bruttaschen oder -rinnen bis zu geschlossenen Taschen, deren kleine Öffnung das Männchen erst zur Übernahme der Eier und später zur Geburt des ausgetragenen Nachwuchses kontrolliert öffnen kann) lässt sich hier einiges über die Evolution der Trächtigkeit lernen, das dem bloßen Studium der Säugetiere nicht zu entnehmen wäre. Denn bei den Säugetieren laufen alle Schwangerschaften im Grunde ähnlich ab; sie sind gewissermaßen alle vollkommen; „ein bisschen schwanger“ gibt es hier nicht!

Anders bei den Seenadeln. Hier zeigt sich: Je inniger der Kontakt zwischen väterlichem Organismus und Nachwuchs, desto stärker ist die Art „immundefizient“. Wie bei den Tiefseeanglern fehlen den Seepferdchen der Gattung Hippocampus und den Grasnadeln der Gattung Synghathus diejenigen Teile der erworbenen Abwehr, die eine Abstoßungsreaktion auslösen könnten. Die Gene im Haupthistokompatibilitätskomplex der Klasse II (MHC II) sind bei Syngnathus typhle abhanden gekommen oder defekt. Auch T-Zellen des Typs CD4+ scheinen bei dieser Art zu fehlen; sie hat also keine T-Helferzellen.

Andere Komponenten des Immunsystems sind zwar vorhanden und im Prinzip funktionstüchtig, werden aber bei Männchen während der Schwangerschaft herunterreguliert, um ihre immunologische Toleranz gegenüber den Halb-Fremdlingen in der Bruttasche zu erhöhen. Das gilt zum Beispiel für den Haupthistokompatibilitätskomplex der Klasse I (MHC I).

Eine Untersuchung der Entzündungsparameter bei Syngnathus typhle ergab deutliche Parallelen zu Säugetieren wie uns Menschen: Ganz zu Beginn einer Schwangerschaft, bei der Einnistung, tritt bei Grasnadeln wie Säugern eine lokale Entzündung auf, ohne die das zur Einbettung des befruchteten Eies nötige Gewebe gar nicht entstehen kann. Entzündungen fördern ja unter anderem die Bildung von Blutgefäßen. Dann folgt eine längere entzündungsfreie Phase, in der das elterliche Immunsystem maximale Toleranz übt. Schließlich steigen die Entzündungsparameter wieder an, denn die Geburt ist im Grunde nichts anderes als eine verspätete Abstoßung, ja ein Ausstoßen der nunmehr auch außerhalb des elterlichen Körpers lebensfähigen Kinder. Auch viele andere Gene, die bei uns Säugern in der Schwangerschaft je nach Phase stärker oder schwächer abgelesen werden als sonst, durchlaufen bei den Grasnadeln dieselbe Dynamik.

So, und warum interessiert mich das, warum gehört es ins Autoimmunbuch? Die meisten Autoimmunerkrankungen sind bei Frauen häufiger als bei Männern, teilweise extrem viel häufiger. Dafür werden in der Wissenschaft mehrere mögliche Ursachen diskutiert. Es könnte etwa an den weiblichen und männlichen Hormonen liegen, an den unterschiedlichen Genen auf dem X- und dem Y-Chromosom – oder am sogenannten X-Dosis-Effekt, also daran, dass Frauen zwei X-Chromosomen haben, Männer aber nur eines. Hinzu kommen Umweltfaktoren, etwa eine unterschiedliche Ernährung, unterschiedliche Berufe, unterschiedliche Kosmetika usw. Diese möglichen Ursachen schließen einander nicht aus, sondern könnten auch in Kombination miteinander das Erkrankungsrisiko herauf- oder herabsetzen.

