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Neuronale Basis für Krankheitsverhalten im Stammhirn aufgespürt

Maus-Netsuke

Wenn Tiere oder Menschen krank sind, zeigen sie charakteristische Verhaltensweisen, die zusammen als sickness behaviour bezeichnet werden. Mit Verhalten sind hier keine bewussten Handlungen gemeint, die sich ebenso bewusst unterbinden oder lenken lassen, sondern tief einprogrammierte, körpernahe Phänomene. Hier habe ich sie 2017 vorgestellt – und auch auf den Hypothalamus als beteiligte Hirnregion hingewiesen.

Neben dem Hypothalamus ist auch das Stammhirn an diesen Verhaltensweisen beteiligt, die bei akuten Erkrankungen der Genesung dienen, indem sie möglichst viele Ressourcen an das Immunsystem umleiten – bei chronischen Erkrankungen wie Autoimmunkrankheiten aber vermutlich Fehlsteuerungen darstellen, da beispielsweise Lethargie oder Nahrungsverweigerung auf die Dauer nicht zur Heilung beitragen. Bislang wusste man aber nicht, welche Neuronengruppen im Gehirn dafür verantwortlich sind.

Einem Beitrag in The Scientist entnehme ich, dass eine Forschergruppe um Anoj Ilanges diese Neuronen im Stammhirn von Mäusen mithilfe eines trickreichen mehrschrittigen Versuchs ausfindig gemacht hat. Die Nervenzellgruppen werden kurz als NTS und AP bezeichnet; die nur für Neurolog*innen aussagekräftigen Langnamen erspare ich uns. Einem anderen Team war kürzlich Ähnliches mit Hypothalamus-Neuronen gelungen, die offenbar für die Koordinierung von Fieber, Appetitverlust und das Aufsuchen von Wärme zuständig sind.

Noch ist nicht belegt, was genau diese Verhaltensänderungen im Krankheitsfall auslöst. Aber im Allgemeinen empfängt der NTS Signale vom Vagusnerv, der Informationen aus den inneren Organen übermittelt, während die AP auf humorale (in Flüssigkeit gelöste) Signale reagiert, also etwa Zytokine, die von Immunzellen am Infektionsort in die Blutbahn ausgeschüttet wurden. Die Nervensignale treffen schneller im zentralen Nervensystem ein als die Botenstoffe aus der Blutbahn.

Bestimmte Verhaltensweisen aus dem Komplex sickness behaviour treten auch bei Autoimmunerkrankungen, Krebserkrankungen oder etwa ME/CFS auf, beispielsweise Fatigue – in unterschiedlichen Ausprägungen. Daher lohnt es sich, diese Forschungsrichtung weiter zu verfolgen. In meistens sehr leichter und nur wenige Tage anhaltender Form kann Krankheitsverhalten übrigens auch nach Impfungen auftreten.

Die Originalarbeit ist in Nature erschienen und frei zugänglich: Ilanges et al.: Brainstem ADCYAP1+ neurons control multiple aspects of sickness behaviour

Abb. 220: Chronischer Schmerz – Kakophonie im ZNS

Bei chronischem Schmerz versetzen Mikroglia, Neuronen, eingewanderte T-Zellen und die um die Neuronen gewickelten Schwann-Zellen einander immer wieder in einen Alarmzustand, auch wenn sich der Anlass längst erledigt hat.

Sie dürfen diese Zeichnung gerne in Folien etc. übernehmen, sofern Sie die Quelle angeben: Dr. Andrea Kamphuis, https://autoimmunbuch.de

Abb. 118: Mikroglia sind Multitasker

Multitasking: Mikroglia übernehmen mit ihren tentakelartigen Ausläufern im Gehirn Überwachungs-, Aufräum-, Wartungs- und Umbauaufgaben. Sie bauen überflüssige Synapsen ab, stärken viel genutzte Synapsen, heilen verletzte Nervenzellen, bekämpfen Krankheitserreger und rufen bei Bedarf andere Immunzellen zur Hilfe.

Sie dürfen diese Zeichnung gerne in Folien etc. übernehmen, sofern Sie die Quelle angeben: Dr. Andrea Kamphuis, https://autoimmunbuch.de

Schmerz

Achtung, lang – aber am Ende ist man wirklich schlauer!

Ein schwieriges Thema

Viele Menschen mit Autoimmunerkrankungen leiden unter Schmerzen, die ihre Lebensqualität erheblich mindern und schwer zu bekämpfen sind. Ich bin von starken Schmerzen in den letzten Jahren zum Glück weitgehend verschont geblieben und hatte – wohl auch deshalb – in meinem Buch kein Kapitel über die Zusammenhänge zwischen Schmerz und Autoimmunstörungen vorgesehen. Schließlich ist mein Thema ohnehin schon furchtbar vielschichtig, auch wenn man die Wechselwirkungen zwischen dem (gesunden oder entgleisten) Immunsystem und dem (intakten oder beschädigten) Nervensystem ausklammert.

