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Abb. 123: Affinitätsreifung

In den Follikeln der Lymphknoten und des tertiären Lymphgewebes kommt es zur Affinitätsreifung. Sie erhöht die Antigen-Bindungsstärke der Immunglobuline, also der B-Zell-Rezeptoren und der Antikörper. Im Uhrzeigersinn, bei 4 Uhr beginnend:

A Eine B-Zelle, die bereits ein Antigen aufgenommen hat, präsentiert ihren Fund einer T-Helferzelle (TH) und wird vollends aktiviert, sofern der T-Zell-Rezeptor das Antigen erkennt. Sie erhält von der T-Helferzelle die Lizenz, in das Keimzentrum des Follikels einzutreten.

B Im Keimzentrum des Follikels vermehrt sich die B-Zelle stark durch Teilung. Währenddessen verändert ein Enzym nach dem Zufallsprinzip einzelne Basen (A, T, C, G) in dem Gen, das die antigenspezifische Bindungsstelle des Immunglobulins codiert. Diesen Vorgang nennt man somatische Hypermutation.

C Die mutierten B-Zellen treten aus der dunklen Zone des Keimzentrums in die helle Zone über, wo sie von dendritischen Zellen (DC) erwartet werden. Diese sind für die Selektion zuständig.

D Die dendritischen Zellen präsentieren ihnen das Antigen, um die Bindungsstärke des mutierten B-Zell-Rezeptors zu prüfen.

E Hat die Mutation die Bindung der Immunglobuline an das Antigen geschwächt, stirbt die B-Zelle durch Apoptose kontrolliert ab.

F Hat die Mutation die spezifische Bindung an das Antigen gestärkt, so führt die B-Zelle dieses Antigen nun auf ihrem MHC-Klasse-II-Molekül einer follikulären T-Helferzelle (TFH) vor, die es mit ihrem spezifischen T-Zell-Rezeptor erkennt. Durch diesen Kontakt wird der Klassenwechsel bei den Immunglobulinen ausgelöst, sodass die B-Zelle nun kein IgM mehr herstellt, sondern IgG, IgE oder IgA – je nachdem, welchen Botenstoff die follikuläre T-Helferzelle ausschüttet. Dazu mehr in der nächsten Abbildung. Je nach dem Ergebnis dieser zweiten Prüfung schlägt die B-Zelle einen von vier Wegen ein:

G Die B-Zelle ist unbrauchbar, weil sie der T-Zelle ihr Antigen nicht effizient präsentiert, und stirbt.

H Die B-Zelle ist zur humoralen Abwehr geeignet, verlässt das Keimzentrum und entwickelt sich zur Plasmazelle weiter, die massenhaft Antikörper erzeugt.

I Einige B-Zellen reifen stattdessen zu Gedächtniszellen heran, die mit ihrem Wissen um die aktuelle Infektion dafür sorgen, dass das Immunsystem auf ein späteres erneutes Auftreten desselben Antigens schneller und stärker reagiert.

J Einige besonders schlagkräftige B-Zellen erhalten die Order, erneut in das Keimzentrum einzutreten, um sich zu vermehren und durch Mutation und Selektion weiter zu verbessern. So steigert der Organismus die Affinität der Immunglobuline zu einem bestimmten Antigen mit der Zeit.

Sie dürfen diese Zeichnung gerne in Folien etc. übernehmen, sofern Sie die Quelle angeben: Dr. Andrea Kamphuis, https://autoimmunbuch.de

Abb. 103: Die sieben Lebensstationen der Immunzellen

Von oben nach unten:

Knochenmark als Kinderstube

Thymus als T-Zell-Schule

Wanderjahre in den Gefäßen

Speed-Dating in Lymphknoten

Arbeit im ganzen Körper

Tod in der Leber oder Milz

Überlebensnischen im Knochenmark oder der Milz

 

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Abb. 102: Aufbau eines Lymphknotens

Lymphknoten sind im Normalzustand einen halben bis einen Zentimeter groß und
nierenförmig. Bei der Krankheitsabwehr schwellen sie an. Sie dienen dem Kontakt
zwischen antigenpräsentierenden Zellen (APC) und den T- und B-Zellen.