Beim Menschen lassen sich diese Faktoren aber oftmals nicht sauber voneinander trennen: Das Geschlecht mit den beiden X-Chromosomen ist zugleich dasjenige, das Eizellen hervorbringt, die relativ groß sind und zum Beispiel Mitochondrien und Moleküle des Immunsystems enthalten. Und wer die Eizellen hervorbringt, trägt auch die Kinder aus – von Leihmutterschaften usw. einmal abgesehen. Aber auch Studien, die relativ einfach und ethisch unbedenklich wären, fehlen ärgerlicherweise. So wird seit Jahrzehnten spekuliert, ob eine Mutterschaft das Risiko für Hashimoto-Thyreoiditis erhöht, weil eine schlummernde Veranlagung während des immunologischen und hormonellen „Ausnahmezustands Schwangerschaft“ zum Ausbruch kommen könnte. Aber gute Statistiken dazu, also etwa Hashimoto-Prävalenzen bei 50-jährigen Frauen mit 0, 1, 2 oder 3 Kindern, habe ich noch nie gesehen!

Die Seenadeln bieten hier eine einmalige Chance: Es gibt ein männliches Geschlecht, das wie üblich zahlreiche winzige Spermien hervorbringt, und ein weibliches, das relativ wenige große, ressourcenreiche Eizellen produziert. Aber danach sind die Rollen vertauscht. Wie unterscheidet sich das Immunsystem der Männchen von dem der Weibchen – generell und insbesondere in den verschiedenen Phasen der männlichen Trächtigkeit? Geschlechtsspezifische Auswertungen habe ich in der Literatur noch nicht entdeckt, aber das kommt sicher noch.

Auch hier im Blog bleiben wir in den nächsten Tagen und Wochen noch beim Thema Fortpflanzung. Denn in der riesigen, bunten Klasse der Knochenfische (und auch bei ihren Cousins, den Knorpelfischen) gibt es offenbar fast nichts, was es nicht gibt. Freuen wir uns also auf die Reisfische, bei denen die Weibchen ihre Jungen im Geschlechtstrakt herumtragen, ohne im engeren Sinne schwanger zu sein. Und auf die Maulbrüter, bei denen teils beide Geschlechter, teils aber nur die Weibchen den Nachwuchs im Maul behüten, was sich wiederum deutlich in ihrem Immunsystem niederschlägt.

 

Literatur:

GEOMAR (2012): Der Beitrag der Väter. Wie männliche Fische das Immunsystem ihrer Nachkommen aktivieren können. Pressemitteilung.

Roth et al. (2020): Evolution of male pregnancy associated with remodeling of canonical vertebrate immunity in seahorses and pipefishes. Forschungsarbeit, Open Access.

Parker et al. (2021): Immunological tolerance in the evolution of male pregnancy. Forschungsarbeit, Open Access.

Das seltsame Immunsystem der Tiefsee-Anglerfische

#NaNoWriMo22, Tag 5

Die Tiefsee – unendliche Weiten. Wir befinden uns in einer fernen Vergangenheit. Dies sind die Abenteuer eines Tiefseeangler-Weibchens, das viele Meilen von der Wasseroberfläche entfernt unterwegs ist, um fremde Männchen zu entdecken …

Im Ernst: Wie findet man da unten in der finsteren, kalten, erdrückenden Leere Partner? Die Tiefseeanglerfische (Ceratioidei) mussten sich nicht nur an den enormen Druck der auf ihnen lastenden Wassersäule anpassen, der normale Proteine in kürzester Zeit mit Wassermolekülen durchsetzen, verformen und funktionsuntüchtig machen würde, an die völlige Dunkelheit ihres Lebensraums und an den Mangel an Nahrung, sondern auch Mittel und Wege finden, um die Wahrscheinlichkeit von Begegnungen mit Artgenossen des anderen Geschlechts zu erhöhen.

Die Weibchen tragen am Ende eines angelförmigen Auswuchses an der Stirn Laternen, in denen symbiotische Leuchtbakterien etwas Licht für sie produzieren. Damit locken sie nicht nur Krebse und Fische an, die sie dann mit ihren riesigen Mäulern verschlingen, sondern senden auch den Männchen ein Zeichen. Das klappt aber nur, wenn diese schon in der Nähe sind.

