Skizze zu Zha et al. 2014 (Zusammenfassung) und Medgyesi et al. 2014 (MPG-Pressemitteilung):
Sind B-Zellen bei zellulär/Th1-dominierten Autoimmunerkrankungen wie Hashimoto-Thyreoiditis oder rheumatoider Arthritis wirklich nur diagnostisch nützliche Marker, die ein bestehendes Problem anzeigen … 
… oder wirken sie selbst kräftig am Problem mit, indem sie Entzündungsprozesse und T-Zell-Aktivitäten anheizen?
Zusammenfassung nur des Abstracts und des Fazits:
Burcelin R et al. Metagenome and metabolism: the tissue microbiota hypothesis. Diabetes, Obesity and Metabolism 15 (Suppl. 3), 61-70, 2013
Das Mikrobiom des Verdauungstrakts mit seinen über 5 Mio. unterschiedlichen Genen gilt aus Symbiont, der unser Immunsystem, das Gefäßsystem des Verdauungstrakts und wahrscheinlich auch das Nervensystem prägt/mitentwickelt. Versuche an keimfreien und gezielt besiedelten Mäusen haben gezeigt, dass das Mikrobiom an Stoffwechselerkrankungen wie Fettleibigkeit beteiligt ist. Kürzlich entdeckt: Bakterielle DNA im Gewebe (Leber, Fettgewebe, Blut) -> Es gibt wohl auch ein Gewebe-Mikrobiom, das das Immunsystem beeinflusst.
Abb. 4: Pyrosequenzierung von 16S-rDNA aus der stromal vascular fraction von Fettgewebe -> Vergleich der Zusammensetzung des Fettgewebe-Mikrobioms bei BMI < 23 (gesund), 23 < BMI < 30 (übergewichtig) und BMI > 30 (fettleibig): Anteil Proteobacteria steigt, Anteil Firmicutes sinkt mit BMI. Innerhalb der Firmicutes keine systematischen Verschiebungen. Bei den Proteobacteria steigt Anteil der Gattung Ralstonia mit dem BMI deutlich an -> vermutlich kausaler Zusammenhang.
Hypothese: Eine Gewebe-Mikrobiom-Dysbiose, bei der sich bestimmte gramnegative Bakterien stark vermehren, könnte kardiovaskuläre Ereignisse verursachen. Diese Bakterien und ihre Zielstrukturen in unseren Zellen zu identifizieren könnte helfen, ursächliche Therapien anstelle von Symptombekämpfung (Hyperglykämie usw.) zu entwickeln.
Winter SE, Bäumler AJ. Why related bacterial species bloom simultaneously in the gut: principles underlying the ‚Like will to like‘ concept. Cellular Microbiology 2014, 16(2). 179-184
Im gesunden Dickdarm dominieren obligate anaerobe Bakterien aus den Stämmen Bacteroidetes (Klasse Bacteroidia) und Firmicutes (Klasse Clostridia); Arten aus den Stämmen Proteobacteria und Actinobacteria sind meist selten. Homöostase -> idealer Nährstoffaufschluss und Infektionsresistenz. Dysbiose: Clostridien gehen zurück, fakultative anaerobe Proteobacteria breiten sich aus.
Aber wie wird das Gleichgewicht aufrecht erhalten, bzw. wie kommt es zur Dysbiose? Und wieso werden dabei ganze Stämme regelrecht ausgetauscht, statt dass nur einzelne arten häufiger bzw. seltener werden? Lozupone et al. (2012) haben das mit Rasenpflege verglichen: Bei schweren Zwischenfällen wird die nackte Erde freigelegt, und statt Gras können sich Unkräuter ausbreiten. Aber diese Metapher sagt noch nichts über die Mechanismen.
Beobachtung bei Mäusen: Tiere, die viele Kommensalen der Art Escherichia coli beherbergen, sind besonders anfällig für Infektionen mit Salmonella enterica und Campylobacter jejeuni, die zum selben Stamm (Proteobacteria) gehören. -> Similis-simili-gaudet-Hypothese. Vielleicht lokale Umweltbedingung, die alle Arten eines Stammes fördert?
Normale Labormäuse gehören zu einem von zwei Enterotypen: entweder hohe Diversität der Darmflora und Dominanz von Clostridien und Bacteroidia – oder geringere Diversität, weniger Clostridien und (relativ) mehr Proteobacteria, oft verbunden mit schwacher Entzündung. Bei Menschen ist die Existenz bzw. Omnipräsenz und Bedeutung von Enterotypen allerdings noch umstritten.