A afferentes (hineinführendes) Lymphgefäß
B efferentes (herausführendes) Lymphgefäß
C Arterie als Zulieferer für naive B- und T-Zellen
D Vene
E Bindegewebskapsel
F Randsinus (Lymphkanal)
G Septum aus Bindegewebe mit kortikalem Sinus (Lymphkanal)
H Rinde, darin Follikel (B-Zell-Zonen) mit Keimzentren
I T-Zell-Zone mit dünnen venösen Blutgefäßen (im Querschnitt)
J Mark

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Abb. 101: Die Lymphorgane

Der Thymus (vor dem Herzen) und das rote Knochenmark (bei Erwachsenen in den Schulterblättern und Beckenknochen, bei Kindern auch in den Röhrenknochen) sind die primären Lymphorgane. Zu den sekundären Lymphorganen zählen die Lymphgefäße, die
Milz und die Lymphknoten, in denen den Immunzellen Antigene präsentiert werden. Besonders viele Lymphknoten finden sich an den Übergängen zum Rumpf, also in der Leistengegend, unter den Achseln und im Hals, und in der Darmschleimhaut (v. a. im Krummdarm
oder Ileum und im Wurmfortsatz oder Appendix).

So, wie sich ein Kontinent aus den Einzugsgebieten seiner Flüsse zusammensetzt, ist der Körper in Lymph-Einzugsgebiete untergliedert. In einem Lymphknoten landen also Antigene aus immer
demselben Körperteil, sodass die Immunzellen am richtigen Ort aktiviert werden.

Sie dürfen diese Zeichnung gerne in Folien etc. übernehmen, sofern Sie die Quelle angeben: Dr. Andrea Kamphuis, https://autoimmunbuch.de

Abb. 97: Wo sitzt und was tut der Thymus?

Der Thymus ist ein kleines Organ hinter dem Brustbein. Unreife T-Zell-Vorläufer wandern aus dem Knochenmark in ihn ein. Nach ihrer Reifung und Selektion wandern sie weiter ins
periphere Lymphsystem, etwa in den Verdauungstrakt, die Milz oder die Lymphknoten.

Sie dürfen diese Zeichnung gerne in Folien etc. übernehmen, sofern Sie die Quelle angeben: Dr. Andrea Kamphuis, https://autoimmunbuch.de

Wie Lymphknoten entstehen

Mit dem Werden und Vergehen des Thymus im Lebensverlauf habe ich mich bereits ausführlich beschäftigt, etwa hier. Im letzten Beitrag habe ich die Herkunft der Lymphgefäße skizziert. (Kurz: Sie entstehen größtenteils durch Abknospung von Endothel, also Blutgefäßwänden, aus einigen Hauptadern des Embryos; in einigen Organen und Geweben tragen aber auch andere embryonale Zellen zu den Lymphgefäßen bei.) Weiter geht es mit der Entstehung den Lymphknoten.

Wer Autoimmunerkrankungen verstehen will, sollte Lymphknoten nicht ignorieren

Warum interessiert mich das überhaupt? Das Lymphsystem erfüllt im Wesentlichen drei Aufgaben: Erstens schafft es Flüssigkeit, die aufgrund des Blutdrucks aus den Kapillaren austritt und das Gewebe anschwellen lässt, in die größeren Blutgefäße zurück – jeden Tag etwa drei Liter. Zweitens transportiert es Proteine und vor allem Fette, die unser Verdauungssystem aus der Nahrung gewonnen hat, aus der Darmschleimhaut in den Blutkreislauf. Und drittens – jetzt wird es relevant für’s Buch – führt es den Lymphknoten, gewissermaßen den Kontaktbörsen des Immunsystems, Antigene und Immunzellen zu, und es schickt die dort von den Antigenen aktivierten Immunzellen in das Blut zurück, von dem sie sich an ihre Einsatzorte verfrachten lassen.

Neben den normalen Lymphknoten, die während der Embryonalentwicklung an vordefinierten Stellen entstehen, bilden sich im Körper später auch bedarfsgesteuerte Strukturen: zum einen kurz nach der Geburt die sogenannten Peyer-Plaques in der Darmschleimhaut, die dem Management unserer Beziehungen zur Darmflora dienen. Und zum anderen ein Leben lang improvisierte Lymphknötchen in der Nähe von Entzündungsherden, sogenannte tertiäre lymphatische Organe (TLO). Sie verkürzen die Transportwege für Antigene und Immunzellen und machen so die Bekämpfung der Entzündungsauslöser effizienter. Für das Buch habe ich sie als Feldlager skizziert.