Die Männchen sind winzig klein und haben, solange sie Junggesellen sind, große Augen und einen sehr empfindlichen Geruchssinn: Sie können noch kleinste Mengen der Sexuallockstoffe erschnuppern, die die Weibchen absondern, und stöbern ihre künftige Partnerin so auf. Den letzten Meter bewältigen sie dann mithilfe ihrer Augen und des Laternen-Leuchtfeuers. Bei vielen Tiefseeanglerfisch-Arten docken sie dann mit dem Mund an das Weibchen an, um es nicht wieder zu verlieren: manche nur vorübergehend, andere permanent; sie verwachsen regelrecht mit ihren und werden von da an über den Blutkreislauf des Weibchens mit Nährstoffen versorgt – bis dass der Tod sie scheidet. Ihre eigenen Organe verkümmern, bis auf die Hoden. Es gibt sogar einige Arten, bei denen mehrere Männchen mit einem Weibchen verwachsen; bis zu acht hat man schon entdeckt. So steht immer Sperma zur Verfügung, wenn das Weibchen ablaicht.

Aber wieso stößt sich das Gewebe des Weibchens und der Männchen nicht ab? Schließlich sind die Tiefseeangler Knochenfische, und diese haben – genau wie wir – neben der angeborenen eigentlich eine erworbene Abwehr. MHC-Klasse-I- und -II-Komplexe, auf denen Antigene präsentiert werden. Zytotoxische T-Zellen, die Eindringlinge töten. T-Helferzellen, die Zytokine ausscheiden. B-Zellen und von ihnen produzierte Antikörper verschiedener Klassen, die fremde Zellen und Fremdkörper markieren und bekämpfen. All diese Komponenten der erworbenen Abwehr sind bei uns Menschen an Abstoßungsreaktionen beteiligt, etwa nach Organtransplantationen.

Ein Forschungsteam um Thomas Boehm hat dieses Rätsel 2020 ansatzweise gelöst. Es hat das Genom von 13 Ceratioidei-Arten analysiert: 3 Arten, bei denen die Männchen nicht mit den Weibchen verwachsen (die Kontrollgruppe), 4 Arten, bei denen die Männchen vorübergehend an ihnen festmachen, 3 Arten, bei denen jeweils ein einzelnes Zwergmännchen permanent mit einem Weibchen verwächst, und schließlich 3 Arten, bei denen sich mehrere permanent festgewachsene Zwergmännchen ein Weibchen teilen.

To make a long story short: Das Immunsystem der Arten, bei denen die Geschlechter eigenständige Orgainsmen bleiben, verfügt über zytotoxische T-Zellen, T-Helferzellen und B-Zellen, die Antikörper herstellen und eine Affinitätsreifung durchlaufen, also bei der Bekämpfung ihrer spezifischen Feindbilder immer effizienter werden. Alles ganz normal für Wirbeltiere, die so Krankheitserreger, Tumorzellen usw. bekämpfen.

Die Arten, bei denen sich die Zwergmännchen phasenweise an die Weibchen anflanschen, haben ebenfalls beide T-Zell-Typen und Antikörper-produzierende B-Zellen; bei ihnen fällt aber die Affinitätsreifung aus, weil die dafür erforderlichen Enzyme mutiert sind. Vermutlich würde diese Optimierung die Antikörper so schlagkräftig machen, dass schon eine vorübergehendes Verwachsen zu Abstoßungsreaktionen führen könnte.

Arten, die permanente Gespanne aus einem Weibchen und einem Männchen bilden, haben ebenfalls keine Affinitätsreifung – und darüber hinaus keine zytotoxischen T-Zellen. Die polyandrischen („vielmännigen“) Tiefseeanglerfisch-Arten schließlich müssen auch ohne T-Helferzellen und ohne jeden Antikörper auskommen: Alle entsprechenden Gene sind durch Mutationen ausgefallen.

Weder in der Forschungsarbeit von 2020 noch in mehreren Kommentaren dazu oder einem Review von 2022 habe ich eine gute Erklärung dafür gefunden, dass T-Helferzellen und Antikörper offenbar beim Verschmelzen eines Weibchens mit einem einzigen Männchen nicht zu einer Abstoßungsreaktion führen, obwohl alle Zellen des Männchens für das Weibchen allograft, also fremdes Gewebe sind – und umgekehrt.