Mausmodelle für Colitis: Entzündungsreaktion auf chemischen Trigger oder genetische Disposition erhöht Häufigkeit fakultativer Anaerobier, v. a. aus der Familie Enterobaceriaceae (Stamm Proteobacteria). Auch bei Infektion mit dem Einzeller Toxoplasma gondii breiten sich Enterobaceriaceae in der Darmflora unkontrolliert aus. Einige pathogene Enterobacteriae lösen mit Virulenzfaktoren ihrerseits Entzündung aus, um sich gegenüber anderen Bakterien einen Wachstumsvorteil zu verschaffen.
Menschen: Bei Morbus Crohn, Antibiotika-Behandlung, HIV-Enteropathie (chronische Diarrhö) und anderen Erkrankungen des Dickdarms ebenfalls Proteobacteria-Blüte im Verbund mit Clostridien-Rückgang. Aber sind es dieselben Selektionskräfte, die die Proteobacteria fördern und den Clostridien zu schaffen machen? Wahrscheinlich nicht.
Proteobacteria profitieren von einem Mechanismus, bei dem reaktive Sauerstoff- und Stickstoff-Species entstehen. Diese antimikrobiellen Substanzen diffundieren vom Epithel weg ins Lumen und wandeln sich dabei in Elektronenakzeptoren wie Tetrathionat oder Nitrat um. Pathogene S. enterica und kommensale E. coli können diese Elektronenakzeptoren für ihre anaerobe Respiration und damit für ein starkes Wachstum im Dickdarm nutzen.
Fitnessvorteil für Proteobacteria: Die fakulativen Anaerobier können durch die anaerobe Respiration nichtfermentierbare Substrate oder Fermentationsendprodukte als Kohlenstoffquellen nutzen und vermeiden so die Konkurrenz um fermentierbare Nährstoffe, auf die die obligaten Anaeroben (Bacteroidias und Clostridia) angewiesen sind.
Rückgang der Clostridien: wahrscheinlich durch eine andere, noch unbekannte Selektionskraft, denn Clostridien haben keine terminalen Oxidoreduktasen und können daher auf die Elektronenakzeptoren, die bei der Entzündung entstehen, nichts reagieren. Es muss ein Faktor sein, der nicht auf alle Clostridien nachteilig wirkt: Clostridium difficile und einige andere Arten aus der Familie der Lachnospiraceae vermehren sich nämlich bei Darmentzündungen, statt zu verschwinden.
Clostridien produzieren bei der Fermentation kurzkettige Fettsäuren, die entzündungshemmend auf das Immunsystem einwirken, indem sie die Rezeptoren regulatorischer T-Zellen (Tregs) stimulieren. Daher kann es sein, dass ein Rückgang der Clostridien (zum Beispiel durch Antibiotika) der erste Schritt zur Dysbiose ist: Wenn sie fehlen, wird eine einmal gestartete Entzündung nicht rechtzeitig gestoppt, und die Entzündungsprodukte fördern dann die Proteobacteria.
Lozupone CA et al. Meta-analyses of studies of the human microbiota. Genome Res. 2013 23: 1704-1714 (Open Access)
Da viele Mikrobiom-Studien auf Sequenzierungen derselben Targets im Gen für die bakterielle 16S rRNA (ribosomale RNA) beruhen, sind sie im Prinzip für Metaanalysen geeignet, aber unterschiedliche experimentelle Techniken/Protokolle können subtile biologische Unterschiede überdecken. Proben aus nicht-westlichen ländlichen Kulturen sowie von Kindern lassen sich gut von Proben Erwachsener aus westlichen Kulturen unterscheiden. Das Mikrobiom von Morbus-Crohn-Patienten und von Frauen im letzten Schwangerschaftsdrittel ähnelt eher dem typischen Kinder-Mikrobiom als dem erwachsener Kontrollen.
Für Körperteile typische Taxa: Ruminococcaceae, Bacteroidaceae und Lachnospiraceae im adulten Darm, Lactobacillaceae in der Vagina, Propionibacteraceae/Staphylococcaceae auf der Haut, Streptococcaceae/Prevotellaceae im Mund.
Alter: Bei Kleinkindern viele Enterococcaceae, Enterobacteraceae, Streptococcaceae, Lactobacillaceae, Clostridiaceae und Bifidobacteraceae, dann innerhalb von 1-3 Jahren Übergang zu Dominanz von Lachnospiraceae, Ruminococcaceae, Bacteroidaceae, Prevotellaceae u. a. Die Darmflora von Kleinstkindern ähnelt noch stärker der typischen Vaginal- und Hautflora als der Erwachsenen-Darmflora.
Lebensweise/Ernährung: viele Prevotellaceae in Erwachsenen aus ländlichen/nichtwestlichen Kulturen (Burkina Faso, Malawi, Venezuela), viele Bacteroidaceae in Erwachsenen aus westlichen Kulturen (USA, Italien).