Bei einer akuten Infektion ist das gut – aber bei einer chronischen Autoimmunerkrankung verstärkt es leider die Reaktion des Immunsystems auf körpereigene Antigene. Zudem unterstützen TLOs bei vielen Autoimmunerkrankungen ausgerechnet die schädlichen autoreaktiven Immunzellen, während sie andere, nützliche Immunzellen abweisen (siehe „Ärger mit dem Passwort“). Solche tertiären Lymphstrukturen entstehen im Prinzip ähnlich wie die normalen Lymphknoten, nämlich durch einen Dialog von Immunzellen und lokalen Bindegewebszellen. Daher sehen wir uns zunächst die normalen Entwicklung während der Embryogenese an.

Es beginnt im zweiten Monat

Im menschlichen Embryo schnüren sich im zweiten Monat zunächst sechs sogenannte Lymphsäcke von den Kardinalvenen im oberen Bereich des Rumpfes ab. Aus diesen Ausbuchtungen wächst dann das Lymphgefäßsystem allmählich in die Peripherie hinein, wie im letzten Beitrag beschrieben. Wo das Netzwerk besonders dicht ist, etwa in der Nachbarschaft des künftigen Verdauungstrakts, nennt man es Lymphplexus. Am Ende durchzieht das System den gesamten Körper, ähnlich wie der Amazonas das ganze Amazonasbecken drainiert.

Erste Ansätze zu Lymphknoten finden sich etwa ab Tag 36 der Embryonalentwicklung in der Nähe des Zusammenflusses zweier paarig angelegter Kardinalvenen, die dort zur Vena cardinalis communis fusionieren. Die Lymphsäcke, die noch überwiegend aus Endothel bestehen, werden jetzt mit Mesenchymzellen durchsetzt, die zur charakteristischen Zonenbildung in den Lymphknoten beitragen (H bis J in dieser Zeichnung). Weitere Mesenchymzellen bilden die Bindegewebskapsel und die Stützwände der Knoten (E bis G).

Dialoge zwischen Induktoren und Organisatoren

Doch woher wissen die Vorläuferzellen, wohin sie sich begeben sollen, mit welchen anderen Zellen sie sich wie zusammenlagern und welche genaue Funktion sie übernehmen sollen? Das wird über einen Austausch von Signalen organisiert. An einem Ort, der für einen Lymphknoten prädestiniert ist – einer sogenannten Anlage* -, wird zunächst ein Botenstoff namens TRANCE ausgeschüttet. Dieser lockt sogenannte lymphoid tissue inducer cells oder LTi-Zellen an. Das sind erste weiße Blutkörperchen, die eng mit den späteren Immunzellen verwandt sind. Über Rezeptoren auf ihrer Oberfläche nehmen sie Verbindung mit den Mesenchymzellen auf, die als lymphoid tissue organizer (LTo) bezeichnet werden. Die LTo-Zellen werden durch den Kontakt aktiviert: Sie überziehen sich mit Adhäsionsmolekülen, sozusagen Widerhaken oder Klebstoffen, und schütten sowohl entzündungstypische Botenstoffe (Zytokine) als auch Lockstoffe (Chemokine) aus. Durch diese positive Rückkopplung werden weitere Immunzellen rekrutiert, zur Ansiedlung ermuntert und aktiviert, ähnlich wie bei einer Entzündung.

Nach der Geburt

All dies geschieht im Embryo, also noch ohne Kontakt zu fremden Antigenen. Aber sobald nach der Geburt der Darm des Säuglings mit Mikroben besiedelt wird, erfährt die Entwicklung des Lymphgewebes noch einen Schub. Vor allem in der Darmschleimhaut bilden sich durch den Kontakt zur Darmflora tertiäre Lymphorgane, und zwar ähnlich wie eben beschrieben, also angestoßen durch LTi-Zellen und andere Immunzellen, die sich in der Darmschleimhaut niederlassen und mit ihren Nachbarzellen in Kontakt treten, um „Feldlager“ zu errichten. Mit diesen Strukturen kann das Immunsystem die Darmflora regelmäßig auf ihre Zusammensetzung prüfen und gegebenenfalls in ihre Schranken weisen.

Inwieweit auch die Bildung tertiärer Lymphorgane bei chronischen Entzündungen und Autoimmunerkrankungen der vorgeburtlichen Entstehung der Lymphknoten ähnelt und in welcher Hinsicht die beiden Prozesse voneinander abweichen, beschreibe ich im nächsten Beitrag.