Womöglich sind sich die Männchen der polyandrischen Arten untereinander noch fremder, weil sie miteinander um die Befruchtung der Eier des Weibchens konkurrieren? Das Problem wäre dann gar nicht die drohende Abstoßung durch das Immunsystem des Weibchens, sondern die Abstoßung des einen Männchens durch das Immunsystem des anderen. Aber hier spekuliere ich; hoffentlich löst in den kommenden Jahren jemand dieses Rätsel.

Ebenso rätselhaft ist, wie die Ceratioidei trotz des Verlusts eines großen Teils oder sogar ihrer gesamten erworbenen Abwehr überleben: Wie bekämpfen sie Krankheitserreger, wie handeln sie ohne regulatorische T-Zellen und deren friedlich stimmende Botenstoffe die Symbiose mit den Leuchtbakterien aus? Womöglich haben Teile der angeborenen Abwehr diese Aufgaben übernommen. Aber im Unterschied zu anderen Knochenfischfamilien, denen ebenfalls Teile des erworbenen Immunsystems abhanden gekommen sind, hat man im Genom der polyandrischen Tiefseeangler keine Kompensationsmaßnahmen entdeckt, etwa eine massive Ausweitung der MHC-Klasse-I-Gene. Im Gegenteil: Diese scheinen auch recht spärlich vertreten zu sein.

Offen ist auch die Reihenfolge der Ereignisse: Haben die Fische zuerst durch eine Art genetischen Großunfall Teile ihres Immunsystems eingebüßt – und dann in den folgenden Jahrhunderttausenden das Beste daraus gemacht, nämlich ihr Partnersuche-Problem durch Verschmelzen von Weibchen und Männchen gelöst? Oder war das ein schleichender Prozess der Annäherung der Geschlechter, bei dem immer nur diejenigen Paare überlebten, deren Immunsysteme auf das Gewebe der Partner so schwach wie irgend möglich reagierten? Ein echtes Henne-Ei-Problem, mit dem ich euch nun in die finstere, kalte Tiefseenacht entlasse.

Literatur:

J. B. Swann, S. J. Holland, M. Petersen, T. W. Pietsch, T. W., T. Boehm. The immunogenetics of sexual parasitism. Science. 10.1126/science.aaz9445 (2020)

Bordon, Y. Loss of immunity lets a sexual parasite hold on tight. Nat Rev Immunol 20, 590–591 (2020). https://doi.org/10.1038/s41577-020-00435-5

E. Gering. Anglerfish are not sexual parasites (Leserbrief zu Swann et al.)

N. Isakov. Histocompatibility and Reproduction: Lessons from the Anglerfish. Life 2022, 12(1), 113; https://doi.org/10.3390/life12010113

November-Schreib- und Zeichen-Sprint, Tag 2

Wie gestern Abend schon befürchtet, war heute wenig Zeit und Kraft zum Schreiben. Lesen und um das Begreifen ringen zählt ja nicht. Um aber nicht gleich zu Beginn zu scheitern, habe ich wenigstens eine Zeichnung gemacht:

Die Beziehung zwischen Tiefseeanglerfischweibchen und Tiefseeanglerfischmännchen könnte bös ausgehen, wenn das Immunsystem des Weibchens das an ihm festgewachsene Zwergmännchen als fremdes Gewebe erkennen und abstoßen würde. Daher haben diese Tiere einfach mal einen großen Teil ihrer Immunsystem-Gene über Bord geworfen. Für die Liebe ist kein Preis zu hoch! <3

Abb. 200: Das immunprivilegierte Gehirn

Ein Stückchen Haut eines Artgenossen, in das Gehirn implantiert, wird vom Immunsystem oftmals nicht abgestoßen.

Wurde dem Tier aber einige Zeit zuvor schon ein Hautstück ins Muskelgewebe implantiert, wird die erworbene Abwehr aktiv und stößt nicht nur dieses Implantat ab, sondern auch das im Gehirn.