Aber dann erreichte mich eine ziemlich verzweifelte Anfrage von jemandem, der gerade höllische Schmerzen durchlitt und einen Zusammenhang mit einer Autoimmunerkrankung vermutete. Zwar konnte ich ihm leider nicht helfen; ich gebe grundsätzlich keine Diagnose- oder Therapieempfehlungen ab, da das meine Kompetenzen weit überschreiten würde. Aber mein Interesse war geweckt, und ungefähr zur selben Zeit wies mich ein Freund auf eine gute neue Übersichtsarbeit zu Schmerz bei Autoimmunerkrankungen hin. Und so habe ich mich doch in dieses Feld gestürzt, viel dazu gelesen, mit der fremden Fachterminologie gekämpft und einiges gelernt.

Was ist Schmerz?

Intuitiv weiß jeder, was mit Schmerz gemeint ist, aber es hilft ungemein, sich die genaue Definition anzusehen. Die Internationale Gesellschaft zur Erforschung des Schmerzes (IASP) spricht von einem „unangenehmen, heftigen Sinnes- und Gefühlserlebnis, das mit tatsächlichen oder potenziellen Gewebeschäden einhergeht“. Schmerz ist also kein unmittelbarer Sinnesreiz, sondern das Ergebnis einer aufwändigen Signalverarbeitung in der Peripherie (also etwa am Ort der auslösenden Verletzung), im Rückenmark und im Gehirn. An dieser Signalverarbeitung beteiligen sich neben den Nervenzellen oder Neuronen auch die sogenannten Gliazellen (ein Sammelbegriff für alle Zellen im zentralen Nervensystem, die keine Neuronen sind) und, wie sich inzwischen gezeigt hat, etliche Zellen des Immunsystems.

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An der Schmerzentstehung sind die Nervenendigungen im peripheren Nervensystem (1), das Hinterhorn des Rückenmarks (2) und das Gehirn (3) beteiligt. Das Rückenmark zählt zum zentralen Nervensystem.

Etwas enger gefasst ist ein dem Schmerz verwandter Begriff, die Nozizeption. Noxen (vom lateinischen nocere = schaden) sind potenziell schädliche Reizauslöser physikalischer, chemischer, mikrobieller oder auch psychosozialer Natur, also etwa Hitze, ätzende Stoffe oder Krankheitserreger. Deren rein sinnesphysiologische, also ohne Beteiligung von Bewusstsein oder Gefühlen erfolgende Wahrnehmung (Perzeption) im zentralen Nervensystem (ZNS) heißt Nozizeption.

Die Alarmsignale, die im ZNS ankommen, gehen von spezialisierten freien Nervenendigungen in der Peripherie aus, also zum Beispiel in der Haut eines Fingers, in den sich gerade ein Dorn gebohrt hat. Diese für Schmerzreize empfindlichen Nervenendigungen, die Nozizeptoren, registrieren die Gewebeschädigung und senden dann elektrische Signale aus.

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Aus dem Bauch heraus: Mikrobiom beeinflusst Immunzellen im Gehirn

Unser Gehirn ist ein immunologisch privilegiertes Organ, in dem Immunreaktionen besonders strikt reguliert werden, um Kollateralschäden zu vermeiden. Dennoch enthält es Immunzellen, vor allem solche der angeborenen Abwehr – insbesondere Mikroglia.

Zu deren Aufgaben gehört das Pruning: das Wegschneiden überflüssiger Verbindungen (Synapsen) zwischen Nervenzellen, vor allem während der Kindheit und Adoleszenz. Mikroglia sind gewissermaßen die Gärtner des Gehirns, die die Sträucher regelmäßig zurückschneiden, bevor sie zu einem undurchdringlichen, dysfunktionalen Gestrüpp zusammenwuchern. Krankhaft überaktive Mikroglia übertreiben das Stutzen; sie zerstören auch Verbindungen zwischen Neuronen, die für die Gehirnfunktion notwendig sind. Andererseits sind auch erschöpfte, nicht hinreichend aktive Mikroglia schädlich, denn sie kommen mit dem Aufräumen, dem Entsorgen von Krankheitskeimen oder toten oder erkrankten Nervenbestandteilen nicht mehr hinterher. Abnorme Mikroglia werden unter anderem mit Multipler Sklerose, aber auch mit Alzheimer-Demenz und Schizophrenie in Verbindung gebracht.