Anreicherung kindertypischer Bakterien-Taxa bei Morbus Crohn und gegen Ende der Schwangerschaft: Bei Crohn-Patienten mehr Enterobacteraceae und Lactobacillaceae im Darm, dafür deutlich weniger Lachnospiraceae und unklassifizierte Bacteroidales (erwachsenentypisch) als bei gesunden Kontrollpersonen (Willing et al. 2010). Im letzten Schwangerschaftsdrittel mehr Enterobacteraceae, Streptococcaceae und Enterococcaceae, dafür sind einige erwachsenentypische Lachnospiraceae- und Ruminococcaceae-Familien unterrepräsentiert. Morbus Crohn = starke Entzündung im Darm; interessanterweise sind auch in Stuhlproben von Schwangeren im letzten Trimester Entzündungsmarker wie IFNG, IL2, IL6 und TNF signifikant erhöht.
Biologische Eigenschaften der bei Kindern, Schwangeren und Crohn-Patienten angereicherten Bakterien: Lachnospiraceae insgesamt unterrepräsentiert, aber bestimmte Clostridiales wie Clostridium bolteae gegenüber gesunden, nicht schwangeren Erwachsenen angereichert. Diese „infant/disturbance-adapted taxa“ zeichnen sich durch Gene aus, die vermutlich Resistenz gegen osmotischen und oxidativen Stress sowie bestimmte Stoffwechsel-Fähigkeiten vermitteln.
Skizze für das Kapitel über die Moleküle des Immunsystems:
Chemokine leiten Immunzellen über einen Konzentrationsgradienten an ihren Einsatzort, zum Beispiel eine lokale Entzündung.
Skizze für den Einleitungsteil des Buches: die fünf Entzündungszeichen (Schwellung, Erwärmung, Schmerz, Rötung, Funktionseinbuße)
Genug der lurchartigen T-Zellen, eiförmigen B-Zellen und monströsen Makrophagen: Es müssen auch ein paar dröge Abbildungen ins Buch!
(Obere Abb. nach Shoenfeld 1994, untere nach McGonagall/McDermott 2006; Erläuterungen folgen im Buch.)
Heute, am vierten Tag der Fazialislähmung und der Prednison-Einnahme, ist das nach Charles Bell benannte Bell-Phänomen zu bewundern: Ich bekomme das rechte Auge (wegen Spiegel auch im Bild rechts) inzwischen nicht mehr ganz zu, und man sieht das Weiße des Augapfels, weil dieser beim Schließen nach oben gedreht wird. Das geschieht auch bei gesunden Menschen, nur sieht man es bei ihnen wegen der normalen Beweglichkeit der Augenlider nicht.
idiopathische periphere Fazialislähmung mit Bell-Phänomen
Auf Englisch heißt die idiopathische periphere Fazialislähmung übrigens „Bell’s palsy“.
Tja, Verbesserungen kann ich noch nicht erkennen. Aber dafür ist es auch noch zu früh: Der Fazialisnerv hat an der Stelle, wo er durch das Schläfenbein nach außen tritt, aufgrund einer akuten Entzündung bzw. einer Autoimmunattacke seine Myelinscheide eingebüßt. Die muss in den nächsten Wochen ganz langsam wieder aufgebaut werden, damit der Nerv wieder Signale weiterleiten kann.
Skizzen fürs Buch: Homing aktivierter Immunzellen …
… und Rolling in den Kapillaren als Vorstufe zum Eindringen ins entzündete Gewebe
Skizzen fürs Buch: Bei ungünstiger genetischer Prädisposition (z. B. AIE-fördernde MHC-Klasse-II-Genvarianten auf beiden Exemplaren des Chromosoms 6) kann ein stabiles, gesundes Mikrobiom das Immunsystem im Gleichgewicht halten; die regulatorischen T-Zellen hindern die entzündungsfördernden Th17-Zellen daran, eine chronische Entzündung zu entfachen:
Aber wenn die entzündungshemmenden Bakterien in der Darmflora ( z. B. ernährungsbedingt) geschwächt werden oder entzündungsfördernde Bakterien überhand nehmen (Dysbiose), …
… regen entzündungsfördernde Zytokine eher die Th17-Zellen als die Tregs zur Vermehrung und Aktivität an, sodass es den Tregs u. U. nicht gelingt, die Entzündung rechtzeitig herunterzufahren. Dann schlägt die genetische Veranlagung durch -> Autoimmunerkrankung oder chronische Entzündung:
(Das ist – zugegeben – eine grobe Vereinfachung.)