Das Immunprivileg des Gehirns verhindert oder verringert also die Präsentation von Antigenen aus dem Gehirn. Es verhindert aber nicht, dass aktivierte Immunzellen ins Gehirn eindringen und dort ihre Arbeit verrichten.

Sie dürfen diese Zeichnung gerne in Folien etc. übernehmen, sofern Sie die Quelle angeben: Dr. Andrea Kamphuis, https://autoimmunbuch.de

Das vorgeburtliche Immunsystem: nicht unreif, sondern aktiv tolerant

In der Immunologie entwickeln sich die Techniken und mit ihnen im Idealfall auch die Einsichten so schnell, dass fünf oder gar zehn Jahre alte Arbeiten meist zum alten Eisen gehören. Aber es gibt Ausnahmen. Manches Konzept taucht irgendwann wieder aus der Versenkung auf, in der es verschwunden war, weil es zur Zeit seiner Entstehung nicht überprüft und weiterentwickelt werden konnte. Das gilt zum Beispiel für die Hypothese vom geschichteten oder gestaffelten Immunsystem, der layered immune system hypothesis, die 1989 von Leonore und Leonard Herzenberg aufgestellt wurde.

Die Schichten oder Phasen sind dabei ursprünglich sowohl stammes- als auch individualgeschichtlich zu verstehen. Auch wenn der Name Ernst Haeckel nirgends fällt, schwingt dessen biogenetisches Grundgesetz mit, also die Rekapitulationsregel: „Die Ontogenese rekapituliert die Phylogenese.“ In seiner dogmatischen Form war dieses „Gesetz“ nicht zu halten, und Haeckel hat der Sache mit seinen didaktisch geschönten grafischen Darstellungen keinen Gefallen getan.

Aber nach wie vor gilt: Je jünger ein Embryo, desto weniger spezifische Züge seiner Art trägt er, und desto mehr Züge hat er noch mit ähnlich frühen Entwicklungsstadien entfernt verwandter Arten gemeinsam – Züge, die evolutionär älter sind als die gattungs- und artspezifischen Ausdifferenzierungen der späteren Entwicklungsstadien. Auf das Immunsystem bezogen hieße das zum Beispiel: Die Elemente der evolutionär älteren angeborenen Abwehr bilden sich im werdenden Individuum früher heraus als die Bestandteile der evolutionär jüngeren erworbenen Abwehr.

Schon bei den Herzenbergs und erst recht in den neueren Arbeiten, die sich auf die Hypothese beziehen, steht aber die Ontogenese, die Embryonalentwicklung, im Vordergrund. Die Entwicklung des individuellen Immunsystems wird traditionell als Reifung verstanden: Vor der Geburt ist das System unreif – im Sinne von unterentwickelt oder nicht funktionstüchtig; nach der Geburt reift es durch den Kontakt mit Antigenen aus der Umwelt heran; im Alter erschöpft es sich.

In den letzten Jahren mehren sich aber die Anzeichen, dass das menschliche Immunsystem bereits weit vor der Geburt Funktionen erfüllt – nur eben andere als nach der Geburt. Die Geburt markiert also nicht den Beginn der Aktivität, sondern eine Änderung des Aufgabenprofils, die mit einer Änderung der zellulären Zusammensetzung und der „Gestimmtheit“ des Immunsystems einhergeht: mit dem Rückbau einer Ebene und dem Ausbau einer anderen.

Die Entwicklungsphasen der tolerogenen Immunität durch fetale T-Zellen und der aggressiven Immunität durch adulte T-Zellen überlappen sich. Nach Burt 2013, Abb. 1

Die Entwicklungsphasen der tolerogenen Immunreaktionen durch fetale T-Zellen und der aggressiven Immunreaktionen durch adulte T-Zellen überlappen sich. Nach Burt 2013, Abb. 1

Die für eine Ebene oder Phase des Immunsystems typischen Lymphozyten besiedeln die Lymphorgane und die Peripherie nicht kontinuierlich, sondern in Wellen. Ein Beispiel sind die beiden B-Zell-Populationen, die bei Mäusen zu unterschiedlichen Zeiten auftauchen, von unterschiedlichen hämatopoetischen Stammzellen im Knochenmark abstammen und unterschiedliche Eigenschaften haben: In neugeborenen Mäusen dominieren die B-1-Zellen, die vor allem in der Bauchhöhle vorkommen; bei erwachsenen Mäusen herrschen B-2-Zellen vor, die schlagkräftigere Antikörper produzieren.