Offenbar wird ihre Aktivität unter anderem von unserer Darmflora reguliert. Vermittelt wird diese Fernwirkung vermutlich über sogenannte kurzkettige Fettsäuren (short-chained fetty acids = SCFA), also Gärungsprodukte wie Essig-, Propion- und Buttersäure, die die Darmbakterien aus unserer Nahrung gewinnen. Diese durchdringen das Darmepithel und gelangen dann entweder selbst über das Blut ins Gehirn, oder sie regen in unserem Darmgewebe Zellen zur Ausschüttung von Botenstoffen an, die dann ihrerseits über die Adern ins Gehirn kommen.

Im Gehirn von Menschen, die ein hohes Schizophrenie-Risiko haben oder sich bereits in der Frühphase der Erkrankung befinden, ist die Konzentration von Zytokinen erhöht; ihre graue Materie geht zurück, und ihre Mikroglia sind überaktiv: Anzeichen für eine Entzündung. Je stärker ihre Mikroglia aktiviert sind, desto stärker sind die Schizophrenie-Symptome, wenn die Erkrankung schließlich ausbricht. Die zeitliche Abfolge lässt vermuten, dass die Mikroglia-Aktivierung nicht lediglich eine Folge einer bereits eingetretenen Störung im Gehirn ist, sondern diese mit verursacht. Dazu passt auch das Lebensalter, in dem Schizophrenie und weitere psychische Erkrankungen besonders häufig ausbrechen: während oder kurz nach der Adoleszenz – genau dann, wenn die Mikroglia im Frontalkortex viel Pruning betreiben.

Literatur:

D. Erny et al.: Host microbiota constantly control maturation and function of microglia in the CNSNature Neuroscience 18, 965–977 (2015), doi:10.1038/nn.4030 (nur Abstract frei)

Dazu auch Katrin Zöfel: Bakterien für ein gesundes Gehirn (09.10.2015)

P. S. Bloomfield et al.: Microglial Activity in People at Ultra High Risk of Psychosis and in Schizophrenia: An [11C]PBR28 PET Brain Imaging StudyAmerican Journal of Psychiatry, http://dx.doi.org/10.1176/appi.ajp.2015.14101358 (nur Abstract frei)

Dazu auch Mo Costandi: Brain’s immune cells hyperactive in schizophrenia (16.10.2015)

Neue Literatur bis einschließlich Dezember 2013, Teil 4

Der Rest, wieder unkommentiert und noch nicht verschlagwortet:

T cells and Transplantation: Drug-resistant immune cells protect patients from graft-versus-host disease after bone marrow transplant. T3

Bile Compound Prevents Diabetes in Mice: A chemical prevalent in the bear gallbladder abates a cellular stress response and stalls the progression of type 1 diabetes in rodents. T3

Matarese G et al. (2013): Hunger-promoting hypothalamic neurons modulate effector and regulatory T-cell responses (Open Access) T3
Dazu auch Neurons Govern Immunity: Hunger-associated molecules in the hypothalamus suppress inflammation.

Yu X et al. (2013): TH17 Cell Differentiation Is Regulated by the Circadian Clock (Abstract; PDF aber an anderer Stelle erhältlich) T3, T4
Dazu auch Time for T cells: Circadian rhythms control the development of inflammatory T cells, while jet lag sends their production into overdrive.

Scher JU et al. (29139: Expansion of intestinal Prevotella copri correlates with enhanced susceptibility to arthritis (Open Access) T4
Dazu auch Gut Microbes May Impact Autoimmunity: Researchers show that the prevalence of one genus of bacteria correlates with the onset of rheumatoid arthritis.

Zhong W et al. (2013): Immune anticipation of mating in Drosophila: Turandot M promotes immunity against sexually transmitted fungal infections (Open Access) T4
Dazu auch Frisky Fruit Flies: Researchers show that Drosophila females upregulate an immune gene for protection against sexually transmitted infections before copulation.

Simmonds MJ et al. (2013): Skewed X chromosome inactivation and female preponderance in autoimmune thyroid disease: an association study and meta-analysis (Abstract) T4

Alexandraki KI et al. (2013): Are patients with autoimmune thyroid disease and autoimmune gastritis at risk of gastric neuroendocrine neoplasms type 1? (Abstract) T3

Leskela S et al. (2013) Plasmacytoid Dendritic Cells in Patients With Autoimmune Thyroid Disease (Abstract) T3

Ioannou M et al. (2013): In Vivo Ablation of Plasmacytoid Dendritic Cells Inhibits Autoimmunity through Expansion of Myeloid-Derived Suppressor Cells (Open Access) T3

Simmonds MJ et al. (2013): GWAS in autoimmune thyroid disease: redefining our understanding of pathogenesis (Abstract) T3

Rege S, Hodgkinson SJ (2013): Immune dysregulation and autoimmunity in bipolar disorder: Synthesis of the evidence and its clinical application (Abstract) T3?