 

* Auch in englischen Arbeiten heißen sie anlagen. In der Embryologie waren im 19. Jahrhundert deutsche Forscher führend, und die Fachsprache hat diesen Ausdruck übernommen.

Literatur:

Manuela Ferreira et al. (2012): Stroma cell priming in enteric lymphoid organ morphogenesis

Lucille Rankin et al. (2013): Diversity, function, and transcriptional regulation of gut innate lymphocytes

Follikuläre T-Helferzelle

Die Produktivität hat ab Mittag unter den Nachrichten aus Frankreich gelitten. Aber eine Zeichnung gibt es:

P1240183_Tfh_Rezeptoren_und_Liganden_650

Follikuläre T-Helferzellen nehmen in den Lymphknoten mit follikulären B-Zellen Kontakt auf und versorgen sie, sofern sie die Qualitätsprüfung bestehen, mit Informationen, Überlebenssignalen und Stimulatoren für Zellteilungen, Affinitätsreifung und Immunglobulin-Klassenwechsel. Für einen erfolgreichen Kontakt müssen mindestens acht verschieden geartete Signale ausgetauscht werden.

Affinitätsreifung der B-Zellen in den Keimzentren

In den Follikeln des sekundären und tertiären Lymphgewebes kommt es nicht nur zum Immunglobulin-Klassenwechsel, den ich im letzten Beitrag skizziert habe, sondern auch zur Affinitätsreifung durch somatische Hypermutation und anschließende Selektion auf verbesserte Antigen-Bindungsstärke:

P1240180_Follikel_Affinitätsreifung_650

Im Uhrzeigersinn, bei 4 Uhr beginnend:

A  Eine B-Zelle, die ein Antigen aufgenommen hat, präsentiert ihren Fund einer T-Helferzelle und wird vollends aktiviert, sofern der T-Zell-Rezeptor das Antigen erkennt. Sie erhält von der T-Helferzelle die Lizenz, in das Keimzentrum des Follikels einzutreten.

B  Im Keimzentrum des Follikels vermehrt sich die B-Zelle stark durch Teilung. Währenddessen verändert das Enzym AID in dem Gen, das die antigenspezifische Bindungsstelle des Immunglobulins codiert, nach dem Zufallsprinzip einzelne Basen (A, T, C, G). Diesen Vorgang nennt man somatische Hypermutation.

C  Die B-Zellen treten aus der dunklen Zone des Keimzentrums in die helle Zone über, wo sie von dendritischen Zellen (DC) erwartet werden und nach der Mutation eine Selektion durchlaufen.

D  Die dendritischen Zellen präsentieren ihnen das Antigen, um die Bindungsstärke des mutierten B-Zell-Rezeptors zu prüfen.

E  Hat die Mutation die Bindung der Immunglobuline an das Antigen geschwächt, stirbt die B-Zelle durch Apoptose kontrolliert ab.

F  Hat die Mutation die spezifische Bindung an das Antigen gestärkt, so führt die B-Zelle dieses Antigen nun auf ihrem MHC-Klasse-II-Komplex einer follikulären T-Helferzelle vor, die es mit ihrem spezifischen T-Zell-Rezeptor erkennt. Durch diesen Kontakt wird auch der Klassenwechsel bei den Immunglobulinen ausgelöst, sodass die B-Zelle nun kein IgM mehr herstellt, sondern IgG, IgE oder IgA – je nachdem, welchen Botenstoff die T-Helferzelle ausschüttet.

Je nach Bedarf und dem Ergebnis dieser weiteren Prüfung schlägt die B-Zelle danach einen von vier Wegen ein:

G  Die B-Zelle ist unbrauchbar, weil sie der T-Zelle ihr Antigen nicht effizient präsentiert, und stirbt durch Apoptose.

H  Die B-Zelle ist zur humoralen Abwehr geeignet, verlässt das Keimzentrum und entwickelt sich zur Plasmazelle weiter, die massenhaft Antikörper erzeugt.

I  Einige B-Zellen reifen stattdessen zu Gedächtniszellen heran, die mit ihrem Wissen um die aktuelle Infektion dafür sorgen, dass das Immunsystem auf ein späteres erneutes Auftreten desselben Antigens schneller und stärker reagieren kann.

J  Einige besonders schlagkräftige B-Zellen erhalten die Order, erneut in das Keimzentrum einzutreten, um sich zu vermehren und durch Mutation und Selektion weiter zu verbessern. So steigert der Organismus die Affinität der Immunglobuline zu einem bestimmten Antigen mit der Zeit. Diesen Vorgang nennt man Affinitätsreifung.