Auch das T-Zell-Repertoire entwickelt sich in Wellen. Wie bereits besprochen, entstehen beim Menschen während der 9. Schwangerschaftswoche zunächst γδ-T-Zellen, die bei Erwachsenen nur noch etwa fünf Prozent der T-Zellen ausmachen. Ab der 10. Woche werden αβ-T-Zellen produziert, und zwar sowohl zyto­to­xi­sche T-Zellen (CD8+) als auch CD4+-T-Zellen, die entweder zu Helferzellen oder zu regu­la­to­ri­schen T-Zellen (Tregs) werden. Die frühen CD4+-T-Zellen haben eine starke Neigung, sich – manchmal schon im Thymus, zu einem großen Teil aber erst in der Peripherie – zu Tregs zu entwickeln und fortan besänftigend auf das restliche Immunsystem einzuwirken.

Vor allem im zweiten Schwangerschaftsdrittel wimmelt es im Körper des werdenden Kindes von Tregs. In der 24. Schwangerschaftswoche machen sie 15 bis 20 Prozent aller CD4+-T-Zellen aus, während es bei der Geburt nur noch 5 bis 10 Prozent und bei Erwachsenen unter 5 Prozent sind. Fehlen sie, etwa aufgrund eines genetischen Defekts im Treg-typischen Gen FoxP3, so kommt es bereits kurz nach der Geburt zu einer massiven, viele Organe umfassenden Autoimmunreaktion (IPEX). Erst im dritten Trimester werden die tolerogenen fetalen T-Zellen allmählich von aggressiveren adulten T-Zellen abgelöst.

Das kam für viele Forscher überraschend, denn man hatte die Entwicklung der erworbenen Abwehr jahrzehntelang fast nur an Labormäusen erforscht, bei denen die T-Zell-Produktion knapp vor der Geburt anläuft und nicht bereits im ersten Trimester. Die ersten Tregs verlassen den Mäuse-Thymus sogar erst am dritten Tag nach der Geburt. Dieser grundlegende Unterschied zwischen Mensch und Maus ist – wie so vieles – mit der ebenso grundverschiedenen life history der beiden Arten zu erklären.

So, wie das mütterliche Immunsystem während der langen Schwangerschaft beim Menschen vor der Herausforderung steht, den (halb)fremden Fetus nicht abzustoßen, muss auch der Fetus mit (halb)fremden Eindringlingen zurechtkommen, nämlich mütterlichen Zellen und Antikörpern. Mikrochimärismus – der Einbau von Zellen aus der Mutter in den Organismus ihres Kindes ebenso wie der Einbau von Zellen des Kindes in den Organismus seiner Mutter – ist bei Menschen und anderen großen, langlebigen Säugetieren weit verbreitet und in den allermeisten Fällen völlig harmlos: Das Immunsystem lernt rechtzeitig, dass diese Zellen von nun an dazugehören, und die Einwanderer integrieren sich anstandslos. Zu ihnen zählen auch mütterliche Immunzellen aller Art, etwa Monozyten, natürliche Killerzellen, T- und B-Zellen. In den fetalen Lymphknoten präsentieren einige von ihnen den Immunzellen des Kindes mütterliche Antigene.

In der Mythologie ist die Chimäre ein Wesen, das vorne Löwe, in der Mitte Ziege und hinten Drachen ist. Wir alle sind Chimären: Unser Körper enthält Zellklone, die aus unseren Müttern stammen.