Multiple Sklerose: Zelldegeneration primär, chronische Entzündung und Autoimmunreaktion sekundär?

Axon mit Myelinscheide im Querschnitt, CC BY-SA 3.0, http://en.wikipedia.org/wiki/User:Roadnottaken

Ehrlich gesagt habe ich es aufgegeben, bei Multipler Sklerose (MS) den Überblick über die Fachliteratur und die Diskussionen zu ihren Ursachen und Mechanismen zu behalten: Nach meinem Eindruck wird alle paar Wochen eine neue Sau durchs Dorf getrieben, und oft wird mir nicht klar, welche Studienergebnisse nun mit welchen Theorien zusammenpassen und was sich gegenseitig ausschließt. Aber wenigstens diesen Meinungsbeitrag möchte ich vorstellen – wie immer noch nicht allgemeinverständlich zusammengefasst:

 

Peter K. Stys et al.: Will the real multiple sclerosis please stand up? Nature reviews Neuroscience 13, Juli 2012, 507-514; doi: 10.1038/nrn3275

Die Autoren legen dar, warum MS in ihren Augen eine Kombination aus einer primären neurodegenerativen Erkrankung und einer durch diese ausgelösten (und sie evtl. verstärkenden) Autoimmunreaktion bzw. chronischen Entzündung ist. Die nicht entzündliche primär progrediente Form der MS (PP-MS) ist ihres Erachtens die „eigentliche“ MS, die entzündlichen Formen wie die schubförmig remittierende MS (RR-MS) sind auf sekundäre (wenngleich sehr wichtige) Reaktionen zurückzuführen.

MS gilt ihnen zufolge traditionell als Autoimmunerkrankung, bei der wild gewordene T-Zellen Elemente des zentralen Nervensystems, insbesondere Myelin, angreifen. In der Zerebrospinalflüssigkeit der Patienten ist für gewöhnlich oligoklonales Immunglobulin G nachweisbar, und transiente Läsionen im Magnetresonanzscan weisen auf Entzündungen und Zusammenbrüche der Blut-Hirn-Schranke hin. Biopsien: Perivaskuläre Entzündungsinfiltrate bestehen überwiegend aus T-Zellen und Makrophagen; das Myelin wird abgebaut; die Axone degenerieren. Neuere Belege: nicht nur weiße, auch graue Substanz (Neuronen und Synapsen) betroffen.

Allgemein wird angenommen, dass die Pathophysiologie mit Immundysregulation beginnt, die das ZNS schädigt (Outside-in-Modell). Das passt aber nicht zu allen Befunden. Die Autoren vergleichen MS mit anderen neurodegenerativen Krankheiten, die wie Alzheimer oder Parkinson Stoffwechselursachen haben und nicht mit auffälligen Entzündungsphasen einhergehen. Sie schlagen ein alternatives Inside-out-Modell vor und untersuchen, welche molekularen Strukturen bei MS ohne primäre Beteiligung des Immunsystems gestört sein könnten.  Weiterlesen

Größenordnungen

Übersichtsskizze fürs Buch: Wie viele Bakterien, menschliche Zellen, Nervenzellen und weiße Blutkörperchen enthält ein Mensch ungefähr?

Das sog. Bauchhirn besteht aus etwa 100 Millionen Nervenzellen; es ist nach dem Gehirn mit seinen 100 Milliarden bis 1 Billion Nervenzellen das größte Nervengeflecht im Körper.

Von unseren weißen Blutkörperchen halten sich etwa zwei Drittel im bzw. am Verdauungstrakt auf – so wichtig ist das Darm-Immunsytem. Und als wäre das Immunsystem nicht schon komplex genug, ist es hier auch noch mit den beiden anderen großen Signalsystemen des Körpers, dem Hormonsystem und dem Nervensystem, eng verknüpft.

Immunologische Meldungen im VBIO-Newsletter 27/2012

Links und Anreißer, aus dem Newsletter des Biologenverbands übernommen:

Natürliche Darmflora kurbelt Immunsystem an
Freiburger Forscher beschreiben in dem Fachmagazin Immunity den Einfluss der natürlichen Darmflora auf die Immunantwort gegen virale Erreger.

Wenn Komponenten der Immunabwehr gesunde Nervenzellen töten
Charité-Studie: Das Absterben gesunder Nervenzellen kann auf Komponenten des Immunsystems zurückgeführt werden.

Kreisverkehr im Lymphknoten
Die asymmetrische Teilung der Antikörper-produzierenden B-Zellen beschleunigt die Immunabwehr. Eine Tochterzelle beginnt schon mit der Produktion von Antikörpern, während die andere versucht, ihre Antikörper weiter zu verbessern.