Unsympathische sympathische Ophthalmie

Die erste neue Buchskizze seit einer halben Ewigkeit: Ich schreibe gerade das Kapitel über die immunologisch privilegierten Orte. Das sind Organe und Gewebe in unserem Körper, die teilweise vom Immunsystem isoliert sind, sodass zum Beispiel Implantate in ihnen nicht abgestoßen werden. Solche Immunprivilegien dienen wohl dazu, Organe funktionsfähig zu halten, in denen eine Abwehrreaktion größeren Schaden anrichten würde als ihr Auslöser.

Die vordere Augenkammer (zwischen Hornhaut und Iris gelegen) würde sich zum Beispiel bei einer Entzündung eintrüben. Daher ist die Aktivierungsschwelle für Immunreaktionen in ihr besonders hoch. Im Normalfall gelangen Antigene aus der vorderen Augenkammer – auch Autoantigene – nicht ins Lymphsystem, sodass sie keine zu ihnen passenden T-Zellen aktivieren. Daher suchen T-Zellen diesen Ort auch nicht gezielt auf. Wie gesagt: im Normalfall. Dieses „Privileg“ ist allerdings teuer erkauft: Wenn durch eine Verletzung doch einmal Augen-Antigene in den Körper gelangen, kann das zur vollständigen Erblindung führen – durch eine Autoimmunerkrankung mit dem Namen sympathische Ophthalmie. („Sympathisch“ heißt nämlich ursprünglich „gleichzeitig betroffen“.)

Sympathische_Ophthalmie_Trennstriche_650

1. Im Normalfall sind unsere vorderen Augenkammern vom Rest des Körpers isoliert: Die Hornhaut enthält keine Blutgefäße, die umliegenden Blutgefäße sind durch tight junctions gründlich abgedichtet und es gibt keine Lymphgefäße in unmittelbarer Nähe.

2. Wird ein Auge verletzt, können aber doch Autoantigene aus dem Inneren ins Lymphsystem und dann in den nächstgelegenen Lymphknoten gelangen. Dort treffen sie u. U. auf T-Zellen, deren Rezeptoren genau diese Antigene erkennen – und die im Rahmen der zentralen oder peripheren Toleranz-Induzierung nicht ausgeschaltet wurden, da sie „ihren“ Antigenen ja normalerweise nie begegnen. Diese T-Zellen werden nun aktiviert und vermehren sich.

3. Die aktivierten T-Zellen folgen chemischen Signalen, um zu ihrem Einsatzort zu finden – also dem Ort, an dem die Antigene vorkommen, die sie bekämpfen wollen. Sie können ja nicht wissen, dass es sich nicht um Fremdstoffe handelt, sondern um normale Inhaltsstoffe des Auges. Und sie unterscheiden auch nicht zwischen den Augen, die für sie beide nach „Ziel“ riechen.

4. Die T-Zellen dringen in beide vordere Augenkammern ein und lösen eine heftige Abwehrreaktion gegen die dortigen Autoantigene aus. Dabei trüben sich die Augen so sehr ein, dass der Betroffene einige Wochen oder Monate nach der Verletzung beidseitig erblinden kann. Heilung ist – wie bei fast allen Autoimmunerkrankungen – nicht möglich. Wenn man die Gefahr rechtzeitig erkennt, kann man aber durch Entfernen des verletzten Auges wenigstens das andere Auge retten.

Einzugsgebiete

Skizze fürs Buch: die Organe des Immunsystems. Die Lymphgefäße leiten den Lymphknoten Lymphe und damit Informationen über Infektionen in ihren jeweiligen Einzugsgebieten zu.

Lymphsystem_Flusseinzugsgebiete_sw_ergänzt_650Die Tonsillen oder Mandeln bilden den lymphatischen Rachenring, in dem vor allem Infektionen der oberen Atemwege entdeckt werden. Die auf Infektionen des Verdauungstrakts spezialisierten Ansammlungen von Lymphknoten in der Darmschleimhaut, vor allem im Ileum oder Krummdarm und im Appendix oder Wurmfortsatz, werden als Peyer-Plaques bezeichnet. Weitere Lymphknoten-Ansammlungen finden sich in der Leistengegend und unter den Achseln, also dort, wo die Gliedmaßen in den Rumpf übergehen.