Die Chimäre der Mythologie ist vorne Löwe, in der Mitte Ziege und hinten Drache. Wir alle sind Chimären: Unsere Körper enthalten Zellklone, die aus unseren Müttern stammen.

Neben mütterlichen Zellen dringen auch mütterliche Antikörper in den Fetus ein, und zwar massenhaft: Gegen Ende der Schwangerschaft ist die Konzentration von mütterlichem Immunglobulin G (IgG) im Fetus höher als im mütterlichen Blut. Über die Muttermilch nimmt das Neugeborene weiter IgG auf. Diese Antikörper schützen das Kind in den ersten Lebensmonaten vor Infektionen. Antikörper sind bekanntlich Proteine und als solche nicht nur Waffen, sondern zugleich Ziele der Abwehr – sofern das Immunsystem nicht lernt, sie zu tolerieren.

Außer mütterlichen Antigenen tauchen währen der Entwicklung des Fetus auch immer wieder neue Gewebstypen und Organe auf und mit ihnen Autoantigene, auf die das Immunsystem nicht aggressiv reagieren darf. Und die bakterielle Flora, die unsere Haut und unsere Schleimhäute unmittelbar nach der Geburt besiedelt, muss zwar in ihre Grenzen verwiesen, aber ansonsten toleriert werden. Ähnliches gilt vermutlich für einige Pathogene, etwa Viren, die die Schutzwälle rings um den Fetus überwinden und ihn bereits vor der Geburt chronisch infizieren können: Auch sie müssen zwar eingedämmt, dürfen aber nicht aggressiv bekämpft werden, weil das für das werdende Kind das Ende bedeuten würde.

Die zentrale Toleranz durch die negative T-Zell-Selektion im Thymus reicht für diese Herunterregulierung der Abwehr offenbar nicht aus: Auch in der Peripherie muss Frieden gestiftet werden. Naive fetale CD4+--T-Zellen müssen sich bei Bedarf schnell zu antigenspezifischen Tregs weiterentwickeln können. Dazu brauchen sie Signale aus der TGF-β-Familie, die tatsächlich in fetalen Lymphknoten in viel höherer Konzentration vorliegen als in adulten Lymphknoten. Auch können sich fetale Tregs, wenn sie in den Lymphknoten mit Interleukin 2 angeregt werden, stark vermehren, selbst wenn ihre T-Zell-Rezeptoren gerade nicht durch das passende präsentierte Antigen stimuliert werden – was bei adulten Tregs eine strikte Voraussetzung für die Zellteilung ist.

Auch wenn sich fetale und adulte Tregs äußerlich zum Verwechseln ähneln: Sie stammen – wie Experimente an „humanisierten“ Mäusestämmen zeigen – von unterschiedlichen hämatopoetischen Stammzellen ab, haben unterschiedliche Genexpressionsprofile und Aktivierungsschwellen und gelangen in der Peripherie in unterschiedliche Signal-Landschaften, die ihr Verhalten und ihre weitere Entwicklung in entsprechende Bahnen lenken.

Einige Vertreter der Hypothese vom mehrschichtigen oder gestaffelten Immunsystem meinen, die individuell unterschiedliche Neigung zu Autoimmunerkrankungen, Allergien und Nahrungsmittelunverträglichkeiten könne mit dem Mischungsverhältnis zwischen fetalen und adulten T-Zell-Populationen zum Zeitpunkt der Geburt zusammenhängen: Neugeborene, die nur noch wenige fetale, tolerogene T-Zellen aufweisen und dafür bereits sehr viele aggressive T-Zellen vom adulten Typ, könnten im kritischen Zeitfenster nach der Geburt eine bleibende Neigung zu Überreaktionen auf Autoantigene und harmlose fremde Antigene ausbilden.

Die Hypothese vom layered immune system ist nach wie vor umstritten, wie die Diskussion zwischen Mold und Anderson (s. u.) zeigt. Aber sie passt zu den Arbeiten über die Hemmung des bereits voll einsatzfähigen neonatalen Immunsystems durch CD71+-Zellen (junge rote Blutkörperchen), die ich hier vor einigen Monaten in zwei Beiträgen besprochen habe: Offenbar kommen wir – zumindest immunologisch – keineswegs so unreif auf die Welt, wie man früher annahm. Wieder einmal zeigt sich, dass Menschen keine groß geratenen Mäuse sind.

Literatur (chronologisch)

Herzenberg, L. A., & Herzenberg, L. A. (1989). Toward a Layered Immune System. Cell, 59, 953-954. (PDF)

Mold, J. E., & McCune, J. M. (2011). At the crossroads between tolerance and aggression: Revisiting the “layered immune system” hypothesis. Chimerism,2(2), 35–41. http://doi.org/10.4161/chim.2.2.16329

Mold, J. E., & Anderson, C. C. (2013). A discussion of immune tolerance and the layered immune system hypothesis. Chimerism, 4(3), 62–70. http://doi.org/10.4161/chim.24914

Burt, T. D. (2013). Fetal Regulatory T Cells and Peripheral Immune Tolerance in utero: Implications for Development and Disease. American Journal of Reproductive Immunology (New York, N.Y. : 1989), 69(4), 346–358. http://doi.org/10.1111/aji.12083

Loewendorf, A. I., Csete, M., & Flake, A. (2014). Immunological considerations in in utero hematopoetic stem cell transplantation (IUHCT). Frontiers in Pharmacology, 5, 282. http://doi.org/10.3389/fphar.2014.00282

Yang, S., Fujikado, N., Kolodin, D., Benoist, C., Mathis, D. (2015). Immune tolerance. Regulatory T cells generated early in life play a distinct role in maintaining self-tolerance. Science, 2015 May 1;348(6234):589-94. http://doi.org/10.1126/science.aaa7017

 

Das ambivalente Verhältnis des Embryos zum Immunsystem

Dass der Dotter in einem Vogelei der Ernährung des werdenden Kükens dient, ist allgemein bekannt. Dass auch junge menschliche Embryonen von einem Dottersack zehren, bevor die Plazenta ihre Versorgung übernimmt, ist vielen Menschen dagegen nicht bewusst. Hier ein junger Embryo eines Säugetiers – ob Mensch, Katz oder Maus, ist in diesem Stadium noch kaum zu erkennen. Links der Dottersack:

P1260500_Dottersack_Embryo_500

Aus diesem Dottersack wandern Zellen in den jungen Embryo ein, die später zu Gewebsmakrophagen werden – siehe vorletzter Beitrag. Der schwarze Fleck ist die embryonale Leber, die bereits Immunzellen produziert, bevor das Knochenmark diese Aufgabe übernimmt. Über die Nabelschnur – hier nur angedeutet – gelangen Nährstoffe aus der Plazenta in den Embryo hinein und Abfallstoffe aus ihm heraus.

Der Embryo muss das mütterliche Immunsystem einerseits fürchten, denn er enthält zur Hälfte väterliches Erbgut und stellt daher einen Fremdkörper dar, der Gefahr läuft, vom Organismus abgestoßen zu werden. Doch mit verschiedenen löslichen Substanzen und Oberflächenmarkern auf seiner Kontaktfläche zum mütterlichen Plazentagewebe (Trophoblast) spannt der Embryo einen Schutzschirm auf:

P1260503_Embryo_im_Immunsystem-Sturm_650

Andererseits ist der Embryo gerade zu Beginn der Schwangerschaft auf die zahlreichen Immunzellen angewiesen, die sich in der Gebärmutterschleimhaut aufhalten. Es sind nämlich massive Baumaßnahmen nötig:

P1260506_Embryo_als_Bauarbeiter_650

Der Embryo spannt die örtlichen Immunzellen – vor allem natürliche Killerzellen – ein, um das Adersystem der Gebärmutter so um- und auszubauen, dass das mütterliche Blut genug Nährstoffe für den Nachwuchs heranschaffen kann. Als Bauanweisungen dienen ihm zum Teil dieselben Signalstoffe wie bei der Beschwichtigung der Immunzellen, insbesondere das Protein HLA-G.